Die erweiterte Zulassung für T-DXd beim HR+/HER2-low oder HER2-ultralow mBC nach ausschließlich endokriner Vortherapie ergänzt die Zulassungen für HER2+ Brustkrebs nach HER-gerichteter Vortherapie und HER2-low-Brustkrebs (IHC 1+ oder IHC 2+/ISH–) nach Chemotherapievorbehandlung [1]. Grundlage waren die Daten der Phase-III-Studie DESTINY-Breast06, in der T-DXd im metastasierten Setting bei lediglich endokrin vorbehandelten Erkrankten mit HR+/HER2-low-Brustkrebs (n = 713) oder HER2-ultralow-Brustkrebs (n = 153) gegen eine Chemotherapie nach ärztlicher Wahl (TPC) geprüft wurde [2]. Der HER2-ultralow-Status wurde als IHC 0 mit Membranfärbung definiert. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) in der HR+/HER2-low-Population.
PFS signifikant und klinisch relevant verbessert
Wie Prof. Tjoung-Won Park-Simon, Hannover, berichtete, wurde der primäre Endpunkt erreicht, mit einem medianen PFS unter T-DXd versus TPC von 13,2 versus 8,1 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,62; 95%-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,51–0,74; p < 0,0001) – ein signifikanter und klinisch relevanter Benefit über alle präspezifizierten HER2-low-Subgruppen hinweg. Vergleichbare Ergebnisse wurden für die Gesamtpopulation inklusive der Erkrankten mit HER2-ultralow-Status dokumentiert (HR 0,63; 95 %-KI 0,53–0,75; p < 0,0001); eine exploratorische Analyse für diese Subpopulation erbrachte konsistente Ergebnisse (medianes PFS 13,2 vs. 8,3 Monate; HR 0,78). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif, zeigten aber bereits einen Trend zugunsten von T-DXd [2].
Die Zulassungserweiterung für T-DXd schließt laut Park-Simon eine Lücke im Therapiealgorithmus beim HR+/HER2– mBC [3]. Vor dem Einsatz des ADC brauche man bei Erkrankten mit HER2-low- und HER2-ultralow-Status (immerhin 85 % der Betroffenen) nicht mehr „den Umweg über eine Chemotherapie“ zu gehen. Gleichzeitig stellten sich neue Herausforderungen an die Pathologie, da nun neben dem HER2-low- auch der HER2-ultralow-Status bestimmt werden müsse.
Endokrinbasierte Erstlinientherapie bleibt Standard
Erkrankte mit HR+/HER2– mBC würden unabhängig vom HER2-(ultra-)low-Status weiterhin primär endokrin behandelt, stellte Prof. Nadia Harbeck, München, klar. Mit der endokrinbasierten Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor sei oft ein langes Ansprechen bei guter Lebensqualität erreichbar. Oft schließe sich ein zweiter endokriner Therapieschritt an. Bei Frauen mit rascher Progredienz unter CDK4/6-Inhibition sei eine erneute Antihormontherapie aber wenig sinnvoll. „T-DXd ist der leitliniengerechte Erstlinienstandard, sobald eine Chemotherapieindikation besteht und der HER2-low- beziehungsweise HER2-ultralow-Status gegeben ist“, konstatierte Harbeck. Positiv sei, dass alle Subgruppen – auch schwer zu therapierende Situationen – von dem ADC profitierten. Explizit wies Harbeck darauf hin, dass der Tumor bei einem frühen Einsatz von T-DXd später nicht aggressiver werde. „Wir sollten diese Option nicht für später aufsparen“, meinte sie.
Die chemotherapieassoziierten unerwünschten Effekte von T-DXd erfordern Harbeck zufolge ein „proaktives Nebenwirkungsmanagement“ – etwa eine vorbeugende Antiemese. Hinsichtlich der seltenen, aber prinzipiell lebensbedrohlichen Nebenwirkung interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis sei inzwischen viel Aufklärungsarbeit bei Ärzten und Erkrankten geleistet worden. Letztere müssten wissen, dass sie sich bei Symptomen wie Husten unmittelbar vorstellen müssen, da eine zeitnahe Computertomografieabklärung nötig sei. Harbeck zeigte sich „sehr zuversichtlich“, dass die Nebenwirkung ILD auch wegen der günstigen Versorgungssituation in Deutschland gut beherrscht werde. „Wir müssen vorsichtig sein, aber nicht ängstlich“, sagte sie.
Dr. Claudia Schöllmann
