Beim HR-positiven (HR+) Mammakarzinom ist der PI3K-Signalweg häufig wegen aktivierender PIK3CA-Mutationen fehlreguliert. Dies kann zur endokrinen Resistenz beim HR+ metastasierten Brustkrebs beitragen. Die Prävalenz für PIK3CA-Mutationen beim metastasierten ER+/HER2– Mammakarzinom liegt bei 35 bis 40 %. Die orale Substanz Inavolisib (Itovebi®) hemmt selektiv PIK3CA (p110α) und fördert zudem den Abbau von mutiertem p110α. Seit Juli 2025 ist der PI3K-Inhibitor in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit einem PIK3CA-mutierten, ER+/HER2– lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom zugelassen, wenn während einer adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv aufgetreten ist [1]. Bei Betroffenen, die zuvor im Rahmen der (neo-)adjuvanten Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden sind, sollte zwischen dem Absetzen des CDK4/6-Inhibitors und dem Auftreten des Rezidivs ein Intervall von mindestens zwölf Monaten liegen [1].
In der zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie INAVO120 zeigte sich das Risiko für eine Krankheitsverschlechterung oder Tod (PFS) unter dem Inavolisib-basierten Erstlinienregime trotz der ungünstigen Prognose des Studienkollektivs (98 % Frauen, 2 % Männer) um 57 % reduziert gegenüber Placebo plus Palbociclib und Fulvestrant (15,0 vs. 7,3 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,43; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,32–0,59; p < 0,001) [2].
Reduziertes Mortalitätsrisiko unter Dreierkombination
Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2025 wurde zudem die finale Analyse vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine publiziert. Darin ergab sich, dass nach einem medianen Follow-up von 34,2 Monaten in der Inavolisib-Gruppe und 32,3 Monaten in der Placebogruppe das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Dreierkombination mit Inavolisib gegenüber der Vergleichsgruppe im sekundären Studienendpunkt um sieben Monate verbessert war (34 vs. 27 Monate). Das Mortalitätsrisiko reduzierte sich damit signifikant um 33 % (HR 0,67; 95 %-KI 0,48–0,94; p = 0,0190) [3, 4].
Ein deutlich höherer Anteil der Behandelten sprach im experimentellen Arm auf die Kombinationstherapie an als im Standardtherapiearm (62,7 vs. 28,0 %; 95%-KI 21,3–35,6; p < 0,001).
Zudem konnte für die Behandelten im Inavolisib-Arm der Beginn der ersten Chemotherapie um fast zwei Jahre (23 Monate) verzögert werden (stratifizierte HR 0,43; 95 %-KI 0,30–0,60) [3, 4].
Allerdings traten Hyperglykämie, Stomatitis oder Mukositis, gastrointestinale Nebenwirkungen (u. a. Diarrhö) und okulare Toxizitäten wie trockene Augen oder verschwommenes Sehen häufiger unter Inavolisib als unter Placebo auf. Diese unerwünschten Nebenwirkungen führten zu einer höheren Therapieabbruchrate unter der Dreierkombination als unter der Standardbehandlung (6,8 vs. 0,6 %).
Bereits vor der Zulassung wurde das Inavolisib-Regime als einzige Erstlinientherapie für endokrin-resistente Erkrankte mit einem fortgeschrittenen, PIK3CA-mutierten, ER+/HER2– Mammakarzinom in die Therapieempfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO) aufgenommen und mit einem Plus (+) bewertet [5].
Testung auf PIK3CA-Mutation obligat
Voraussetzung für den Einsatz von Inavolisib ist das Vorliegen einer PIK3CA-Mutation. Bei einer negativen Testung anhand einer Blutprobe empfiehlt sich Dr. Joke Tio, Münster, zufolge auch nochmals die Testung anhand der Gewebeprobe. Die Testung der Personen mit einem HR+/HER2– metastasierten Mammakarzinom sollte bereits vor Beginn einer Erstlinientherapie mit Inavolisib erfolgen; sie wird von der Kommission Mamma der AGO ebenfalls in ihren Leitlinien empfohlen (++) [5].
Dr. Yuri Sankawa
