Ein signifikanter Anteil von Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs weist einen verwertbaren Biomarker auf; die häufigsten genetischen Alterationen sind PIK3CA und ESR1 (je ca. 35 bis 40 %), gefolgt von HER2 (15 bis 20 %) und der BRCA-Keimbahnmutation (ca. 4 %). Zwar ist CDK4/6i plus eine endokrine Therapie der etablierte Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten HR+/HER2– Mammakarzinoms, aber sie ist nicht biomarkergetriggert. Deshalb sollte schon vor Beginn der Erstlinientherapie eine Testung von PIK3CA-Mutationen stattfinden.
Unter dem selektiven Druck der ersten endokrinen Therapie werden oft ESR1-Mutationen erworben. Deshalb sollte nach Progress der oben beschriebenen Erstlinientherapie eine Testung auf ESR1-Mutationen stattfinden. Giredestrant ist ein oraler selektiver Östrogenrezeptor(ER)-Antagonist und -Degrader. Die Kombination aus Giredestrant und Everolimus zielt auf die ER- und PI3K/AKT/mTOR-Signalwege ab, die an der Resistenz gegenüber der endokrinen Therapie beteiligt sind.
In die globale, offene Studie evERA BC waren Patientinnen mit metastasiertem ER+, HER2– Mammakarzinom mit Krankheitsprogression oder Rezidiv während oder nach CDK4/6i plus endokrine Therapie aufgenommen worden. Sie bekamen randomisiert entweder Giredestrant plus Everolimus oder eine antiandrogene Standardtherapie (Exemestan/Fulvestrant/Tamoxifen) plus Everolimus bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,6 Monaten zeigte die Giredestrant-Kombination im Vergleich zur Standard-Endokrintherapie plus Everolimus eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) [1]. In der Intention-to-treat(ITT)-Population betrug das mediane PFS 8,77 versus 5,49 Monate in der Giredestrant- beziehungsweise der Vergleichsgruppe (Hazard Ratio [HR] 0,56; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,44–0,71; p-Wert ≤ 0,0001) [1]. In der ESR1-mutierten Population betrug das mediane PFS 9,99 versus 5,45 Monate im Giredestrant- beziehungsweise Vergleichsarm (HR 0,38; 95 %-KI 0,27–0,54; p-Wert ≤ 0,0001) [1]. Der PFS-Vorteil war in beiden Populationen über alle vorab festgelegten Untergruppen hinweg konsistent.
Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht ausgereift, aber in der ITT-Population und bei Teilnehmenden mit ESR1-Mutation wurde ein positiver Trend beobachtet. Giredestrant in Kombination mit Everolimus erzielte auch Verbesserungen bei wichtigen sekundären Endpunkten (objektive Ansprechrate und Ansprechdauer) im Vergleich zum Kontrollarm in beiden Patientengruppen.
Die unerwünschten Ereignisse für die Therapiekombination waren beherrschbar und entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Medikamente.
Die Experten in Berlin resümierten, dass diese vollständig orale Kombinationstherapie aus Giredestrant und Everolimus das Potenzial dazu hat, die neue Behandlungsoption für Patientinnen nach CDK4/6i und endokriner Therapie zu sein.
Dr. Annette Junker
