Für die Behandlungsempfehlungen bei der CLL sei vor allem das molekulare Profil vor Therapiestart wie IGHV-Status, TP53-Aberrationen oder komplexer Karyotyp ausschlaggebend, erklärte Prof. Clemens Wendtner, München. In der ersten Therapielinie sollte bei Patienten mit niedrigem Risiko eine zeitlich limitierte, Venetoclax-basierte Therapie bevorzugt werden. Dagegen sprach sich Wendtner bei hohem Risiko, zum Beispiel mutiertem TP53, für eine Dauertherapie mit Zweitgenerations-BTKi (Acalabrutinib, Zanibrutinib) aus. Bei intermediärem Risiko seien die zeitlich begrenzte und die kontinuierliche Therapie als gleichwertig anzusehen, wobei die Hinzunahme von Obinutuzumab erwogen werden könne.
Die Wahl der Rezidivtherapie richtet sich nach der Vortherapie: Zur Verfügung stehen kovalente BTKi, die Kombination Venetoclax/Rituximab und seit Kurzem – nach Vortherapie mit einem kovalenten BTKi – erstmals mit Pirtobrutinib (Jaypirca®) auch ein nichtkovalenter BTKi. Er wirkt unabhängig von Mutationen in der C481-Domäne der ATP-Bindungstasche des BTK-Proteins und ist damit gleichzeitig sowohl beim mutierten BTK-Protein als auch bei der Wildtyp-BTK aktiv [2]. Die EU-Zulassung von Pirtobrutinib im März 2025 beruht auf der Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 bei 238 Teilnehmenden mit r/r CLL, die alle zuvor bereits einen kovalenten BTKi erhalten hatten. Sie wurden randomisiert entweder der Pirtobrutinib-Monotherapie oder einer Referenztherapie mit Idelalisib/Rituximab oder Bendamustin/Rituximab zugeteilt [1].
Beim progressionsfreien Überleben (PFS) als primärem Endpunkt war Pirtobrutinib den Referenztherapien nach einem medianen Follow-up von rund 19,0 Monaten überlegen: Das mediane PFS wurde von 8,7 Monaten im Kontrollarm durch Pirtobrutinib auf 14,0 Monate verbessert (Hazard Ratio [HR] 0,54; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,39–0,75; p = 0,0002). Die Zeit bis zur nächsten Therapie oder zum Tod (TTNT), die Wendtner als relevanten Endpunkt bei der CLL wertete, verlängerte sich von 10,9 Monaten im Kontrollarm auf 24,0 Monate (HR 0,37; 95 %-KI 0,25–0,52; p < 0,0001). Zudem besaß Pirtobrutinib ein günstiges Verträglichkeitsprofil; neue Toxizitäten wurden nicht dokumentiert.
Dr. Katharina Arnheim
