Neue Studienergebnisse zu urogenitalen Tumoren

Aus uro-onkologischer Sicht bot der erneut virtuell stattfindende Jahreskongress der ASCO eine Vielzahl interessanter und möglicherweise auch praxisverändernder Beiträge. Gleich zwei der in der Plenary Session prominent präsentierten Late-Breaking Abstracts beschäftigten sich mit urogenitalen Tumoren. So zeichnet sich eine adjuvante Therapieoption für Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom und hohem Rückfallrisiko ab, und beim metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinom zeigte die Radioligandentherapie beeindruckende Ergebnisse. Schwerpunkt dieses Berichts bilden einmal mehr immunonkologische Strategien.

Schlüsselwörter: Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom, Urothelkarzinom, Immuntherapie, ADT, NHT, Radioligandentherapie, Pembrolizumab, Axitinib, Lenvatinib, Abirateron, Lu-PSMA-617, Avelumab

Urothelkarzinom

Subgruppenanalyse zur JAVELIN-Bladder-100-Studie

In der beim Jahreskongress 2020 der ASCO prominent vorgestellten Studie JAVELIN Bladder 100 profitierten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die nach der Platin-basierten Erstlinientherapie noch keinen Progress erlitten hatten, von einer Erhaltungstherapie mit Avelumab zusammen mit Best Supportive Care (BSC); der Überlebensvorteil gegenüber alleiniger BSC war signifikant [1]. Der PD-L1-Antikörper ist mittlerweile in dieser Indikation zugelassen.
Auf dem diesjährigen ASCO stellte nun Prof. Thomas Powles, London, UK, eine Post-hoc-Analyse genomischer und klinischer Subgruppen der Studie vor, die klären sollte, welche Patienten von der Immun-Erhaltungstherapie einen besonders deutlichen Vorteil haben [2]. Hinsichtlich klinischer Kriterien profitierten insbesondere Patienten mit einem Karzinom des unteren Harntrakts (HR 0,62), Patienten, bei denen nach der Chemotherapie nur Lymphknoten befallen waren (HR 0,55) sowie Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem Tumor (HR 0,40). Bei den genomischen Subtypen gemäß TCGA (The Cancer Genome Atlas) wurde in allen Subgruppen eine etwa 30%ige Risikoreduktion (HR 0,62–0,68) beobachtet, außer bei luminalen Tumoren (HR 1,01). „Mit der molekularen Analyse ließen sich kaum die Patienten identifizieren, die von der Avelumab-Erhaltung besonders profitieren. In Zukunft müssen wir hier mit anderen Biomarkern arbeiten”, so Powles.

Muskelinvasives Blasenkarzinom – blasenerhaltende Therapie mit Pembrolizumab

Eine multizentrische Phase-II-Studie untersuchte, ob eine Radiochemotherapie mit Pembrolizumab und Gemcitabin in Kombination mit einer simultanen hypofraktionierten Strahlentherapie als blasenerhaltende Therapie bei Patienten mit muskelinvasivem  Blasenkarzinom, für die keine Zystektomie infrage kam, ausreichend wirksam war [3]. 54 Patienten wurden eingeschlossen, von denen 6 in einer Sicherheits- und 48 in der Effektivitätskohorte ausgewertet wurden. Die Therapie war gut verträglich, die Effektivität vielversprechend.
Die Checkpoint-Inhibitor-basierte Kombination führte zu einer klinisch relevanten Komplettremission. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 14,6 Monaten betrug das geschätzte 1-Jahres-Überleben mit intakter Blase 88 % – die kurze Nachbeobachtungszeit lässt hier noch keine abschließende Beurteilung zu. Das metastasenfreie Überleben nach einem Jahr betrug 85 %. Die meisten Nebenwirkungen waren geringgradig, so Dr. Arjun Balar, New York, USA. 9 von 48 Patienten mussten aufgrund immunvermittelter Nebenwirkungen mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

Nierenzellkarzinom

Adjuvant verabreichtes Pembrolizumab neuer Standard?

Bisher wurde Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom (RCC) nach der Operation nur eine Nachbeobachtung angeboten. Eine adjuvante Standardtherapie nach der Operation existiert nicht, außerhalb von klinischen Studien wird in den Leitlinien keine adjuvante Therapie empfohlen. Dabei unterscheidet sich das Rezidivrisiko der Patienten je nach Tumorstadium und Grading erheblich.
Die als Late-Breaking Abstract vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie KEYNOTE-564 zeigten nun, dass eine adjuvante Immuntherapie mit Pembrolizumab das krankheitsfreie Überleben (DFS) von Patienten, deren RCC vollständig reseziert werden konnte, signifikant verlängert [4]. In die doppelblinde Studie wurden 949 Patienten mit klarzelligem RCC mit intermediär-hohem oder reinem hohem Risiko sowie Patienten mit erfolgreicher Metastasenresektion im ersten Jahr nach Primärdiagnose und Nephrektomie eingeschlossen; sie erhielten in einer 1:1-Randomisierung über etwa ein Jahr (17 Zyklen) entweder Pembrolizumab oder Placebo alle drei Wochen. Nach im Median zwei Jahren Nachbeobachtung reduzierte Pembrolizumab das Risiko für Progression oder Tod um 32 % (HR 0,68, 95%-KI 0,53–0,87; p = 0,0010). Die 2-Jahres-DFS-Rate lag im Pembrolizumab-Arm geschätzt bei 77,3 % gegenüber 68,1 % unter Placebo (Abb. 1).

Der DFS-Vorteil zeigte sich in allen untersuchten Subgruppen. Der stärkste Effekt wurde in der kleinen Gruppe der Patienten beobachtet, die bereits eine Metastasenresektion hatten.
Ein sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Trotz der recht kurzen Nachbeobachtungszeit mit erst einem Viertel der für die finale OS-Analyse notwendigen Ereignisse war auch hier bereits ein positives Signal zu erkennen, mit einer geschätzten 2-Jahres-OS-Rate von 96,6 % vs. 93,5 %.
Bezüglich der Verträglichkeit der Immuntherapie wurden keine neuen Sicherheitsaspekte der Pembrolizumab-Therapie beobachtet. Unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 traten bei 32,4 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten (vs. 17,7 % unter Placebo) auf. Nach vielen Jahren ohne adjuvante Therapieoptionen für Patienten konnte eine randomisierte Studie endlich Vorteile für Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-RCC durch eine adjuvante Therapie zeigen. So bezeichnete Prof. Toni Choueiri, Boston, USA, die adjuvante Immuntherapie mit Pembrolizumab als potentiellen neuen Therapiestandard, auch wenn die Daten zum OS noch unreif sind.

Fortgeschrittenes RCC: Checkpoint-Inhibitor plus TKI

Zu den etablierten Optionen in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen RCC zählen unter anderm Pembrolizumab + Axitinib sowie Pembrolizumab + Lenvatinib auf Basis der kontrollierten randomisierten Phase-III-Studien KEYNOTE-426 und CLEAR.
Zu beiden Erstlinientherapien wurden beim ASCO 2021 finale oder ergänzende Studiendaten gezeigt. Die unverblindete KEYNOTE-426-Studie untersuchte die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib beim fortgeschrittenen klarzelligen RCC im Vergleich zur Monotherapie mit Sunitinib und hatte zur Zulassung der Kombination als Erstlinientherapie des metastasierten RCC bei allen IMDC-Risikogruppen geführt. Die nun beim ASCO vorgestellten Daten der finalen Analyse umfassten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 42,8 Monaten (minimale Nachbeobachtungszeit 35,6 Monate). Dies sei die längste Nachbeobachtungszeit einer Studie zur Kombination von Checkpoint- und VEGF(R)-Inhibitor in der Erstlinientherapie des klarzelligen RCC, betonte Prof. Brian Rini, Nashville, USA, der die finalen Daten präsentierte [5]. Zum Datenschnitt waren 44,7 % der mit Pembrolizumab + Axitinib behandelten Patienten verstorben versus 52,4 % im Kontrollarm. 58,4 % der Patienten im Kombinations- und 73,0 % im Kontrollarm hatten eine nachfolgende Therapie erhalten.
Auch nach dreieinhalb Jahren Nachbeobachtungszeit blieb der Überlebensvorteil durch die Kombination aus PD-1- und VEGFR-Inhibitor bestehen. Das mediane OS und progressionsfreie Überleben (PFS) waren unter Pembrolizumab + Axitinib weiterhin signifikant länger als unter der Sunitinib-Monotherapie. Das mediane OS lag unter der Kombinationstherapie bei 45,7 Monaten vs. 40,1 Monaten unter Sunitinib (HR 0,73; 95%-KI 0,60–0,88; p < 0,001). Beim OS beobachtete man eine frühe Trennung der Kurven, aber der Unterschied blieb auch nach Ende der auf zwei Jahre (35 Zyklen) begrenzten Therapie mit Pembrolizumab bestehen (Abb. 2).

So lag die Gesamtüberlebensrate nach drei Jahren bei 63 % unter der Kombination und bei 54 % unter Sunitinib. Das mediane PFS betrug 15,7 vs. 11,1 Monate (HR 0,68; 95%-KI 0,58–0,80; p < 0,0001). Nach 42 Monaten lebten 25,1 % der mit Pembrolizumab + Axitinib behandelten Patienten progressionsfrei; im Kontrollarm waren es 10,6 %. Die Gesamtansprechrate betrug 60,4 % unter der Kombination gegenüber 39,6 % unter Sunitinib (p < 0,0001).
Eine komplette Remission erreichten 10 % der Patienten unter Pembrolizumab + Axitinib gegenüber 3,5 % unter Sunitinib. 47,2 % der Patienten im Kombina­tionsarm und 65,5 % im Sunitinib-Arm erhielten eine nachfolgende antitumorale Therapie. Neue Sicherheitssignale seien nicht beobachtet worden, so Rini.  Somit bestätigten die Daten der finalen Analyse Pembrolizumab + Axitinib als Erstlinienstandard beim klarzelligen RCC.
Die unverblindete dreiarmige Phase-III-Studie CLEAR verglich in einer 1:1:1-Randomisierung Lenvatinib + Pembrolizumab und außerdem Lenvatinib + Everolimus mit Sunitinib. 1.069 Patienten waren randomisiert worden. Die Erstlinientherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib verlängerte das PFS und das OS von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom gegenüber einer Monotherapie mit Sunitinib signifikant, Lenvatinib + Everolimus nur das PFS [6]. Auch in der CLEAR-Studie wurde die Immuntherapie mit Pembrolizumab über maximal 35 Zyklen (zwei Jahre) gegeben.
Die Studie erfasste auch Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) unter den drei Studienregimen, die von Dr. Robert J. Motzer, New York, USA, beim ASCO vorgestellt wurden [7]. Um den Einfluss der drei Therapieregime auf die HRQoL zu messen, wurden die folgenden Fragebögen herangezogen:

  • FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Cancer Symptom Index – Disease Related Symptoms)
  • EORTC QLQ-C30 (EORTC Quality of Life Questionnaire – Core 30)
  • EQ-5D-3L (EuroQol Five Dimen-sional Questionnaire)

Die Patienten füllten die Fragebögen vor Studienbeginn, ab Zyklus 2 jeweils am Tag 1 der dreiwöchigen Zyklen und bei Therapieende aus. Analysiert wurden die Veränderungen im Verlauf der Therapie ab Therapiebeginn und die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität.
Im Vergleich zu Sunitinib führte Lenvatinib + Pembrolizumab zu einer ähnlichen oder besseren HRQoL und Symptomlast. Hier zeigten sich in Woche 46 bessere Werte unter der Kombinationstherapie in den Bereichen körperliche Funktion, Fatigue, Dyspnoe und Verstopfung. Dagegen führten Lenvatinib + Everolimus insgesamt zu einer ähn-lichen oder schlechteren HRQoL als Sunitinib. Hier wurden beispielsweise bessere Werte unter Sunitinib in den Bereichen der HRQol insgesamt, bei Schmerzen, Appetitverlust und Diarrhö beobachtet.

Prostatakarzinom

Simultane Therapie mit ADT + Abirateron + Docetaxel beim mHSPC

Patienten mit einem metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) erhalten heute eine Kombination aus der konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT) mit entweder Docetaxel, einer neuartigen hormonellen Therapie (NHT) oder – bei low volume mHSPC – mit einer lokalen Radiotherapie der Prostata. Ob die weitere Kombination dieser Optionen und vor allem, ob Abirateron als Zusatz zur Standardtherapie einen Vorteil bringt, untersucht die Studie PEACE-1. Erste Ergebnisse stellte der Gründer des Prostate Cancer Consortium in Europe (PEACE) und Leiter der PEACE-1-Studie, Prof. Karim Fizazi, Villejuif, Frankreich, vor [8].
Die Phase-III-Studie hatte ein faktorielles Design und untersuchte die Kombinationsmöglichkeiten in vier Studienarmen, in die die 1.173 Patienten 1:1:1:1-randomisiert wurden. Die Rekrutierung der Studie begann bereits 2013. Aus diesem Grund bestand die Standardtherapie, die die Patienten in allen vier Armen erhielten, zunächst nur aus der ADT, ab 2015 war die Hinzunahme von Docetaxel zur ADT erlaubt und ab 2017 war sie obligatorisch.
Damit erhielten 463 Männer als Standardtherapie (ST) nur ADT und 710 Patienten die ADT + Docetaxel. In den vier Armen wurden die Patienten somit entweder nur mit ST, ST + Abirateron, ST + Radiotherapie oder ST +Abirateron + Radiotherapie behandelt (Abb. 3).

Die koprimären Endpunkte waren das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) und das OS.
Zunächst wurde für jeden Endpunkt geprüft, ob eine Interaktion zwischen Abirateron und der Radiotherapie bestand. Da keine Interaktion gefunden wurde, konnten die beiden Arme mit Abirateron, also der Arm mit ADT + Abirateron und der Arm mit ADT + Abirateron + Radiotherapie, für die nachfolgenden Analysen gepoolt werden.
Nach einem medianen Follow-up von 42 Monaten war das mediane rPFS in der Gesamtpopulation unter ST + Abirateron +/- Radiotherapie (n = 583) mit 4,5 Jahren doppelt so lang wie unter ST +/- Radiotherapie (n = 589), wo das mediane rPFS 2,2 Jahre betrug (HR 0,54, 95%-KI 0,46–0,64; p < 0,0001). In der ADT + Docetaxel-Population verlängerte zusätzliches Abirateron das mediane rPFS von 2,0 auf 4,5 Jahre (HR 0,50, 95%-KI 0,40–0,62; p < 0,0001). Damit reduzierte zusätzliches Abirateron das Risiko für eine radiographische Progression oder Tod um die Hälfte. Alle untersuchten Subgruppen profitierten von der zusätzlichen NHT. Außerdem reduzierte Abirateron in der Gesamtpopulation und in der Docetaxel-Gruppe das Risiko für eine Progression der Erkrankung ins kastrationsresistente Stadium um 60 %.
Bezüglich der Sicherheit der Therapie interessierte vor allem die Frage, ob Abirateron die hämatologischen Toxizitäten von Docetaxel erhöht. Die Antwort war nein; weder die Rate an febrilen Neutropenien noch an anderen hämatologischen  Toxizitäten erhöhten sich durch die simultane Gabe der NHT. Allerdings trat etwas häufiger Bluthochdruck ≥ Grad 3 auf. Die für Docetaxel typischen Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden und Fatigue waren mit zusätzlichem Abirateron sogar weniger ausgeprägt. Ein Grund hierfür könnte das obligatorische Prednison sein.
Die Daten zum OS waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht reif. Es bleibt also abzuwarten, ob sich der rPFS-Vorteil in einen Vorteil beim OS überträgt, um die Relevanz der Daten für die klinische Routine abschließend beurteilen zu können.

Radioligandentherapie beim mCRPC

Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom bleibt eine letztlich tödlich verlaufende Erkrankung. Sind die zugelassenen Standardtherapieoptionen ausgeschöpft, kann die Radioligandentherapie mit Lutetium-177-PSMA-617 (177Lu-PSMA-617) derzeit als Salvage-Behandlung im individuellen Heilversuch zum Einsatz kommen. Der PSMA-gerichtete Radioligand setzt β-Strahlen an PSMA-exprimierenden Zellen und Umgebung frei. Die beim ASCO von Dr. Michael Morris, New York, USA, als Late-Breaking Abstract vorgestellte, prospektiv randomisierte Phase-III-Studie VISION verglich nun den Standard of Care (SOC) + 177Lu-PSMA-617 mit alleinigem SOC in einer 2:1-Randomisierung bei 831 PSMA-positiven mCRPC-Patienten, die bereits mit ADT und mit ein bis zwei Taxan-Regimen vorbehandelt waren [9].
Die Studie erreichte beide primären Endpunkte. Sowohl das rPFS als auch das OS wurden signifikant verlängert. So verbesserten sich das mediane rPFS mit zusätzlichem 177Lu-PSMA-617 auf 8,7 vs. 3,4 Monate (HR 0,40; 99,2%-KI 0,2–0,57; p < 0,001) und das mediane OS auf 15,3 vs. 11,3 Monate (HR 0,62;
95%-KI 0,52–0,74).
Auch alle wichtigen sekundären Endpunkte wurden durch 177Lu-PSMA-617 signifikant verbessert. Nicht zu vernachlässigen ist das Toxizitätsprofil der Behandlung; die Rate an unerwünschten Ereignissen lag im Arm mit der Radioligandentherapie bei 52,7 % gegenüber 38 % im Kontrollarm. Während ein Viertel der Hämatotoxizitäten mindestens von Grad 3 war, waren häufige subjektiv belastende Nebenwirkungen wie Fatigue und Mundtrockenheit überwiegend nur mild ausgeprägt.
Die Radioligandentherapie erwies sich damit nicht nur als wirksam, sondern auch als verträglich und könnte eine Standardtherapie im palliativen Setting werden. Gute Voraussetzungen für die Therapie sind ein guter Allgemeinzustand mit ausreichender Nierenfunktion und Knochenmarkreserve.

Fazit und Ausblick

Die aktuellen Daten zeigen den kontinuierlichen Fortschritt in der Behandlung urogenitaler Tumoren. Beim metastasierten Nierenzellkarzinom konnten wir mit einem medianen Überleben von 45,7 Monaten und beim mCRPC mit 4,5 Jahren rPFS neue Bestmarken setzen, was die Relevanz unserer aktuellen Therapiestrategien unterstreicht. Neue Ansätze zur Erhaltungs- und adjuvanten Immuntherapie, aber auch der Einzug der Radioligandentherapie sind wegweisende Therapiestrategien für die Zukunft. Gemäß der Bedeutung der Immuntherapie in der Versorgung liegt die momentan größte Hürde in der Überwindung der Immunresistenz. Entsprechende neue Ansätze zu Immunkombinationen und zur Personalisierung der Checkpunkt-Inhibitor-Therapie sind Gegenstand früher klinischer Studien und lassen auf kommende spannende Kongresse hoffen.