Mammakarzinom: neue Therapieoptionen und Perspektiven für den klinischen Alltag

Frühes Mammakarzinom

Im neoadjuvanten Setting des frühen Mammakarzinoms ist der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CPI) Gegenstand klinischer Studien. Die auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellte randomisierte, 2-armige, Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie GerparNuevo [1] der German Breast Group (GBG) untersuchte bei 174 randomisierten Patienten mit frühem triple-negativem Mammakarzinom (eTNBC) den Einsatz des PD-1-Inhibitors Durvalumab (1,5 g an Tag 1, alle 28 Tage) zusätzlich zur neoadjuvanten Standard-Chemotherapie mit nab-Paclitaxel, gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) versus alleinige Chemotherapie (+ Placebo). Primärer Endpunkt war die pathologische Komplettremission (pCR: ypT0, ypN0).
Obwohl die pCR-Rate im Durvalumab-Arm nur numerisch und nicht statistisch signifikant höher war (53,4 % vs. 44,2 %; p = 0,287), zeigten sich nach einem medianen Follow-up von 3,5 Jahren (43,7 Monate) statistisch signifikante Vorteile beim medianen invasiven krankheitsfreien Überleben (3-Jahres-iDFS 85,6 % vs. 77,2 %; HR 0,48; p = 0,0398), dem medianen Fernmetastasen-freien Überleben (DDFS 91,7 % vs. 78,4 %; HR 0,31; p = 0,0078) und dem medianen Gesamtüberleben (OS 95,2 % vs. 83,5 %; HR 0,24; p = 0,0108) (Abb. 1 a–c) [1].

Laut univariater Subanalyse zum iDFS waren die Vorteile für Durvalumab besonders deutlich bei den pCR-Patienten (3-Jahres-iDFS 95,5 % vs. 86,1 %). Zum Auswertungszeitpunkt waren noch alle pCR-Patienten im Durvalumab-Arm am Leben und frei von Fernmetastasen (3-Jahres-DDFS 100 % vs. 86,1 %; 3-Jahres-OS 100 % vs. 88,9 %). Doch auch die Non-pCR-Patienten hatten bei zusätzlicher Durvalumab-Gabe eine bessere Prognose als jene im Placebo-Arm (3-Jahres-iDFS 76,3 % vs. 69,7 %). [1].

GeparNuevo: Klinische Implikation und offene Fragen

Die Ergebnisse der GeparNuevo-Studie müssen im Kontext der neoadjuvanten Phase-III-Studien KEYNOTE(KN)-522 [2] und IMpassion-031 [3] gesehen werden. Hier hatte der zusätzlich neoadjuvant eingesetzte CPI – Pembrolizumab bzw. Atezolizumab – die pCR-Rate jeweils signifikant erhöht. Während für die Studie IMpassion-031 noch keine Überlebensdaten vorliegen, zeigen die aktuellen Ergebnisse der KN-522 [4] nach einem medianen Follow-up von  39,1 Monaten einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteil beim ereignisfreien Überleben (EFS: HR 0,63; p = 0,00031). Besonders deutlich profitierten die Non-pCR-Patienten. Die Patienten im Pembrolizumab-Arm hatten den CPI zusätzlich post-neoadjuvant als Monotherapie erhalten. Das EFS war neben der pCR-Rate ein zweiter primärer Studienendpunkt. Die KN-522-Daten unterstützen den zusätzlichen Einsatz der CPI beim eTNBC als potentielle neue Standardtherapie; eine Zulassung besteht noch nicht.
Es deutet sich an, dass das Erreichen einer pCR unter einer immunonkologischen Therapie einen anderen Stellenwert hat als unter Chemotherapie oder Anti-HER2-gerichteter Therapie. Möglicherweise bildet sich die Effektivität der CPI beim eTNBC nicht ausreichend in der pCR-Rate ab. Obwohl die GeparNuevo-Studie nicht auf die Überlebensdaten gepowert war, sollte – auch vor dem Hintergrund der KN-522-Daten – die statistisch signifikante Verbesserung der Überlebensdaten (iDFS, DDFS, OS) nicht ignoriert werden: Mit einem medianen Follow-up von 3,5 Jahren hat die GeparNuevo-Studie die bislang längste Nachbeobachtungszeit nach Gabe eines CPI im neoadjuvanten Setting. Zudem zeichnet sich auch in der KN-522 nach gut drei Jahren ein OS-Vorteil ab (HR 0,72; p = 0,03214). Der präspezifizierte p-Wert wurde hier noch nicht erreicht [4].

OlympiA – ein Meilenstein beim frühen HER2-negativen Mammakarzinom

Die PARP-Inhibitoren sind bislang nur für das fortgeschrittene HER2-negative Mammakarzinom mit Nachweis einer gBRCA1/2-Mutation zugelassen. Die OlympiA-Studie [5] untersuchte Olaparib beim frühen HER2-negativen Mammakarzinom mit gBRCA1/2-Mutation bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko nach abgeschlossener (neo)adjuvanter Standard-Chemotherapie. Die Hochrisiko-Situation war wie folgt definiert: Beim TNBC keine pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie oder bei initialer Operation ein ≥ pT2-Karzinom oder befallene Lymphknoten (≥ pN1); bei positivem Hormonrezeptor(HR)-Status
(18 %) keine pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie plus ein CPS-EG Score ≥ 3 oder bei primärer Operation mindestens vier befallene Lymphknoten.
Nach im Median 2,5 Jahren Nachbeobachtungszeit zeigte sich in der Intent-to-treat(ITT)-Auswertung ein signifikanter Vorteil beim medianen iDFS um absolut + 8,8 % (HR 0,58; p < 0,0001) und beim medianen DDFS um + 7,1 % (HR 0,57; p < 0,0001) zugunsten der mit Olaparib behandelten Patienten versus der Kontrollgruppe, die ein Placebo erhalten hatte.
Der signifikante und klinisch bedeutsame Vorteil beim iDFS und DDFS übertrug sich bereits in einen numerischen OS-Vorteil um + 3,7 % (HR 0,68; p = 0,024; Abb. 2 a–c).

Es wurde keine erhöhte Rate an akuten myeloischen Leukämien (AML) oder Myelodysplasien (MDS) im Olaparib-Arm beobachtet. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität war in beiden Armen vergleichbar [5].

Implikation für den klinischen Alltag

Angesichts der klinisch relevanten Ergebnisse darf und kann Olaparib besagten Patienten nicht vorenthalten werden. Die Ergebnisse der OlympiA-Studie sind practice changing. Das Problem ist, dass Olaparib noch nicht für die die post-neoadjuvante bzw. adjuvante Behandlung von Patienten mit frühem HER2-negativem Mammakarzinom zugelassen ist. Weder die diagnostische Testung noch die Therapie werden derzeit bezahlt. Dennoch sollten alle Patienten mit frühem HER2-negativem Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko nach (neo)adjuvanter Standardtherapie auf gBRCA1/2 getestet werden und bei Nachweis einer gBRCA1/2-Mutation für ein Jahr Olaparib erhalten. In Heidelberg werden Patienten, die die Kriterien für Beratung und Testung des Konsortiums für hereditären Mamma- und Eierstockkrebs erfüllen, bereits entsprechend beraten und getestet; ggf. wird ein Kostenübernahmeantrag gestellt.

Post-neoadjuvante Therapie mit Olaparib oder Capecitabin bzw. Platin?

Bisherige post-neoadjuvante Alternativen zu Olaparib sind Capecitabin oder bei neoadjuvant nicht mit Platin vorbehandelten Patienten die post-neoadjuvante Platin-Gabe. In Ermangelung direkter Vergleichsstudien spricht der indirekte Vergleich jeweils für den post-neoadjuvanten Einsatz von Olaparib bei Patienten mit HER2-negativem frühem Mammakarzinom und gBRCA1/2-Mutation:

• In der metastasierten Situation hat die OlympiAD-Studie gezeigt, dass Olaparib der Monotherapie mit Capecitabin überlegen ist [6].
• Die randomisierte Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie ECOG ACRIN EA1131 [7] verglich bei Patienten mit frühem TNBC ohne pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie die post-neoadjuvante Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie versus Capecitabin. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, nachdem das Data Safety Monitoring Board festgestellt hatte, dass sich auch bei längerer Nachbeobachtungszeit keine Unter- bzw. Überlegenheit von Platin versus Capecitabin zeigen würde. Die beim ASCO vorgestellten 3-Jahresdaten konnten die Nicht-Unterlegenheit der Platin-basierten Chemotherapie nicht eindeutig nachweisen – auch nicht in der Subgruppe der intrinsischen basal-like Karzinome – bei gleichzeitig höherer Toxizität. Damit stärken die EA1131-Daten das bisherige Vorgehen, Capecitabin post-neoadjuvant beim frühen TNBC der Platin-Gabe vorzuziehen, sowie indirekt auch den post-neoadjuvanten Einsatz von Olaparib bei Hochrisikopatienten mit eTNBC und gBRCA1/2-Mutation.

Metastasiertes Mammakarzinom

Beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten HR+/HER2-negativen Mammakarzinom untermauern die explorativen Auswertungen zum Langzeitüberleben der Patienten in den Phase-III-Studien PALOMA-3 [8] und MONALEESA(ML)-3 [9] die endokrin-basierte Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor als Standardoption in der fortgeschrittenen bzw. metastasierten Situation. In beiden Studien wurde der CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit Fulvestrant bei endokrin vorbehandelten Patienten mit einer Fulvestrant-Monotherapie (+ Placebo) verglichen.

CDK4/6-Inhibition mit OS-Vorteil im Langzeitverlauf

In der PALOMA-3-Studie basieren die Langzeit-OS-Daten auf einer Nachbeobachtungszeit von gut sechs Jahren (73,3 Monate) und zeigen bei nicht nur endokrin, sondern zum Teil auch chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten eine relative Risikoreduktion um etwa 20 % zugunsten der Behandlung mit Palbo-ciclib/Fulvestrant bei einem medianen OS von 34,8 versus 28,0 Monaten (p = 0,0221) und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 23,3 % versus 16,8 % [8].
In der ML-3-Studie hatte ein Teil der Patienten den CDK4/6-Inhibitor (+ Fulvestrant) bereits first-line für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten. Nach median 56,3 Monaten Nachbeobachtungszeit zeigte sich eine relative Risikoreduktion um fast 30 % zugunsten von Ribociclib/Fulvestrant bei einem medianen OS von 53,7 Monaten versus 41,5 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 46,0 % versus 31,1 %.
Die Erstlinien-Patienten profitierten mit einer relativen Risikoreduktion um 36 % (HR 0,640); das mediane OS war hier noch nicht erreicht versus 51,8 Monate im Fulvestrant-Arm [9].
Biomarker-Subgruppen-Analysen (ctDNA-Analyse) zeigen in der Studie PALOMA-3, dass der OS-Vorteil unabhängig vom Nachweis einer ESR1-, PIK3CA- oder TP53-Mutation besteht. Patienten ohne CT-Vorbehandlung (66 %) hatten formal einen größeren OS-Vorteil (HR 0,72; p = 0,008) [9]. Aufgrund der retrospektiven Daten, fehlendem Interaktionstest und fehlender Stratifizierung (mit/ohne vorherige Chemotherapie) ist jedoch ein Bias nicht auszuschließen.
In beiden Studien profitierten die Patienten mit endokrin-sensitiver Erkrankung besonders deutlich vom CDK4/6-Inhibitor und in beiden Studien wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet [8, 9]. Der OS-Vorteil ist als Klasseneffekt zu bewerten. Die Daten unterstreichen den Stellenwert der zusätzlichen CDK4/6-Inhibition beim fortgeschrittenen/metastasierten HR+/HER2– Mammakarzinom und stärken auch den Erstlinien-Einsatz.

BCL-2-Inhibitor nach CDK4/6-Inhibition: kein Vorteil

In der randomisierten Phase-II-Studie VERONICA [10] ging es um die Frage, ob der Einsatz eines BCL-2-Inhibitors in Kombination mit Fulvestrant potentielle Resistenzmechanismen nach CDK4/6-Inhibition – wie z. B. die Hochregulation von BCL-2 – antagonisieren kann. Dies war nicht der Fall: Der zusätzlich eingesetzte BCL-2-Inhibitor Venetoclax erreichte im Vergleich zur Fulve-strant-Monotherapie keinen Vorteil beim primären Studienendpunkt, der klinischen Benefitrate (CBR 11,8 % vs. 13,7 %) und verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS 2,7 vs. 1,9 Monate; Intent-to-treat-Auswertung) unabhängig von der Höhe der BCL-2-Expression nicht klinisch relevant. Auch die noch nicht reifen OS-Daten zeigen bislang keinen Vorteil für die Kombination mit Venetoclax (HR 1,85). Eine explorative Analyse weist darauf hin, dass die Patienten mit PIK3CA-Wildtyp möglicherweise von der zusätzlichen Venetoclax-Gabe profitieren könnten.

SYSUCC 002: endokrine plus Anti-HER2-Therapie

Bei Patienten mit HR+ und HER2+ metastasiertem Mammakarzinom und einem krankheitsfreien Überleben (DFS) > 12 Monate untersuchte die chinesische SYSUCC-002-Studie [11], eine randomisierte Nicht-Unterlegenheitsstudie, ob es eine Patientengruppe gibt, die mit einer endokrinen Therapie plus Anti-HER2-gerichteter Therapie adäquat behandelt ist. Die 392 1:1-randomisierten Patienten erhielten Trastuzumab plus Chemotherapie (Taxan, Capecitabin oder Vinorelbin) versus Trastuzumab plus endokrine Therapie mit einem Östrogenrezeptor-Modulator (z. B. Tamoxifen) oder einem Aromatasehemmer. Weder beim primären Studienendpunkt, dem PFS (HR 0,88; p = 0,250), noch beim OS (HR 0,82; p = 0,090) zeigte sich eine Unterlegenheit der endokrinen Kombination.
Die explorative Subgruppenauswertung weist darauf hin, dass Patienten mit kurzem krankheitsfreien Überleben (DFS ≤ 12Monate) stärker von einer Chemotherapie profitieren (HR 1,39), während es bei längerem DFS (> 24 Monate) umgekehrt zu sein scheint (HR 0,77; p = 0,016). Klare Vorteile für die endokrine Therapie plus Trastuzumab zeigten sich beim Nebenwirkungsprofil.
Die Studie weist einige Schwächen auf, weshalb die Ergebnisse nicht practice changing sind: Die Vorbehandlung der Patienten entspricht nicht dem deutschen Standard. Nur etwa die Hälfte der Patienten hatte eine Anti-HER2-Vorbehandlung, und diejenigen, für die dieses zutraf, erhielten Trastuzumab und keine duale Antikörper-Blockade. Auf den Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren wurde verzichtet. Der obere Grenzwert für die Nicht-Unterlegenheit der endokrinen Therapie betrug 1,35 und erlaubt damit im endokrinen Studienarm eine um 35 % höhere Wahrscheinlichkeit für eine Progression im Vergleich zum Chemotherapie-Arm.
Unklar ist zudem, welche Folgetherapien die Patienten erhalten haben. In Deutschland läuft zu besagter Fragestellung die CHEVENDO/DETECT V-Studie (NCT02344472), die den deutschen Praxisalltag unter Berücksichtigung der dualen Antikörper-Blockade und den Einsatz der CDK4/6-Inhibition adäquat widerspiegelt. Diese Ergebnisse sollten abgewartet werden.

BM-Auswertung der IMpassion-130-Studie

Eine retrospektive Biomarker-Auswertung im Rahmen der randomisierten Phase III-Studie IMpassion 130 [12] unterstreicht, dass es beim metastasierten TNBC verschiedene Subtypen gibt, die möglicherweise unterschiedlich behandelt werden müssen. In der Studie waren Patienten mit metastasiertem TNBC (mTNBC) first-line mit nab-Paclitaxel plus/minus dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab behandelt worden. Die zusätzliche Atezolizumab-Gabe hatte bei PD-L1 IC+ Patienten sowohl das PFS (HR 0,62; p < 0,0001) als auch das OS (HR 0,67) signifikant verbessert [13, 14]. Bei 802 der ursprünglich 902 Studienpatienten wurde retrospektiv nachgesehen, ob anhand der Tumorbiologie Patienten identifizierbar sind, die besonders gut oder nicht von Atezolizumab profitieren.
Tatsächlich zeigte sich für die PD-L1 IC+ Patienten, dass jene mit einer CD8-T-Zell-Infiltration des Tumors, sog. immune-inflamed Phänotyp, sowie Patienten mit basal-like immune-activated Subtyp (BLIA; Burstein-Klassifikation) sehr deutlich von zusätzlichem Atezolizumab profitierten, während bei den anderen untersuchten molekularen Subtypen kein OS-Vorteil gezeigt werden konnte [12]. Das deutet darauf hin, dass speziell TNBC-Patienten mit aktiviertem Immunsystem von der Krebs-Immuntherapie bzw. Atezolizumab profitieren könnten. Dies könnte auch die divergierenden Ergebnisse der IMpassion 131 [15] und IMpassion 130 [13, 14] erklären, da die Verteilung der molekularen Subtypen in beiden Studien unterschiedlich war.
Da es sich um eine retrospektive Analyse handelt, sind die Ergebnisse derzeit nicht practice changing. Unverändert gilt, dass alle Patienten mit mTNBC auf PD-L1 getestet werden. Die Daten sind aber ein weiterer Beitrag dazu, dass das molekulare Management und die molekulare Subtypisierung beim Mammakarzinom an Bedeutung gewinnen werden.