Immunreaktion und Impfung bei COVID-19

Überlegungen zur Schutzdauer

DOI: https://doi.org/10.47184/td.2021.01.07

Als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion werden vorwiegend Antikörper gegen die Rezeptor-bindende Domäne des S1-Teils des Spike-Proteins, das Nukleokapsid und die Chymotrypsin-ähnliche Protease gebildet. Die T-Zell-Reaktion richtet sich neben der S1-Domäne und M-, N- und ORF-Protein-Epitope in stärkerem Ausmaß auch gegen die S2-Domäne, was eine Erklärung für den milderen Verlauf bei Kindern sein könnte.

Schlüsselwörter: RBD, ADE, Antibody Dependent Enhancement, Hyperimmun-Rekonvaleszenten-Plasma

Vier humane Coronaviren, alpha-229E und NL63, beta-OC43 und HKU1, sind bekannt, die in der Population seit Jahrzehnten zirkulieren und die Symptome einer allgemeinen winterlich-saisonalen Erkältung verursachen. Diese umhüllten Coronaviren sind weltweit verbreitet und stellen keine ernsthafte Bedrohung dar, da schwere Krankheitsverläufe hier äußerst selten sind. Die Erstinfektion läuft im Kindesalter ab. Dabei befallen und vermehren sich die Viren auf der Schleimhaut mit Symptomen im oberen Respirationstrakt, in der Lunge und im Gastrointestinaltrakt. Reinfektionen kommen solange vor, bis schließlich eine Immunität vorhanden ist, die im Erwachsenenalter bei Immunschwäche durchbrochen werden kann [1, 2].
An ihre Spezies adaptierte Coronaviren finden sich bei den meisten Säugetieren. 2002 wurde das aus Fledermäusen stammende SARS-CoV-1 in China und 2012 das bei Kameliden verbreitete MERS-CoV auf der arabischen Halbinsel als zoonotisch übertragener Erreger beim Menschen entdeckt. Beide Viren verursachen einen aggressiveren Krankheitsverlauf mit tödlichem Ausgang bei etwa 10 % bzw. 30 % der Infizierten. Auch Reinfektionen mit tödlichem Ausgang wurden berichtet, sind aber selten.
Coronaviren mutieren und rekombinieren wie andere Viren auch [1]. SARS-CoV-2 ist seit Ende 2019 bekannt, seit Frühjahr 2020 weltweit verbreitet und ist altersabhängig in der Jugend wenig pathogen. Die stimulierte Immunantwort lässt bei Erstinfektion nach wenigen Monaten nach.

Virus und Immunreaktion

Spike-Protein-Antikörper lassen sich normalerweise nach ca. drei Wochen bis zu zwei bis drei Monate lang nachweisen; in seltenen Fällen können sie nicht nachgewiesen werden. Die Titer fallen erheblich ab, wenn keine Reinfektion erfolgt [2].
Neutralisierende Antikörper werden gegen die rezeptorbindende Domäne (RBD) der S1-Einheit des Spike-Proteins (S) gebildet, ferner hochtitrige Antikörper gegen das Nucleocapsid (N). Antikörper der Klassen IgM, IgA und IgG werden gegen das S- und N-Protein gebildet, auch gegen die Chymotrypsin-ähnliche Protease. Gegen M- und E-Protein werden kaum Antikörper generiert. IgG können bei der Mehrzahl der Infizierten etwa zwei Wochen nach Symptombeginn nachgewiesen werden und persistieren am längsten. Wie lange neutralisierende Antikörper vor Reinfektion schützen, ist nicht bekannt; teils traten Reinfektionen schon nach zwei bis fünf Monaten auf [4, 5]. IgG-Titer zwischen weiblichen und männlichen Infizierten sind nicht unterschiedlich [5].

Antibody Dependent Enhancement

Eine Antikörper-abhängige Steigerung der Reaktion gegen virale Komponenten, also eine Hyperimmunreaktion, wird kurz als ADE (antibody dependent enhancement) bezeichnet. Diese Form der Pathogenitätssteigerung ist vom Denguevirus bekannt und tritt auf, wenn der Titer und die Avidität der vorhandenen Antikörper nicht ausreichen, um das Virus schnell zu neutralisieren. Bei der ADE lagern sich immunkomplexierte Viren an die Endothelschicht an und führen durch Komplement-Aktivierung zur Schädigung des Endothels sowie Haemorrhagie [6]. Es wurde diskutiert, dass eine ADE-Reaktion bei unzureichender Erst-Immunantwort auf die Infektion des SARS-CoV-2 auftreten könnte. Bisher gibt es hierfür keinen Anhaltspunkt: Auch nach Impfung bei mehr als 50 Millionen Erwachsenen und sehr geringer Exposition mit dem SARS-CoV-2 ist diese Reaktion bisher nicht beobachtet worden [6].

Hyperimmunglobulin aus Rekonvaleszenten-Plasma

Um die Todesrate von Schwerkranken zu senken, wurden Plasma-Präparate hergestellt. Entscheidend für die positive Wirkung ist der Titer neutralisierender Antikörper, der noch nicht standardisiert werden konnte. Ferner ist ein Cocktail von vier monoklonalen Antikörpern verfügbar, dessen Wirkung bisher nur an Einzelpersonen getestet wurde.

Zelluläre Immunität

Die T-Zell-Immunreaktion richtet sich gegen die S1-Domäne des Spike-Proteins, die auch die RBD enthält, und weiterhin gegen M-, N- und einige ORF-Protein-Epitope. Bei Patienten mit schwer verlaufender COVID-19-Krankheit fehlte eine schnelle Antikörper-Reaktion gegen die RBD. Die Reaktion gegen den S2-Anteil des Spike-Proteins fällt stärker aus, da eine strukturelle Homologie mit den saisonalen Coronaviren besteht [5]. Diese effiziente T-Lymphozyten-S2-Kreuzreaktion ist eine mögliche Erklärung dafür, dass die SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern asymptomatisch oder milder verläuft. Die T-Zell-Immunität persistiert länger, als Antikörper nachweisbar sind. Wie lange diese T-Zell-Reaktivität andauert, ist nicht bekannt. Die Reinfektionen zeigen, dass die Dauer teils kurz ist. Beim SARS-CoV-1, das eine stärkere Krankheit auslöst, waren noch 20 Jahre nach Infektion Gedächtnis-T-Zellen nachweisbar [5].
Die zelluläre Immunantwort wird auch von den Mutationen im SARS-CoV-2 beeinflusst. Das Virus Delta 382 bedingt eine geringere Pathogenität [7], Viren mit der Mutation G614 aus USA und seine britischen, südafrikanischen oder brasilianischen Verwandten weisen eine höhere Pathogenität verbunden mit einer gesteigerten Übertragbarkeit auf [8]. Zunächst betrafen die aufgetretenen Mutationen nicht die RBD-Region, sodass der Immunschutz, der über anti-RBD induziert wurde, nicht eingeschränkt ist. Dass dies in Zukunft so bleibt, ist allerdings keineswegs gesichert.

 

Impfstoffe und Impfstrategie

Nachdem sich das SARS-CoV-2 seit 2019 innerhalb weniger Monate weltweit verbreitet hat, auf die erste Infektionswelle eine zweite folgte und eine dritte sehr wahrscheinlich ist, ist der Druck, Impfstoffe zu entwickeln, die neutralisierende Immunität erzeugen, äußerst groß. Grundsätzlich zu unterscheiden sind zwei Entwicklungsstrategien: rekombinante Proteine, die in Vektoren generiert wurden, und voll synthetische mRNA-Präparationen, welche die Bildung eines trunkierten Spike-Proteins mit der RBD in Muskel- und Abwehrzellen an der Einstichstelle induzieren.
Inzwischen wurden bereits über 100 Impfstoffe entwickelt, von denen allerdings bei Redaktionsschluss nur wenige zugelassen waren. Die Vakzine, die in Deutschland aussichtsreich verimpft werden können, sind in Tab. 1 ohne Anspruch auf Vollständigkeit zusammengestellt.

 

Da die Impfung gegen SARS-CoV-2 in Deutschland freiwillig ist und Kleinkinder ausgeschlossen sind, ist mit maximal 50 Millionen impfbereiten Personen zu rechnen, die etwa im Juli oder August 2021 zumindest einmal durchgeimpft sein könnten. Schutz vor Infektion auch durch neu auftretende Varianten bleibt allerdings eine dauerhaft angestrebte Forderung, sodass uns die Frage der Wiederauffrischung ähnlich wie bei der Influenzaimpfung womöglich noch lange beschäftigen wird.   

Autor
Prof. Dr. Lutz G. Gürtler
Max von Pettenkofer-Institut, LMU München
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