Diagnose und Therapie: Tumorassoziierte venöse Thromboembolien

Vorwiegend aufgrund des demografischen Wandels nehmen in Deutschland die Inzidenzen von Krebserkrankungen sowie venöser Thromboembolien (VTE), also tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), zu. Daher steigt auch die Häufigkeit tumorassoziierter VTE (cancer-associated thromboembolism, CAT).

Schlüsselwörter: Tumor, venöse Thromboembolie, Antikoagulation, Heparine, Faktor-Xa-Inhibitoren

Epidemiologie

Das Risiko für Tumorpatienten, eine symptomatische VTE zu entwickeln, ist im Mittel (s. u.) vier- bis siebenfach erhöht [1]. Bei rund 20 % aller Patienten mit VTE liegt zeitgleich eine Krebserkrankung vor. Insbesondere beim Auftreten nicht-risikoassoziierter VTE ist daher auch an ein bis dahin nicht diagnostiziertes, okkultes Malignom zu denken und alters-, geschlechts- und risikoadaptierte Vorsorgeuntersuchungen zu empfehlen [2]. Umgekehrt tritt bei jedem fünften Krebspatienten im Krankheitsverlauf eine CAT mit negativen Auswirkungen auf Morbidität, Lebensqualität und Prognose auf. VTE sind nach dem Tumorprogress die zweithäufigste Todesursache bei Tumorpatienten [3, 4]. Im Vergleich zu Nicht-Tumorpatienten haben CAT-Patienten auch bei adäquater Therapie (s. u.) erhöhte VTE- und Blutungsrisiken [4, 5]. Bei zunehmend verbesserter Prognose kardiovaskulärer Erkrankungen und zunehmender Lebenserwartung von Tumorpatienten ist eine weitere relative und absolute Zunahme von CAT zu erwarten. Auch oberflächliche Venenthrombosen (OVT) – nicht Gegenstand dieser Übersicht – treten bei Malignompatienten mit negativer prognostischer Bedeutung häufiger auf.

Pathogenese

Bei der CAT-Entstehung interagieren allgemeine, auch bei Nicht-Tumorpatienten bedeutsame Faktoren mit Tumor- und Therapie-abhängigen [3, 5]. Sie lassen sich dem Patienten, der Tumorerkrankung sowie der spezifischen und supportiven Therapie zuordnen (Abb. 1). So können Blutflussverzögerungen durch externes oder die Gefäße infiltrierendes Tumorgewebe auftreten. Die Freisetzung von Mediatoren aus Tumorzellen, z. B. „cancer procoagulans“ oder „tissue factor“ (TF), kann direkt oder zellulär vermittelt einen prokoagulatorischen Zustand auslösen. Hierbei können auch Mikropartikel freigesetzt werden, die beispielsweise den TF und geeignete Phospholipidstrukturen für eine überschwellige Thrombingeneration verfügbar machen. Die immunologische Auseinandersetzung mit Tumor und Metastasen kann zu einer massiven inflamma­torischen Reaktion mit beschleunigter Blutsenkung, Leuko- und Thrombozytose sowie erhöhten Plasmaspiegeln von Gerinnungsfaktoren (F VIII, Fibrinogen) und Fibrinolyseinhibitoren führen. Bei hämatologischen Krebserkrankungen spielen zudem viskositätsverändernde Faktoren im Rahmen von Leuko-, Erythro- oder Thrombozytose sowie bei Paraproteinämien eine bedeutsame Rolle. Intravasale Verweilkathether (ZVK, Port-a-cath) erhöhen das VTE- und Infektionsrisiko, das seinerseits prothrombogen wirkt. Die thrombophile Diathese ist auch abhängig vom histologischen Subtyp (Bronchialkarzinom: Adenokarzinom > Plattenepithelkarzinom) und vom Tumorgrading (Pankreaskarzinom: G3 > G1). Bestimmte Therapien, insbesondere solche mit antiangiogenetischer Komponente wie Bevacizumab, Lenalidomid, aber auch klassische Zytostatika wie Cisplatin haben prothrombogene Auswirkungen. Supportive Therapiemaßnahmen wie der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen, die parenterale Ernährung oder die Gabe von Steroiden erhöhen ebenfalls das VTE-Risiko.
Ein erhöhtes VTE-Risiko resultiert bei chirurgischen Eingriffen, Bestrahlungen und/oder einer Chemotherapie durch Freisetzung gerinnungsaktiver Substanzen aus dem Tumor. Eine krankheits- oder therapiebedingte Reduktion von Allgemeinzustand oder Mobilität wirkt auch bei Tumorpatienten prothrombogen. Grundsätzlich sollte das erhöhte VTE-Risiko und der Hinweis auf VTE-Symptome Bestandteil der Patientenaufklärung nach Malignomdiagnose sein.
Die multifaktorielle Genese widerspiegelnd, bestehen deutliche Unterschiede der CAT-Inzidenz bei den verschiedenen Tumorentitäten [6]. Obwohl das entitätsspezifische VTE-Risiko bei Frauen mit Brust- und Männern mit Prostatakrebs – im Vergleich zu Patienten mit Bauchspeicheldrüsen- oder Magenkrebs – deutlich geringer ist, sind bei diesen beiden Malignomen aufgrund ihrer hohen Inzidenz VTE zahlenmäßig am häufigsten zu beobachten. Dies limitiert die Möglichkeiten einer effektiven Primärprophylaxe (vgl. unten).

Symptomatik und Diagnostik

Zur Diagnostik symptomatischer VTE generell hat sich die Berücksichtigung anamnestischer Angaben sowie klinischer Befunde, wie sie z. B. im Rahmen des Wells-Scores zusammengefasst sind, bewährt, um die klinische Wahrscheinlichkeit einer VTE festzulegen und die weitere Diagnostik zu stratifizieren [2]. Tumorpatienten klagen oft über unspezifische Beschwerden, die der Grundkrankheit oder der durchgeführten Therapie zugeordnet werden, denen aber auch eine VTE zugrunde liegen kann. Die Daten zur Häufigkeit „inzidenteller“ LE und abdomineller TVT im Rahmen von Staging-Computertomografien (CT) [7] sowie von Screeningsonografien der Beinvenen [8] machen deutlich, dass diese VTE – die anti­koagulatorisch behandelt werden sollen – oft erst später bei unübersehbarer Klinik diagnostiziert werden. Bei der Beschwerdeabklärung von Tumorpatienten sollten VTE großzügig in die Differenzialdiagnostik einbezogen werden.
Bei Vorliegen einer Tumorerkrankung (ein Punkt im 2-stufigen Wells-Score) und zusätzlichem Befund oder Symptom ist bereits eine „hohe Wahrscheinlichkeit“ gegeben, und somit die Empfehlung einer apparativen Diagnostik [2]. Auch ist die Bestimmung des D-Dimer-Wertes – mit starker negativer Prädiktivität bei im Referenzbereich liegendem Testergebnis – in aller Regel nicht diagnostisch hilfreich, da bei manifester Tumorerkrankung meist erhöhte D-Dimer-Werten vorliegen. Daher wird bei Tumorpatienten mit Verdacht auf VTE unmittelbar eine objektivierende Diagnostik mittels Kompressions- oder Duplex-Sonografie beziehungsweise im Fall eines LE-Verdachts mittels kontrastmittelgestützter CT empfohlen [2].

Risikoeinordnung und primäre medikamentöse VTE-Prophylaxe

Hospitalisierte Tumorpatienten bedürfen in der Regel einer medikamentösen VTE-Prophylaxe, die den gesamten Krankenhausaufenthalt umfassen sollte [9]. Abhängig von weiteren Risikofaktoren und insbesondere vom Ausmaß der Mobilitätseinschränkung kann eine poststatio­näre Fortführung – regelhaft empfohlen nach größeren malignomchirurgischen Operationen – sinnvoll sein. 
Die Prophylaxe ist auch bei ambulanten Tumorpatienten dafür geeignet, das VTE-Risiko zu vermindern. Bei Studien mit unselektierten ambulanten Tumorpatienten sind die VTE-Inzidenzen im Placeboarm niedrig, sodass trotz signifikanter Reduktion im Verumarm keine Empfehlung zur VTE-Prophylaxe resultierte [9]. Für ambulante Tumorpatienten „mit hohem Risiko“ wurde in Leitlinien eine medikamentöse VTE-Prophylaxe empfohlen, ohne Konsens über Risikofaktoren und ihre Wertung. Für chemotherapeutisch behandelte Patienten mit Pankreaskarzinom oder Multiplem Mye­lom wurde von einigen Leitliniengruppen eine Prophylaxe empfohlen [10]. Der einfach anzuwendende Khorana-Score (KS) [8, 11] (Tab. 1) ist ein erfolgreich evaluiertes Instrument zur Risikokategorisierung bei ambulanten Tumorpatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, auch wenn wichtige Faktoren (z. B. Mobilitätseinschränkung, VTE in der Vorgeschichte) darin nicht berücksichtigt werden. 
 

Zwei prospektiv randomisierte Studien (Tab. 2) belegen die Wirksamkeit der direkten oralen Faktor Xa-Inhibitoren (Xabane) bei ambulanten Tumorpatienten mit Khorana-Score ≥ 2 gegen Placebo (Apixaban 2 x 2,5 mg tgl.; AVERT-Studie [11]; Rivaroxaban 1 x 10 mg tgl.; CASSINI-Studie [8]). In der CASSINI-Studie wurden etwa 5 % der primär studiengeeigneten Patienten ausgeschlossen und therapeutisch antikoaguliert, da sich bei Ultraschalluntersuchung der Beinvenen inzidentelle TVT fanden. Die VTE-Ereignisraten sind – wohl aufgrund der ausgeschlossenen „Höchstrisikopatienten“ – niedriger als in der AVERT-Studie. Es zeigten sich geringe Zunahmen (Tab. 2) schwerer Blutungen in den Xaban-Armen, doch waren dabei letale Blutungskomplikationen oder solche mit Notfallbehandlungsnotwendigkeit nicht vermehrt. In aktualisierten Leitlinien wird nun bei Patienten mit Khorana-Score ≥ 2 eine VTE-Prophylaxe empfohlen [10, 12]. Allerdings sind direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bisher (Stand 11/2020) in Deutschland nur zur Behandlung von VTE (s. u.) und zur Prophylaxe in der Hochrisikoorthopädie zugelassen.

Therapie tumorassoziierter venöser Thromboembolien

Initial- und Erhaltungstherapie (< 3 Monate)

Die Behandlung von CAT-Patienten mit der klassischen Kombination aus initialer parenteraler Antikoagulation – meist mit niedermolekularem Heparin (NMH) – überlappend gefolgt von Vitamin-K-Anta­gonisten (VKA) führt zu einer Verdoppelung von Blutungskomplikationen und VTE-Rezidiven im Vergleich zu Nicht-Tumorpatienten. Ursächlich dafür ist sicher auch, dass die Führung von Tumorpatienten mit VKA im therapeutischen Bereich nur unzureichend gelingt. Mehrere Studien haben dann bei CAT prospektiv randomisiert eine über 3 bis 6 Monate fortgeführte Antikoagulation mit NMH im Vergleich zu VKA untersucht. Die großen CLOT- und CATCH-Studien [13, 14] sowie Metaanalysen dieser und kleinerer Studien belegten ein günstigeres Nutzen-Risiko für NMH mit Halbierung der Rezidivrate ohne zunehmendes Risiko für schwere Blutungen [15] (Abb. 2) und führten zur bisherigen Leitlinienempfehlung einer initialen und für 3 bis 6 Monate prolongierten Antikoagulation mit NMH bei CAT [2]. 
 

Als vor Jahren bei Nicht-Tumorpatienten VKA durch die DOAK als vorrangige orale Leitlinienempfehlung bei akuten VTE abgelöst wurden, haben bereits Kolleginnen und Kollegen DOAK auch bei Tumorpatienten eingesetzt. Inzwischen liegen prospektiv randomisierte Studien mit Xabanen (Faktor Xa-Inhibitoren) – nicht aber mit dem Thrombininhibitor Dabigatran – im Vergleich zu NMH auch bei CAT vor. Die initial mit NMH für mindestens 5 Tage eingeleitete und dann auf Edoxaban (Hokusai VTE Cancer-Studie [16]) gewechselte Therapie bewies Nichtunterlegenheit bezüglich des kombinierten Endpunktes aus Rezidiv-VTE und schwerer Blutung. Es zeigten sich tendenziell weniger VTE-Rezidive bei numerisch ähnlicher, signifikanter Zunahme schwerer Blutungen unter Edoxaban, wobei intrazerebrale oder tödliche Blutungen unter NMH zahlenmäßig häufiger waren. Sehr ähnliche Ergebnisse zeigte eine kleinere Pilotstudie mit Rivaroxaban (SELECT-d [18]) im Vergleich zu NMH, bei der nach Randomisation primär oral mit 2 x 15 mg Rivaroxaban für 3 Wochen, im Weiteren dann mit 20 mg täglich behandelt wurde. Die meisten Blutungen unter diesen Xabanen traten im oberen Gastrointestinaltrakt bevorzugt bei Patienten mit gastrointestinalen Tumorerkrankungen auf. Zwei neue randomisierte Studien, die jeweils Apixaban – primär oral mit 2 x 10 mg für eine Woche, im Weiteren 2 x 5 mg täglich – mit NMH verglichen (ADAM-VTE [18]; CARAVAGGIO [19]), ergaben numerisch verminderte VTE-Rezidivraten ohne Zunahme schwerer Blutungen. 
Metaanalysen [20] bestätigen das ausgewogene Nutzen-Risiko-Profil der Xabane (Abb. 2). In diesen Studien zeigen sich übereinstimmend eine bessere Persistenz der oralen gegenüber der subkutanen Antikoagulation [20], dennoch mit zunehmendem Abstand vom Primärereignis abnehmend [16], sowie ein gleichartiges Verhalten von symptomatischen und inzidentellen VTE.
Zusammenfassend können somit VTE bei Tumorpatienten mit NMH, NMH gefolgt von Edoxaban oder primär beginnend mit Rivaroxaban oder Apixaban behandelt werden. Dabei wird ein mögliche Blutungskomplikationen berücksichtigendes Vorgehen insbesondere bei Patienten mit gastrointestinalem oder urologischem Primarius – vor allem bei luminalem Malignombefund – empfohlen [10, 21]. Bei der differenzialtherapeutischen Entscheidung zur Antikoagulation ist zusätzlich auch die klinische Situation der Tumorpatienten (Aufnahmefähigkeit oraler Substanzen/ Nausea, Emesis) ebenso zu berücksichtigen [22] wie die substanzspezifischen Interaktionspotenziale der Xabane mit bestehender oder geplanter Medikation unter Beachtung ihrer p-Glykoproteintransporter- bzw. Cytocrom-P-Abhängigkeit [23]. Aufgrund der sehr ähnlichen pharmakologischen Kenngrößen von NMH und DOAK ist ein einfacher Wechsel ohne Überlappungsphase zwischen diesen Formen der Antikoagulation möglich.

Dauer und Intensität der Antikoagulantien zur Sekundärprophylaxe (> 3 Monate)

Abhängig von Tumorentität und -stadium sowie dem Ansprechen auf die Anti­tumortherapie wird bei aktiver Tumor­erkrankung von einem fortbestehenden VTE-Risiko ausgegangen und damit die Indikation zu einer Antikoagulation gestellt, die über die in vergleichenden Studien dokumentierten Zeiträume von 3 bis 12 Monate hinausgeht[2, 10, 12]. 
Dabei wird analog zum Vorgehen bei idiopathischer VTE eine eingehendere individuelle Nutzen-Risiko-Evaluation unter Einbeziehung der Patientenpräferenz empfohlen [2]. Die bei Nicht-Tumorpatienten bekannten Risikofaktoren für ein VTE-Rezidiv haben auch bei Tumorpatienten Bedeutung. Berücksichtigung bedürfen dabei Blutungsrisiko sowie Art, Aktivität und Therapie der Tumorerkrankung. So wird man bei postmenopausalen Patientinnen mit ausschließlich ossär metastasiertem Mammakarzinom und stabiler Tumorerkrankung unter einem Aromataseinhibitor eher zu einer Beendigung oder Dosisreduktion (siehe unten) der Antikoagulation raten als bei Patienten mit therapierefraktärem, metastasiertem Karzinom des Magens, der Lunge oder des Pankreas. 
Neben der Antikoagulationsdauer sind auch die optimale Antikoagulationsart und -intensität nicht evidenzbasiert geklärt. In der CLOT-Studie, deren Dalteparin-Regime den Standardarm der aktuellen randomisierten Xaban-Untersuchungen darstellt, wird die Dosis 4 Wochen nach VTE-Diagnose von 200 auf 175 Anti-Xa-Einheiten/kg KG täglich reduziert, während in der CATCH-Studie Tinzaparin über die 6-monatige Therapiedauer gleichbleibend mit 175 Anti-Xa-Einheiten/kg KG täglich appliziert wurde [13, 14]. Mehrere Untersuchungen belegen die prinzipielle Durchführbarkeit der langfristigen NMH-Therapie, wenn auch mit abnehmender Adhärenz. Studien zur Versorgungswirklichkeit zeigten, dass bei CAT-Patienten in den ersten Therapiewochen bereits eine Dosisreduktion durchgeführt wurde, ohne dass es für dieses Vorgehen eine belastbare Evidenz gab.
Zwei große Untersuchungen mit Nicht-Tumorpatienten belegten, dass nach 6-monatiger Therapie die Reduktion der Apixaban- bzw. Rivaroxaban-Dosis auf 50 % (→ Hochrisiko-Prophylaxe-Dosis) [24, 25] zu keiner Erhöhung des Rezidiv­risikos führt. Da diese beiden Xabane in dieser Dosierung nachgewiesenermaßen primärprophylaktisch bei Tumorpatienten wirksam sind (s. o.), stellt eine reduzierte Intensität der Antikoagulation auch eine Option für die langfristige Sekundärprophylaxe bei CAT-Patienten unter Berücksichtigung des individuellen VTE- und Blutungsrisikos dar. 

Fazit und Ausblick

Das VTE-Risiko von Tumorpatienten ist gegenüber Nicht-Tumorpatienten vielfach erhöht und hat einen klinisch relevanten Anteil an Morbidität und Mortalität. Um möglichst vor gravierenden Ereignissen eine VTE-Diagnose zu sichern, ist eine geeignete Patientenaufklärung und zügige VTE-Diagnostik auch bei diskreten Hinweisen sinnvoll. In einer individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung unter Berücksichtigung der verfügbaren Datenlage ist bei erhöhtem Risiko (Khorana-Score ≥ 2) die Indikation zur primären VTE-Prophylaxe auch bei ambulanten Patienten zu stellen.
Die therapeutischen Möglichkeiten der CAT-Behandlung haben sich durch die Verfügbarkeit der Xabane deutlich erweitert. Neben der lange als Standard etablierten Therapie mit subkutan zu applizierendem NMH kann nun auch eine orale Antikoagulation von Beginn an oder im weiteren Verlauf nach Initialtherapie mit NMH auf gesicherter Datenlage empfohlen werden. Die Verfügbarkeit alternativer Therapieoptionen erlaubt über Rezidiv- und Blutungsrisiko hinaus die individuelle Berücksichtigung der vielfältigen Charakteristika, in denen sich Tumor- von Nicht-Tumorpatienten unterscheiden.    

Dieser Beitrag wurde für Trillium Diagnostik aktualisiert. Der Originalartikel ist in Trillium Krebsmedizin Ausgabe 1/2020 als CME-Beitrag erschienen.
 

Autor
Prof. Dr. Hanno Riess
Med. Klinik m. S. Onkologie und Hämatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin
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