Periphere T-Zell-Lymphome: von der molekularen Pathogenese zu neuen Therapien

Einleitung

T- und NK-Zell-Lymphome sind eine seltene und heterogene Gruppe lymphatischer Neoplasien, die global ca. 10–15 % aller Non-Hodgkin-Lymphome ausmachen [2]. Gemäß aktueller WHO-Klassifikation wurden für die Gruppe der reifzelligen T- und NK-Zellneoplasien insgesamt 28 Entitäten definiert (Tab. 1) [3].

Hierbei können Erkrankungen mit leukämischem Verlauf von kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) sowie den nodalen und extranodalen peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) unterschieden werden. Klinisch zeichnen sich die PTCL durch einen aggressiven Verlauf und eine schlechte Prognose aus [4].
Innerhalb der PTCL weisen die Subtypen in ihrer Häufigkeitsverteilung global eine große geographische Heterogenität auf. In Europa und Nordamerika stellen das Periphere T-Zell-Lymphom Not-Other-wise-Specified (PTCL-NOS), das Angio-immunoblastische T-Zell-Lymphom (AITL) und das Anaplastisch großzellige T-Zell-Lymphom (ALCL) die häufigsten Entitäten dar. In Asien treten darüber hinaus die/das Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL), bedingt durch das endemische Humane T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1), sowie das NK/T-Zell-Lymphom als Folge von Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektionen gehäuft auf [4–6]. Die Klassifizierung der T-Zell-Lymphome basiert auf multiplen Faktoren, die auf der Morphologie, dem Immunphänotyp und Eigenschaften der Herkunftszelle (Cell-of-Origin, COO), klinischen Charakteristika, der Virus-assoziation sowie zunehmend auch genetischen Alterationen und molekularen Markern basieren. Trotz der verbesserten diagnostischen Möglichkeiten bleibt die Klassifikation der PTCL aufgrund überlappender Merkmale der Subtypen weiterhin eine Herausforderung und befindet sich im Wandel. So wurden in der aktuellen WHO-Klassifikation Lymphome mit immunphänotypischen Charakteristika follikulärer T-Helferzellen (TFH) als provisorische Entitäten des Follikulären T-Zell-Lymphoms und Nodalen peripheren T-Zell-Lymphoms mit TFH-Phänotyp aufgenommen. In der Gruppe der Non-TFH-Lymphome wurde ferner das ALCL ohne Expression der Anaplastischen Lymphomkinase-negative (ALK–ALCL) aufgrund klinischer und genetischer Charakteristika als eigene Entität definiert. Auch das sehr seltene Brustimplantat-assoziierte T-Zell-Lymphom wurde aufgrund seiner klinischen Spezifität als vorläufige eigene Entität anerkannt und inzwischen in systematischen Untersuchungen umfangreich klinisch und genetisch charakterisiert [3, 7, 8].
Es ist zu erwarten, dass die fortgeführte molekulare Charakterisierung der T-Zell-Lymphome auf genetischer, transkriptioneller und epigenetischer Ebene dazu beitragen wird, Entitäten pathogenetisch besser zu charakterisieren, spezifische Subtypen zu definieren und Marker für eine verbesserte Diagnostik und Therapie zu entwickeln. Im folgenden Artikel werden wesentliche pathogenetische Merkmale der AITLs, PTCL-NOS und ALCL zusammengefasst und der aktuelle Stand der Translation in neue Therapiestrategien beschrieben.

AITL und PTCL mit TFH-Phänotyp

Das AITL stellt neben dem PTCL-NOS die häufigste Entität der PTCL in Europa und Nordamerika dar [4, 6]. Die Krankheit betrifft vor allem Menschen in mittlerem Lebensalter mit Dominanz des männlichen Geschlechts. Das Krankheitsbild ist klinisch durch eine generalisierte Lymphadenopathie sowie oftmals extranodale Manifestationen und ausgeprägte B-Symptomatik gekennzeichnet. Zudem weisen die Patienten oft Phänomene einer dysregulierten humoralen Immunreaktion sowie Immundefizienz auf [9]. Histopathologisch imponieren polymorphe lymphatische Infiltrate mit atypischen T-Zellen, die Marker follikulärer T-Helferzellen (TFH) exprimieren. Darüber hinaus ist das Bild gekennzeichnet durch die charakteristische Proliferation endothelialer Venolen und eine Infiltration durch EBV+ B-Zellen.
Die Relevanz des Microenvironments für das AITL wurde zudem durch Genexpressionsanalysen unterstrichen, die eine prognostische Relevanz spezifischer Microenvironment- und B-Zell-assoziierter Genexpressionssignaturen zeigten [10]. Neben diesen spezifischen Genexpressionssignaturen stellen vor allem rekurrente Mutationen in den Genen TET2, DNMT3A, IDH2, RHOA und CD28 charakteristische genetische Alterationen der AITLs dar.
In einer integrativen klinischen, pathologischen und molekularen Analyse der neu definierten Entitäten der follikulären T-Zell-Lymphome sowie der PTCL mit TFH-Phänotyp zeigte sich, dass diese Entitäten in ihren klinischen Charakteristika den AITLs sehr ähneln und zudem vergleichbare Genexpressionssignaturen und Mutationen aufweisen [11, 12].
Inaktivierende Mutationen der epigenetischen Regulatoren Tet-Methylcytosindioxygenase 2 (TET2) sind bei ca. 80 % und DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A) bei ca. 30 % der Patienten mit AITL nachweisbar und treten in vielen Fällen gemeinsam auf [13–17]. Auch IDH2R172-Mutationen, die sich bei 20–45 % der Patienten mit AITL nachweisen lassen, treten gehäuft gemeinsam mit TET-Mutationen auf. Funktionell induzieren IDH2-Mutationen zum einen ein TFH-assoziiertes Genexpressionsprofil, zum anderen tragen sie durch eine Akkumulation des (R)-Enantiomers des 2-Hydroxyglutarats zu einer Inhibition von Proteinen der TET-Familie und konsekutiv gesteigerter DNA- und Histonmethylierung bei. Das unterstreicht die pathogenetische Relevanz epigenetischer Dysregulation [18–20].
Interessanterweise wurden bei einigen Patienten mit AITLs Mutationen von TET2 und DNMT3A in hämatopoetischen Progenitorzellen im Sinne klonaler Hämatopoese nachgewiesen [14, 21]. Zudem wurden Fälle von sekundären myeloischen Neoplasien bei Patienten mit AITLs und klonaler Hämatopoese beschrieben [22]. Daher wird aktuell angenommen, dass Mutationen von TET2 und/oder DNMT3A in hämatopoetischen Progenitoren ein prädisponierendes genetisches Ereignis darstellen und dass das Erwerben weiterer onkogener Mutationen, wie z. B. RHOAG17V, in differenzierten TFH-Zellen zur Entwicklung eines AITLs führt (Abb. 1) [23].

Mutationen der GTPase RHOA sind eine häufige genetische Alteration in AITL und treten bei 50–70 % der Patienten auf [15, 16]. RHOA gehört zur Gruppe der kleinen GTPasen und spielt eine wichtige Rolle bei der Differenzierung und Funktion diverser Immunzellen, wie z. B. der Induktion adaptiver T-Zell Antworten [24]. Die häufigste Mutation von RHOA stellt die G17V-Mutation dar, die funktionell zum einen zu einem Verlust der GTPase-Aktivität von RHOA führt und zum anderen die Bindung von G17V- RHOA an das Guanin-Exchange-Factor- Protein VAV1 manipuliert. Hierdurch kommt es zu einer verstärkten Aktivierung von VAV1, das als Adapterprotein wesentlich zur Aktivierung und Si-gnaltransmission im T-Zell-Rezeptor beiträgt. Alternativ zur RHOA-G17V-Mutation können auch direkte genetische Alterationen von VAV1 zu einer konstitutiven Aktivierung führen [25]. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die RHOA-G17V-Mutation zu augmentierten TFH-Populationen mit hyperreaktivem T-Zell-Rezeptor-Signaling und Auto-immunphänomenen führt. Ferner konnten bei zeitgleichem Verlust von TET2 in den Mäusen T-Zell-Lymphome mit Charakteristika von AITLs beobachtet werden [26]. Diese Ergebnisse konnten von einer weiteren Gruppe bestätigt werden, die darüber hinaus im TET2-/-RHOAG17V-Mausmodell zeigten, dass es unter dieser genetischen Konstellation zu einer Hochregulation des Inducible Co-Stimulators (ICOS) und Aktivierung des Phospho-inositol-3-Kinase(PI3K)- sowie Mitogen-Activated-Protein-Kinase(MAPK)-Signalwegs kommt. Dies könnte eine  Rationale für eine therapeutische Inhibition der Signalwege bilden [27].
Neben den RHOA-Mutationen führen weitere genetische Alterationen zu einer Verstärkung des T-Zell-Rezeptor-Signalwegs, hierunter vor allem FYN, PLCG1 und CD28 [28]. CD28 fungiert in T-Zellen als primärer co-stimulatorischer Rezeptor. Aktivierende Genmutationen von CD28 sind ein häufiges Ereignis in AITL und mit einem prognostisch ungünstigen Verlauf vergesellschaftet [29]. Zudem wurden in AITL und weiteren PTCL CTLA4-CD28-Fusionen als rekurrente strukturelle Alteration identifiziert, dessen Fusionsprotein pathophysiologisch ebenfalls zu einer T-Zell-Aktivierung beiträgt und eine Rationale für eine Anti-CTLA4-Immuntherapie bildet [30].

PTCL-NOS

Reifzellige T-Zell-Lymphome, die nicht mit den diagnostischen Kriterien spezifischer Entitäten in Einklang zu bringen sind, werden als PTCL-NOS klassifiziert und stellen somit weiterhin als Ausschlussdiagnose eine heterogene Gruppe aggressiver T-Zell-Lymphome dar [3]. Mit ca. 30 % sind die PTCL-NOS in der westlichen Welt neben den AITLs der häufigste Subtyp. Im Vergleich zum AITL liegt das Durchschnittsalter der betroffenen Patienten höher; es dominiert auch hier das männliche Geschlecht. Die klinischen Erscheinungsformen sind so mannigfaltig wie das histopathologische Bild, generell ist jedoch ein aggressiver klinischer Verlauf zu erwarten [4].
Um die Heterogenität der PTCL-NOS zu entschlüsseln, konnten durch Gen-expressionsanalysen erstmals spezifische Subgruppen mit distinkten Gensignaturen und prognostischer Relevanz identifiziert werden: Die Expression des Trans-kriptionsfaktors TBX21 (T-BET) wies hier eine Assoziation mit einem zytotoxischen Phänotyp sowie Genexpressions-signaturen von Interferon und dem NF-κB-Signalweg auf. Demgegenüber zeigte sich in einer weiteren Subgruppe der Transkriptionsfaktor GATA3 stark exprimiert, wies eine Assoziation mit Gensignaturen der Zellzyklusprogres-sion, MYC und dem PI3K-Signalweg auf und ging mit einem prognostisch ungünstigen Verlauf einher [10]. Auf dieser Arbeit aufbauend führte die Gruppe eine Analyse von Genkopienzahlvariationen (Copy Number Variations, CNV) sowie eine Panelsequenzierung rekurrent mutierter Gene an PTCL-NOS durch und identifizierte weitere differenzielle genetische Alterationen der TBX21- und GATA3-Subgruppe. Während die TBX21-Gruppe durch relativ wenige CNV vorwiegend zytotoxischer Effektorgene und Mutationen epigenetischer Regulatoren gekennzeichnet war, fanden sich in der GATA3-Gruppe komplexe CNV mit rekurrenten Deletionen und Mutationen der CDKN2A/B-TP53-Achse sowie des PI3K-Signalwegs. Zeitgleich wies diese Gruppe vermehrt Amplifikationen von STAT3 und MYC auf. Insbesondere Deletionen von CDKN2A waren in dieser Studie mit einem prognostisch ungünstigen Verlauf assoziiert [31]. Auch Watatani et al. fanden neben einer Subgruppe mit TFH-assoziierten Alterationen in PTCLs ohne TFH-Phänotyp eine Gruppe mit genetischen Alterationen von TP53 und CDKN2A. Diese Subgruppe war durch chromosomale Instabilität, die Häufung gemeinsamer Alterationen von TP53/CDKN2A und Aberrationen mit konsekutiver Immun-Evasion (z. B. HLA-A/B) sowie  transkriptionelle Deregula-tion gekennzeichnet (z. B. IKZF2) [12].
Auch in PTCL-NOS wurden gehäuft Mutationen in epigenetischen Regulatoren identifiziert. Unter diesen zeigten sich in einer Panelsequenzierung, die bei 61 Patienten des Memorial Sloan-Ketter-ing Cancer Centers durchgeführt wurde, dass insbesondere Alterationen, die die Histonmethylierung affektieren (MLL2, KDM6A, MLL), mit einem prognostisch ungünstigen Verlauf assoziiert sind (p = 0,0198) [32]. Weiterhin wurden in Fällen von PTCL-NOS aktivierende Mutationen und Translokationen des Guanin-Exchange-Factor-Proteins VAV1 sowie Translokationen t(5;9)(q33;q22) mit Expression einer Fusions-Tyrosinkinase aus IL-2-inducible T-cell kinase (ITK) und spleen tyrosine kinase (SYK) identifiziert, die erneut eine pathogenetisch wichtige Rolle aberranter TCR-Aktivierung zeigen [25, 33].

Therapie der AITLs und PTCL-NOS

Für die Erstlinientherapie der AITLs, follikulärer PTCLs und PTCL-NOS stellt eine CHOP(Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison)-basierte Polychemotherapie das Standardvorgehen dar, mit dem in Abhängigkeit vom Erkrankungsstatus und Risikoprofil eine 5-Jahres-Überlebensrate von 30–50 % erreicht werden kann [34, 35]. Während für zahlreiche alternative Regime gegenüber CHOP keine Überlegenheit gezeigt werden konnte, ist die Hinzunahme von Etoposid (CHOEP) basierend auf retro-spektiven Daten eine gängige Option zur Intensivierung der Therapie für jüngere Patienten [34, 36, 37].
Patienten, die unter der Induktionstherapie eine Remission erzielen, sollte eine konsolidierende Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation angeboten werden, um anhaltende Remissionen zu erreichen. In prospektiven Studien konnten hiermit 5-Jahres Gesamtüberlebensraten von 44–52 % gezeigt werden [38–40]. In diesen Studien wurde jedoch auch bei ca. 30 % der Patienten ein primär refraktärer Verlauf gesehen; die Patienten erreichten keine Transplantation.
Dieses Problem zeigte sich auch in der AATT-Studie, in der Patienten, die nach einer Induktionstherapie eine Remission erreichten, entweder autolog oder allogen transplantiert wurden. Die Studie wurde nach einer geplanten Zwischenanalyse beendet, da sich bezüglich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied zwischen der autologen und allogenen Stammzelltransplantation zeigte. Wiederum wurde deutlich, dass 35 % der Patienten aufgrund eines refraktären, progressiven Verlaufs keine Transplantation erreichten, was den dringenden Bedarf nach einer effektiveren Induktionstherapie unterstreicht [41].
Zur Intensivierung der Induktionstherapie wurden zahlreiche Konzepte in klinischen Studien geprüft, die jedoch bislang nicht zu einer Verbesserung der Therapie geführt haben. So wurde der CD52-Antikörper Alemtuzumab plus CHO(E)P in zwei großen Phase-III-Studien (ACT-I/ACT-II) gegen CHO(E)P geprüft. Während sich in der Tat eine verbesserte Ansprechrate unter Alem-tuzumab plus CHO(E)P zeigte, wurden durch Hinzunahme von Alemtuzumab erhöhte Toxizitäten und vor allem virale Infektionen dokumentiert. Eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) oder Gesamtüberlebens (OS) konnte nicht erreicht werden [35].
Für Patienten mit rezidivierten und refraktären T-Zell-Lymphomen gibt es derzeit nur wenige Therapieoptionen; die Patienten sollten möglichst im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Jüngeren Patienten, die auf eine Rezidivtherapie mit platinhaltigen Kombinationstherapien (ICE oder DHAP) ansprechen, kann mit der autologen oder allogenen Stammzelltransplantation eine Behandlung mit der Chance auf langfristiges krankheitsfreies Überleben geboten werden [42, 43]. Für Patienten, die keiner Transplantation zugeführt werden können, gibt es jedoch kaum effektive Therapien. Wie oben dargestellt, wurden in den vergangenen Jahren jedoch multiple genetische Alterationen detektiert, die zu einer epigenetischen Dysregulation, Aktivierung onkogener Signalwege und Mechanismen des Immun-Escapes führen und eine Rationale für neue Therapieoptionen bieten.

ALCL

Anaplastisch großzellige Lymphome (ALCL) sind eine Gruppe nodaler und extranodaler Lymphome, die neben ihrer charakteristischen Zytomorphologie eine konsistente CD30-Expression aufweisen [3]. Klinisch können neben den nodalen Entitäten primär kutane CD30+ ALCL und die Brustimplantat-assoziierten ALCL unterschieden werden. Die nodalen Formen werden bei Nachweis einer reziproken Translokation des Anaplastic- Lymphoma-Kinase(ALK)-Gens mit – in den meisten Fällen – Nucleophosmin (NPM1) als Fusionspartner als ALK+ ALCL bezeichnet. ALK+ ALCL sind pathophysiologisch gekennzeichnet durch eine konstitutive Aktivierung der ALK- Tyrosinkinase, die zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT3 führt. Von ALK+ ALCL sind oft jüngere Patienten betroffen;  im Gegensatz zu anderen Subtypen der T-Zell-Lymphome ließen sich mit einer Kombinationschemotherapie mit CHO(E)P hohe Heilungs-raten mit 5-Jahres-Überlebensraten von 70 % bis 85 % erzielen [34, 36, 44].
Die ALK– ALCL wurden in der aktuellen WHO-Klassifikation als eigenständige Entität anerkannt und lassen sich aufgrund der fehlenden ALK-Expression sowie auch auf Genexpressionsebene von ALK+ ALCL unterscheiden, wenngleich beide Entitäten histopathologische Gemeinsamkeiten wie Zellmorphologie und Immunphänotyp mit starker CD30-Expression und häufigem Verlust von typischen T-Zell-Markern sowie T-Zell-Rezeptor-Proteinen aufweisen.
Genetisch stellt sich die Gruppe der ALK– ALCL heterogen dar: Insbesondere konnte gezeigt werden, dass Lymphome mit DUSP22/IRF4-Fusionen (ca. 30 % der Fälle) unter einer CHOP-basierten Chemotherapie eine exzellente Prognose aufweisen, die derjenigen der ALK+ ALCL gleicht. Demgegenüber weisen Lymphome mit TP63-Rearrangement (ca. 8 % der Fälle) einen aggressiven Verlauf mit deutlich ungünstigerer Prognose auf [45]. Weiterhin wurden in ALK–ALCL vermehrt Deletionen der  Tumorsuppressorgene PRDM1 (BLIMP1) und TP53 festgestellt, was zudem mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist [46].
Bezüglich der ungünstigen Prognose der ALK– ALCL gegenüber den ALK+ ALCL spielt neben genetischen Faktoren das höhere Durchschnittsalter der Patienten mit ALK– ALCL eine wichtige Rolle [44, 47].
Pathogenetisch stellt die onkogene Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs ein wesentliches Merkmal der ALK–ALCL dar. Crescenzo et al. wiesen in ALCL multiple konvergente genetische Alterationen dar, die zu einer konstitutiven Aktivierung des Signalwegs führen. Hierunter waren aktivierende Mutationen in JAK1 und STAT3 sowie Genfusionen unter Beteiligung der Tyrosinkinasen ROS1 und TYK, die ebenfalls mit einer Aktivierung von STAT3 einhergehen; STAT3 kann demnach unabhängig vom ALK-Status als wesentlicher onkogener Treiber der ALCL angesehen werden [48].
Als weitere therapeutisch möglicherweise relevante genetische Veränderungen in ALK+ und ALK– ALCL wurden die Defizienz des Wiskott-Aldrich-Syndrom-Proteins (WASP) und des WASP-Interacting-Proteins (WIP) beschrieben. Die Proteine fungieren in physiologischen T-Zellen als Tumorsuppressoren und regulieren die Signaltransduktion von Oberflächenrezeptoren zum Actin-Cytoskelett. Im transgenen NPM-ALK-Mausmodell führte der Verlust von WASP oder WIP zu einer deutlich beschleunigten Lymphom-Entwicklung. Dabei wurde in WASP-defizienten Mäusen eine Aktivierung des Mitogen-Activated Protein-Kinase(MAPK)-Signalwegs beobachtet, wobei die Tiere auf eine therapeutische MEK-Inhibition ansprachen, insbesondere in Kombination mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib [49].
Darüber hinaus wurden weitere pathogenetische Mechanismen der ALK– ALCL identifiziert: So wurde mittels Genexpressionsanalysen eine Subgruppe mit aberranter Expression von ERBB4 und COL29A1 nachgewiesen; funktionell wurde gezeigt, dass trunkierte ERBB4-Transkripte ein onkogenes Potential aufweisen und möglicherweise pharmakologisch inhibiert werden können [50].
Neben diesen genetischen Alterationen stellt in ALCL die uniform hohe Expression von CD30 ein therapeutisches Target für das Antikörper-Zytostatika- Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) dar. Brentuximab Vedotin besteht aus einem CD30-Antikörper, an den über einen Dipeptid-Linker der zytotoxische Wirkstoff Monomethylauristatin E (MMAE) gebunden ist. Nach Internalisierung des Konjugats wird das MMAE in Lysosomen vom Antikörper abgespalten und freigesetzt. Das Zytostatikum bindet konsekutiv an die Mikrotubuli, wodurch die Zellen in der Mitose gestört werden [51]. Brentuximab Vedotin hat in rezidivierten und refraktären ALCL eine Gesamtansprechrate (ORR) von 86 %, mit einer CR-Rate von 66 % und bei Patienten mit CR nach 5-Jahren ein OS von 79 % gezeigt [52]. Neben ALCL kann CD30 auch in ca. 50 % der Fälle auf anderen Subtypen peripherer T-Zellen nachgewiesen werden [53, 54].
Auf der Effektivität der Monotherapie aufbauend wurde Brentuximab Vedotin in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednisolon (BV+ CHP) auch in der Erstlinientherapie bei CD30+ T-Zell-Lymphomen getestet und wies eine ermutigende Effektivität auf [55]. So wurde BV + CHP versus CHOP in der randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-ECHELON-2-Studie in der Erstlinientherapie bei Patienten mit CD30+ PTCLs geprüft. Es konnte eine signifikante Verbesserung des medianen PFS (48,2 versus 20,8 Monate) sowie des OS (HR 0,66, p = 0,0244) zugunsten von BV + CHP gezeigt werden – bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. In einer Subgruppenanalyse konnte der Benefit von BV + CHP versus CHOP besondersfür die ALK+ ALCL und ALK– ALCL (PFS: HR 0,29/0,65) nachgewiesen werden, während der Vorteil für AITLs und PTCL-NOS (PFS: HR 1,40/0,75) fraglich blieb [1]. Der Grad der CD30-Expression scheint zudem das Therapieansprechen nicht zu beeinflussen [56]. Basierend auf diesen Daten erfolgte für Deutschland die Zulassung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit ALK+ und ALK– ALCL als neuer Therapiestandard.

Neue Therapieansätze

Epigenetische Therapieansätze in PTCLs

Wie oben dargestellt, weisen PTCLs multiple genetische Alterationen in epigenetisch regulierenden Proteinen auf. Hierbei bietet insbesondere die hohe Inzidenz von Mutationen der TET-Familie von DNA-Methylcytosin-Hydroxylasen mit konsekutiv augmentierter DNA-Methylierung eine Rationale für den Einsatz von hypomethylierenden Sub-stanzen wie 5-Azacytidin. In der Tat wurden anhaltende Remissionen durch 5-Azacytidin bei einigen Patienten mit AITL beschrieben; aktuell wird die Substanz als Monotherapie und in Kombination in mehreren Studien geprüft [57].  Für Kombinationsstrategien liegen bereits einige vielversprechende Ergebnisse vor. So konnte in einer Phase-I-Kombinationsstudie von 5-Azacytidin mit dem Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitor Romidepsin ein Gesamtansprechen von 73 % und eine Rate an kompletten Remissionen (CR) von 55 % gezeigt werden [58]. Auch als Monotherapie konnten mit den HDAC-Inhibitoren Belinostat und Romidepsin bei einigen Patienten anhaltende Remissionen erreicht werden; so wurde z. B. für Romidepsin bei Patienten mit Therapieansprechen eine mediane Dauer des Ansprechens von 28 Monaten gezeigt. Die ORR liegt jedoch bei beiden Medikamenten nur bei ca. 25 % und es gibt keine prädiktiven Biomarker für ein Therapieansprechen [59, 60]. Weitere Kombina-tionsstrategien für HDAC-Inhibitoren werden klinisch geprüft, u. a. in einer Phase-III-Erstlinienstudie mit Romidepsin plus CHOP (NCT01796002), deren Ergebnisse erwartet werden [61].

Reaktivierung mitochondrialer Apoptose

Wie im Kapitel zur Primärtherapie beschrieben, stellen primär refraktäre Verläufe klinisch ein großes Problem bei der Behandlung von Patienten mit PTCL dar. Um Mechanismen der Therapieresistenz zu prüfen, wurde in einem eigenen Projekt an präklinischen PTCL-Modellen geprüft, wie PTCL-Zellen der Induktion von Apoptose entgehen. Dazu wurde  eine integrative genetische und funktionelle Charakterisierung der mitochon-drialen Apoptose-Mechanismen vorgenommen. Hierbei wurde MCL1 als wesentliches anti-apoptotisches Protein identifiziert. MCL1 ist durch neue BH3-Mimetika therapeutisch adressierbar. Unter Behandlung von Mausmodellen mit einer CHOP-Chemotherapie zeigte sich eine Verstärkung der funktionellen Abhängigkeit von MCL1. In einer präklinischen In-vivo-Kombinationstestung konnten in der Tat synergistische Effekte von CHOP und dem MCL1-Inhibitor AZD5991 sowohl in CHOP-sensiblen als auch in primär CHOP-resistenten Zellen gezeigt werden (Abb. 2) [62].

Die klinische Prüfung dieses Ansatzes steht noch aus.

Signalwegsinhibitoren: JAK/STAT und PI3K

Gemeinsames pathogenetisches Merkmal vieler T-Zell-Lymphome ist die Aktivierung von Komponenten des T-Zell-Rezeptor-Signalwegs durch genetische Alterationen (v. a. in AITL und PTCL-NOS) oder eine alternative Aktivierung durch Tyrosinkinasen (ALCL). Hierbei stellen derzeit v. a. der JAK/STAT-Signalweg sowie der PI3K-Signalweg Ziele für neue Therapiestrategien dar.
Zur therapeutischen Adressierung des JAK/STAT Signalwegs wurde kürzlich der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib in einer prospektiven Phase-II-Studie in biologisch charakterisierten Subgruppen geprüft. Hier wurden Patienten in 3 Kohorten behandelt: erstens Patienten mit aktivierenden Mutationen in JAK- oder STAT-Genen, zweitens Patienten ohne JAK/STAT-Mutationen, aber mit immunhistochemischer Phospho-STAT3-Expression in den Tumorzellen und drittens Patienten ohne JAK/STAT-Mutationen und ohne Phospho-STAT3-Expression. Es zeigte sich ein Gesamtansprechen von 28 % bzw. 31 % bzw. 12 %. Weitere Analysen der Patientenproben ergaben zudem eine Assoziation zwischen Therapieansprechen und niedriger Phospho-S6 Expression sowie einen Anstieg der Phospho-S6-Expression bei einem Fall mit erworbener Resistenz. Zusammenfassend legen diese Daten eine Beteiligung des PI3K/MTOR-Signalwegs an Mechanismen primärer und sekundärer Resistenz nahe [63].
Der PI3K-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der T-Zell-Differenzierung; seine Aktivierung kann zur malignen Transformation beitragen [64]. In der Tat wurde in mehreren Subtypen peripherer T-Zell-Lymphome eine Aktivierung des Signalwegs durch multiple Mechanismen nachgewiesen; es zeigte sich ein signifikant schlechteres Überleben bei Patienten, deren Lymphom ein hohes Maß an AKT-Phosphorylierung aufwies [27, 31, 65]. Nach aktuellem Stand scheint daher eine therapeutische Adressierung des PI3K-Signalwegs vielversprechend: In einer kürzlich veröffentlichten klinischen Phase-I/II-Studie mit dem PI3K-Inhibitor Duvelisib wurde bei Patienten mit rezidivierten und refraktären T-Zell-Lymphomen eine Ansprechrate von 50 % dokumentiert. Analysen zum Wirkmechanismus in präklinischen Modellen zeigten hierbei zum einen eine tumorzellautonome Zytotoxizität in Zelllinien mit phosphoryliertem AKT, zum anderen konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass Duvelisib die Polarisierung tumorassoziierter Makrophagen von einem immunsuppressiven M2- zum immunstimulatorischen M1-Phänotyp induziert, was eine immunologische Komponente des Wirkmechanismus nahelegt (Abb. 3) [66].

Immuntherapeutische Konzepte

Wenngleich das histopathologische Bild vieler T-Zell-Lymphome durch ein reichhaltiges Infiltrat charakterisiert ist, entgehen die malignen Zellen einer effektiven Immunantwort. Aus therapeutischer Sicht bieten sich hier – neben dem etablierten Konzept der allogenen Stammzelltransplantation – mehrere Strategien an, um Mechanismen der Inaktivierung des Immunsystems zu adressieren:
Die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren, die die Interaktion von Programmed Cell Death 1 (PD-1) und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockieren, hat die Behandlungsmöglichkeiten in vielen Bereichen der Onkologie revolutioniert [67]. In PTCLs wird der Nutzen der Checkpoint-Inhibitoren jedoch kontrovers diskutiert: Während die Expression von PD-L1 in multiplen Subtypen der PTCLs nachgewiesen wurde und im Rahmen einer Phase-Ib-Studie partielle Remissionen berichtet wurden, wird PD-1 auch als haploinsuffizienter Tumorsuppressor diskutiert; es wurden Fälle von Hyperprogression beschrieben, v. a. in der Adulten T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) [68–70]. Aktuell wird der Nutzen von Nivolumab in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin (und Rituximab) im Rahmen der Phase-III-Studie NIVEAU an rezidivierten T-Zell- (und B-Zell-)Lymphomen geprüft (NCT03366272); in der Safety-Run-in- Kohorte wurden bislang keine Fälle von Hyperprogression bei Patienten mit T-Zell-Lymphomen nachgewiesen [71].
Neben der Reaktivierung von T-Zellen adressieren weitere Konzepte auch die Reaktivierung von Makrophagen und NK-Zellen. So wurde in Fällen von PTCL und  CTCL das Glykoprotein CD47 stark exprimiert gefunden, das durch die Bindung an das Signal Regulatory Protein α (SIRPα) auf Makrophagen zu der Inaktivierung dieser Zellen führt [72]. Diese Interaktion kann therapeutisch z. B. mit dem Fusionsprotein TTI-621 unterbunden werden, das bereits klinische Aktivität bei Patienten mit Sézary-Syndrom gezeigt hat [73]. Auch der Killer-Cell- Immunoglobulin-like Rezeptor KIR3DL2 wird regelhaft auf TCL-Zellen exprimiert und kann mit dem Antikörper IPH4102 blockiert werden, was zu einer Aktivierung von NK-Zellen führt. Auch hierfür gibt es erste klinische Daten; das Medi-kament wird derzeit in einer Multi-Kohorten-Phase-II-Studie bei Patienten mit T-Zell-Lymphomen geprüft (NCT03902184) [74].
Für Chimäre-Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zellen für PTCLs werden derzeit multiple Konzepte erarbeitet. Hierbei stellt jedoch die Auswahl des adressierten Antigens eine besondere Herausforderung dar, da die Antigene, die vom malignen T-Zell-Klon exprimiert werden, oftmals auch auf physiologischen T-Zellen und möglicherweise auch den CAR-T-Zellen exprimiert werden. Hierdurch entsteht zum einen das Risiko für eine therapiebedingte T-Zell-Aplasie mit konsekutiv schwerer Immunsuppression und zum anderen das Risiko für einen Fratrizid der CAR-T-Zellen untereinander.
Aktuell werden sowohl Strategien zur Adressierung von Pan-T-Zell-Antigenen (CD5, CD7, CD3) als auch Strategien zur Adressierung spezifischerer T-Zell-Antigene (CD30, CD4, TRBC1, CCR4, CD37) verfolgt [75].

Perspektive

Aktuell sind multiple innovative Therapiekonzepte für Patienten mit T-Zell-Lymphomen in Entwicklung, die genetische, epigenetische und immunologische Ansätze verfolgen. Die Evaluation neuer Substanzen bedarf kollaborativer internationaler Studien, die neben der Prüfung der klinischen Wirksamkeit auch systematische wissenschaftliche Begleituntersuchungen benötigen – mit dem Ziel, Mechanismen der Wirksamkeit und Resistenz zu prüfen und einen rationalen Einsatz zielgerichteter Therapien zu ermöglichen.

Summary

Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) in their clinical, pathological and molecular heterogeneity remain a diagnostic and therapeutic challenge. Recently, molecular profiling of PTCLs revealed substantial molecular alterations elucidating the pathogenesis of PTCL. These data provide support for diagnostic approaches and suggest a basis for novel therapeutic strategies. Recently, brentuximab vedotin in combination with cyclophosphamide, doxorubicine and prednisone as a first line therapy showed significantly increased progression free and overall survival for patients with CD30 expressing PTCL, particularly ALCL [1]. For other subtypes, though, systematic investigation of novel therapeutic concepts is needed to address to poor prognosis for patients with PTCL.
Keywords: Peripheral T-cell lymphoma, pathogenesis, treatment, oncogenic signaling, immunotherapy