Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: Diagnostik, molekulare Klassifikation, neue Therapien

Das DLBCL ist mit einer Inzidenz von 7–8 Neuerkrankungen pro 100.000 Menschen pro Jahr das weltweit häufigste aggressive Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) des Erwachsenen und repräsentiert ca. 25–35 % aller NHL [1]. Das mediane Alter bei Erstdiagnose liegt bei breiter Streuung im 7. Lebensjahrzehnt mit einer leicht erhöhten Inzidenz bei Männern sowie Kaukasiern [1–3]. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung meist in einer rasch progredienten Lymphadenopathie. Etwa 30 % der Patienten haben zusätzlich eine B-Symptomatik [4, 5]. Die Mehrzahl der DLBCL präsentiert sich nodal, jedoch findet sich in 40 % der Fälle ein extranodaler Befall [6]. Der häufigste extranodale Manifestationsort ist der Gastrointestinaltrakt, weitere sind unter anderem der Hoden, das zentrale Nervensystem (ZNS), Brust, Haut und Knochen [6].

Pathogenese

Das DLBCL entsteht durch maligne Transformation Antigen-exponierter B-Zellen des Keimzentrums [7, 8]. Dabei stellt das Keimzentrum im Lymphknoten den Ort der physiologischen B-Zell-Reifung dar, in dem neben hoher Proliferationsrate auch somatische DNA-Veränderungen (somatische Hypermutation, Immunglobulin-Klassenwechsel) zur Optimierung der Antigen-Antikörper-Bindung vorherrschen [7, 8]. Diese Prozesse bereiten den Boden für die Akquisition von genetischen Alterationen wie somatischen Mutationen, Genkopiezahl-Veränderungen (somatic copy number alterations, SCNAs) und/oder strukturellen Variationen (SVs; u. a. Translokationen), die letztendlich in einem mehrstufigen Prozess (Lymphomagenese) die maligne Transformation und Expansion des malignen B-Zell-Klons bedingen. Dabei spielen neben der onkogenen Aktivierung von Überlebenswegen, die für die B-Zelle essentiell sind – wie der chronischen Aktivierung des B-Zell-Rezeptor-, des NF-κB- und des JAK-STAT-Signalweges – auch zahlreiche weitere genetische und epigenetische Veränderungen eine zentrale Rolle. Diese deregulieren alle Hallmarks of Cancer wie  Apoptose, Zellzyklus, Immunescape [9] und treiben damit das maligne Wachstum der Lymphomzelle voran.
DLBCLs sind molekular heterogene Neoplasien mit onkogener Aktivierung Subtyp-spezifischer Überlebenswege [10–18]. Die häufig verwendete cell-of-origin(COO)-Einteilung vergleicht das Transkriptom des DLBCLs mit dem von nicht-stimulierten und aktivierten physiologischen Keimzentrums-B-Zellen. Je nach Ausmaß der transkriptionellen Ähnlichkeit wird dann das jeweilige DLBCL entweder dem germinal center B-cell(GCB)-Typ, dem activated B-cell(ABC)-Typ oder keinem von beiden (unclassified) zugeordnet [10, 19].
Diese Einteilung hat wesentlich zu unserem heutigen Verständnis der Biologie des DLBCLs beigetragen (vgl. Übersichten in [7, 20]). Verschiedene Studien der letzten Jahre haben zudem die genetische Heterogenität des DLBCL-Genoms herausgearbeitet – zunächst anhand von kleinen Fallzahlen und einzelnen Alterationstypen, später anhand von  repräsentativen Kohorten, die mit Hochdurchsatz-Sequenzierung analysiert wurden [21–30]. Kumulativ sind bisher fast 2.000 DLBCLs sequenziert worden, sodass wir mittlerweile eine relativ umfassende Karte somatischer Veränderungen des DLBCL-Exoms besitzen [22–27, 30, 31].
Jüngste Untersuchungen legen nahe, dass in jedem DLBCL im Median 17 genetische Treiber-Alterationen vorliegen [26]. Die Integration dieser Alterationen – Mutationen, SCNAs und SVs – erlaubte die Identifikation von mindestens fünf genetisch distinkten DLBCL-Subtypen (C1-C5-DLBCLs) [26], von denen zwei an transkriptionell definierten ABC-DLBCL und zwei weitere an transkriptionell definierten GCB-DLBCL angereichert sind. Daneben fand sich in 20 % der Fälle ein COO-unabhängiger DLBCL-Subtyp, der sich durch frühe, bi-allelische inaktivierende Alterationen von TP53 und durch assoziierte genomische Instabilität auszeichnet [26]. Überraschenderweise zeigte diese Arbeit auch, das ca. 20 % der De-novo-DLBCLs entweder okkult vor Diagnosestellung aus einem indolenten Marginalzonenlymphom (MZL) transformiert waren oder einem gemeinsamen Vorläufer entstammen (C1-DLBCLs) [26]. Die genetische Heterogenität sowie wesentliche Aspekte der jeweiligen DLBCL-Subtypen wurden von einer unabhängigen Arbeitsgruppe bestätigt, die jedoch eine andere Nomenklatur und abweichende Definitionen verwendete (C1~BN2; C2~A53; C3~EZB; C4~ST2; C5~MCD) [27, 32]. Diese Arbeiten untermauern die genetische Heterogenität des DLBCL und stellen ein aktives Forschungsfeld dar, haben aber außerhalb von Studien noch keine klinische Bedeutung. Neben den durch genetische Treiber-Alterationen verursachten DLBCLs gibt es auch solche, deren Pathogenese mit viralen Faktoren assoziiert ist [1].
Die Gruppierung der verschiedenen Entitäten befindet sich im Wandel und erfuhr in der Revision der WHO-Klassifikation von 2017 einige Änderungen [1]. Wichtig ist die Abgrenzung des DLBCL-NOS zur neuen, provisorischen Kategorie des „High-grade-B-Zell-Lymphoms (HGBL) mit MYC- und/oder BCL2- und/oder BCL6-Translokationen” (klinisch oft vereinfacht als „Double-Hit-" oder „Triple-Hit-Lymphome“ bezeichnet) [1].Daneben unterscheidet die WHO formal das DLBCL-NOS (NOS: not otherwise specified) von anderen großzelligen Erkrankungen, wenngleich einige von ihnen nach dem gleichen Prinzip behandelt werden wie das DLBCL-NOS [1]. Grundlage dieser Unterscheidung sind neben klinischen Faktoren wie Lokalisation genetische, histologische und auch virale Faktoren [1]. Aufgrund der Unterschiede in molekularer Pathogenese und klinischer Präsentation werden zudem einige extranodale Lymphome wie das primäre Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) sowie das primär mediastinale Lymphom (PMBL) bereits als separate Entitäten klassifiziert und z. T. auch gänzlich anders therapiert (vgl. Leitlinien zur PCNSL-Therapie). Zusätzlich zur De-novo-Entstehung durch maligne Transformation kann das DLBCL auch aus indolenten NHLs entstehen, u. a. aus follikulären Lymphomen, MZL und/oder aus einer chronischen lymphatischen Leukämie der B-Zellen (B-CLL) (sog. Richter-Transformation).

Diagnostik, Stadieneinteilung

Zur Diagnosesicherung ist eine histologische Gewebegewinnung obligat; hierbei ist eine Lymphknotenexstirpation besser geeignet als eine Stanzbiopsie. Feinnadelbiopsien sollten vermieden werden. Die dann folgenden histologischen, immunhistochemischen, zytogenetischen und molekulargenetischen Untersuchungen sollten durch einen erfahrenen Hämatopathologen erfolgen und wenn möglich referenzpathologisch validiert werden.  
Morphologisch ist das DLBCL durch große B-Lymphozyten gekennzeichnet, die keine Lymphfollikel ausbilden, sondern ein diffuses Wachstumsmuster aufweisen. Zudem weisen sie Zellkerne auf, die doppelt so groß sein können wie normale B-Lymphozyten. Um eine Einteilung entsprechend der WHO-Klassifikation durchzuführen, wird der Immunphänotyp zur Diagnosesicherung und Eruierung moderner Zielstrukturen (CD20, CD19, CD79B, s. u.) bestimmt. Seit der letzten Revision der WHO-Klassifikation muss bei morphologischen High-grade-Lymphomen zur Abgrenzung von DLBCL-NOS zu HGBL mit MYC- und/oder BCL2- und/oder BCL6-Translokationen eine Testung auf die entsprechenden Translokationen erfolgen [1]. Zudem ist die Bestimmung des COO-Subtyps obligat [1], wobei zwar Genexpressions-basierte Verfahren als Methode favorisiert, immunhistochemische Verfahren aber weiter akzeptiert werden [1].
In der Praxis erfolgt die COO-Einteilung überwiegend auf Basis des Hans-Klassifikators, der aufgrund der Expression von CD10, BCL6 und IRF4/MUM1 eine Einteilung in GCB- und Non-GCB-Typ-DLBCLs mit einer nicht unerheblichen Fehlerrate erlaubt [33, 34].
Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Ann-Arbor-Klassifikation [35]. Hierbei folgen auf Anamnese (B-Symptome) und körperliche Untersuchung die Bildgebung via Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen sowie eine Knochenmarkbiopsie. International ist die  Positronenemissionstomographie (PET) in Kombination mit der CT (PET-CT) seit Jahren das Standardverfahren zum Staging  [36]. Mit einem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 19.12.2019 ist das PET-CT als initiales Staging in die Indikationsliste für die gesetzliche Krankenversicherung aufgenommen worden [37] und sollte bei jedem Patienten angestrebt werden. Das Abschluss-Staging – wenngleich ebenfalls internationaler Standard und formales Kriterium für eine komplette Remission (CR) [36] – wird derzeit nicht als Kassenleistung verstanden, mag aber in Einzelfällen hilfreich sein, um vor unnötiger Toxizität durch Strahlentherapie bei relevantem Bulk-Restbefund zu schützen.

Prognose und molekulare Biomarker

Der internationale prognostische Index (IPI) stellt seit seiner Einführung 1993 ein robustes klinisches Instrument zur prospektiven Risikoabschätzung dar [38] und findet zumeist als altersadjustierter IPI (aaIPI) Verwendung [39]. Um eine verbesserte Risikostratifizierung zu erreichen, wurde mehrfach versucht, den IPI weiterzuentwickeln. In der Rituximab-Ära besitzt der NCCN(National Comprehensive Cancer Network)-IPI zwar die größte Trennschärfe, erlaubt jedoch ebenfalls keine Identifikation einer Hochrisikogruppe [40] und hat sich bisher nicht flächendeckend durchgesetzt. Zudem wurden weitere Einzelfaktoren als IPI-unabhängige Risikofaktoren identifiziert, wie etwa Knochenmarkbefall [1, 41], Bulk (Tumor ≥ 7,5 cm) [42–44] und verminderter Albuminspiegel [45]. Während sich viele dieser prognostischen Einzelmarker nicht durchgesetzt haben, findet der ZNS-IPI breite Anwendung, da er eine Risikobewertung für eine mögliche Beteiligung des ZNS erlaubt [46].
Um bessere Möglichkeiten der Pro-gnoseabschätzung und Therapiesteuerung zu entwickeln, wird auch beim DLBCL angestrebt, belastbare molekulare Biomarker als Parameter biologischer Prozesse zu erkennen und messbar zu machen. Hierbei kann zwischen prognostischen und prädiktiven Biomarkern unterschieden werden [47]. Bekanntester prognostischer molekularer Marker, der mit einer ungünstigen Prognose einhergeht, ist die Translokation des MYC-Onkogens [48]. Eine gleichzeitige Translokation von MYC mit BCL2 und/oder BCL6 stellt dabei eine genetische Disposition zu einem sehr aggressiven Verlauf dar und führte zur Klassifikation der neuen provisorischen Entität HGBL [1].
Die weitere Spezifizierung dieser heterogenen Gruppe von Erkrankungen stellt ein sehr aktives Forschungsfeld dar. Jüngst wurde beispielsweise gezeigt, dass nicht alle MYC-Translokationen per se mit einer ungünstige Prognose einhergehen. Alleinige MYC-Translokationen haben keinen negativen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS), sollten also auch keinen Stellenwert zur Veränderung der Induktionstherapie haben [48]. Dem Translokationspartner von MYC –  bei gleichzeitiger BCL2- oder BCL6-Translokation – kommt eine entscheidende Bedeutung zu, da nur MYC-Translokationen zum Immunglobulin-Enhancer mit einem schlechteren PFS und Gesamtüberleben (OS) assoziiert sind [48].
Weitere Beispiele für prognostische Biomarker beim DLBCL sind die zytomorphologisch fassbare zentroblastische Variante, die eine bessere Prognose aufweist als die seltene immunoblastische Variante [49], und TP53-Mutationen als unabhängiger Risikofaktor für schlechtes Ansprechen auf eine Chemotherapie [50]. Zudem ist bekannt, dass der transkriptionell definierte ABC-Typ prognostisch ungünstiger ist als der GCB-Typ [18, 51]. Die prognostische Relevanz der COO-Subtypisierung ist aber nicht abschließend geklärt [52]. Gerade im Hinblick auf die transkriptionelle und genetische Heterogenität erscheint die Bedeutung einzelner Korrelationen allerdings limitiert. Konsequenterweise haben sich diese klinisch bislang auch nicht durchgesetzt.  
Die oben aufgeführten genetischen Subtypen [8, 40] wurden jüngst erst beschrieben und haben derzeit ihren Stellenwert v. a. in der translationalen Forschung. Sie besitzen allerdings das Potential, sich durch die höhere Feinauflösung zu biologisch getriebenen prädiktiven Markern von zielgerichteten Therapien zu entwickeln.
Neben den bei der Diagnose bestimmten einzelnen oder komplexen prognostischen Biomarkern gewinnen zudem dynamische Biomarker an Bedeutung. Es erscheint zunehmend sinnvoll, diese Marker wie das Ansprechen auf eine Chemotherapie zu messen und in die Prognoseprädiktion aufzunehmen. Neben dem klinischen Ansprechen werden heutzutage bildgebende Verfahren wie CT/PET-CT sowie molekulare Marker (ctDNA) untersucht [53, 54]. Ein Beispiel stellt der continuous individualized risk index (CIRI) dar, der klinische und molekulare Basisparameter (IPI, COO) mit dynamischen bildgebenden Kriterien und zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zur Prognose-Evaluation heranzieht [55].

Therapie

Prinzipielles und Therapieplanung

Unbehandelt verläuft das DLBCL rasch tödlich, sodass mit der Diagnose die Indikation zur Therapieeinleitung besteht. Dabei ist die Therapieintention primär kurativ, selbst bei Patienten in hohem Alter und/oder mit Komorbidität.
Das DLBCL ist eine chemosensitive Erkrankung, die mit einer meist ambulant durchgeführten Immunchemotherapie behandelt wird. Bei Patienten mit großer Lymphomlast, reduziertem Allgemeinzustand und/oder bei älteren Patienten wird eine Vorphase mit Vincristin und einem Steroid empfohlen [56]. In diesen Fällen wird die Therapie dann häufig stationär initiiert. Der Stellenwert der Strahlentherapie liegt in der Konsolidierung eines vitalen Rest(bulk)-Befalls. Eine chirurgische Intervention ist nur bei Notfällen (z. B. Darmperforation) oder zur primären Gewinnung von Gewebe nötig.
Die Mehrheit der prospektiven Stu-dien zur Therapie des DLBCLs verfolgte eine altersadaptierte und an das klinische Risiko (IPI) angepasste Therapie-Stratifikation mit einer Altersgrenze von 60 Jahren. Verbesserungen in der supportiven Therapie (G-CSF-Gabe, Infektprophylaxe, Antiemese, Nierenprotektion) haben sowohl zur besseren Verträglichkeit der Therapie als auch zu einer reduzierten Mortalität geführt, sodass heute Altersgrenzen immer mehr aufweichen. In Studien werden auch Therapiekonzepte evaluiert, die neben dem klinischen Risiko oder an dessen Stelle molekulare Stratifikationen berücksichtigen. Diese spielen jedoch außerhalb von Studien bisher keine Rolle.

Primärtherapie

Die Entwicklung von Polychemotherapien, die bei aggressiven Lymphomen wie dem DLBCL eine Heilung herbeiführen können, war ein zentraler Erfolg der 1970er- und 1980er-Jahre. Die Kombination bestehend aus Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Oncovin (Vincristin) und Prednisolon (CHOP) war eines der ersten Protokolle, das eine anhaltende CR in DLBCLs erzeugen konnte [57]. Dabei ist CHOP intensiveren Chemotherapieregimen bei überlegenem Toxizitätsprofil in der Effektivität ebenbürtig und stellt daher bis heute das chemotherapeutische Rückgrat der Primärtherapie des DLBCLs dar [58].
Erst die Hinzunahme des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab (R) hat die Ansprechrate, das ereignisfreie Überleben (EFS) und das OS signifikant verbessert [59, 63]. Da auch komplexere Chemotherapien und/oder Therapiealgorithmen wie da-EPOCH-R, Burkitt-Protokolle oder eine frühe autologe Konsolidierung zu keiner Verbesserung des OS beitrugen [64–66], stellt R-CHOP bis heute den international akzeptierten Therapiestandard dar.
Je nach Zentrum und Region auf der Welt unterscheiden sich jedoch die Herangehensweisen im Hinblick auf die  Anzahl an CHOP-Zyklen (6 vs. 8), Dichte der Chemotherapie (14- vs. 21-tägig) sowie die Anzahl der Gaben von Rituximab (6 vs. 8). Durch Therapiestudien der letzten Jahre wurde erarbeitet, dass 8 Zyklen R-CHOP im 21-tägigen Intervall gegenüber 6 Zyklen R-CHOP im 14-tägigen Abstand gefolgt von zwei weiteren Rituximab-Gaben im Hinblick auf das PFS und OS gleichwertig sind [67, 68]. Zudem ergab eine Post-hoc-Analyse der Goya-Phase-III-Studie keinen Unterschied zwischen 6 Zyklen R-CHOP-21 gefolgt von 2 Gaben R und 8 Zyklen R-CHOP-21. Es ist somit davon auszugehen, dass durch die zusätzlichen Chemotherapie-Gaben im 21-tägigen CHOP vor allem unnötige Toxizität verabreicht wird [69]. Daher ist weltweit die Gabe von 6 x R-CHOP-21 +/- 2 x R etabliert und in vielen neueren klinischen Studien der Standard.
Bei Nicht-Unterlegenheit der Therapielänge (14- vs. 21-tägig) wird die Entscheidung immer individuell an die Gegebenheiten und Bedürfnisse der Patienten angepasst. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist jedoch ebensowenig indiziert wie die Verwendung neuerer Anti-CD20-Antikörper, da sich dadurch die Therapieergebnisse nicht verbessern [44, 63, 70–73].
Risikoadaptiertes Management: Viele Studiengruppen favorisieren ein Vorgehen, das an das klinische Risiko  auf Basis von Prognosefaktoren adaptiert ist (Abb. 1). So konnte kürzlich die FLYER-Studie der German Lymphoma Association (GLA) zeigen, dass bei jungen Patienten (< 60 Jahre) mit einem IPI = 0 ohne Bulkbefall die Chemotherapieintensität ohne Verschlechterung der Wirksamkeit auf 4 Zyklen R-CHOP gefolgt von 2 weiteren Gaben Rituximab reduziert werden kann [74]. Dieses Regime stellt damit den neuen Standard für dieses Patientenkollektiv dar (Abb. 1).

Junge Patienten (< 60 Jahre) mit einem höheren klinischen Risiko (IPI 2–3) könnten von einer Intensivierung der Chemotherapie profitieren, z. B. durch den Zusatz von Etoposid (R-CHOEP). Dies basiert auf Daten einer Phase-II-Studie, in der R-CHOEP unerwartet gute Ergebnisse erzielte [75]. Dies konnte in einer unabhängigen Kohorte bestätigt werden [76], sodass R-CHOEP-14 in diesem Patientenkollektiv häufig in Deutschland appliziert wird  (Abb. 1). In einer französischen Studie wurde für junge Patienten (< 60 Jahre) das gegenüber R-CHOP-21 toxischere R-ACVBP-Protokoll erarbeitet, das bei gleichen Ansprechraten ein besseres 3-Jahres-EFS sowie OS aufweist, vor allem bei Patienten mit  Non-GCB-Subtyp [77, 78]. In einer mit Interims-PET gesteuerten Folgestudie waren R-CHOP und R-ACVBP jedoch vergleichbar bei weniger ZNS-Rückfällen unter R-ACVBP [53], sodass die klinische Einordnung dieses Protokolls noch nicht abschließend geklärt ist.
Von einer frühen Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (SZT) sollte aufgrund erhöhter Toxizität und fehlendem Überlebensvorteil abgesehen werden; dieses Konzept sollte nur in Studien geprüft werden [66].
Ältere Patienten (> 60 Jahre) werden außerhalb von Studien mit 6 x R-CHOP-14/21 + 2 x R behandelt. Bei sehr alten Patienten (> 80 Jahre, „frail”) ist aufgrund von Komorbiditäten und Toxizität eine Anwendung von R-CHOP oft nicht möglich. Hier kann eine weniger intensive Variante (R-mini-CHOP [79] oder R-Bendamustin [80]) angewandt werden (Abb. 1. Eine Hinzunahme von Lenalidomid zu R-miniCHOP erbrachte keine Überlebensvorteile bei erhöhter Toxizität [81].
Rolle der Bestrahlung: Das DLBCL ist eine strahlensensible Erkrankung; der Stellenwert der Strahlentherapie ist jedoch bisher nicht abschließend geklärt. Eine alleinige Strahlentherapie ist bei kurativem Anspruch nie ausreichend, kann aber in besonderen klinischen Situationen sinnvoll sein (z. B. Palliation, drohender Querschnitt etc). In frühen Stadien bietet die Strahlentherapie keine Vorteile [82–85], bei einem Bulk-Befall wird jedoch das Langzeitüberleben durch eine Bestrahlung verbessert [86]. Daten aus der OPTIMAL-Studie der GLA [87] sowie Ergebnisse aus British Columbia [86] legen nahe, dass Patienten mit PET-Negativität keine Bulk-Bestrahlung benötigen und dass ein PET-CT ein wichtiges Instrument zur Steuerung dieser Therapieentscheidung sein kann. Gegenwärtig ist dies jedoch keine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen.
Daneben gibt es drei Situationen, in denen eine Strahlentherapie aufgrund retrospektiver Beobachtungen diskutiert werden sollte: Manifestationen am Skelett [88] sowie sinunasaler [89] und testikulärer Befall (Bestrahlung des kontralateralen Hodens) [90].
ZNS-Prophylaxe: Etwa 5 % der Patienten mit DLBCL erleiden einen sekundären ZNS-Befall [44], der mit einer sehr schlechten Prognose einhergeht. Der ZNS-IPI [46] erlaubt eine Bestimmung des kumulativen 2-Jahres-Risikos für ein ZNS-Rezidiv.  Bei Patienten mit 4–6 Risikofaktoren liegt das Risiko für ein solches Rezidiv beispielsweise bei 10 %. Bei diesen Hochrisiko-Populationen wird eine erweiterte Diagnostik (Magnetresonanztomographie (MRT) des ZNS und Liquorpunktion mit   durchflusszytome-trischer Analyse) sowie eine ZNS-Prophylaxe empfohlen [46]. Für letztere  gibt es noch keinen allgemein akzeptierten Standard; ein mögliches Therapieregime für jüngere Patienten mit guter Nierenfunktion sind 2–4 Zyklen hochdosiertes Methotrexat (MTX; 3–3,5 g/m2) an Tag 15 eines R-CHOP-21-Zyklus [91].
Andere Zentren geben vor dem 1. oder 2. R-CHOP-14-Zyklus und nach dem 6. Zyklus jeweils einen Zyklus Hochdosis-MTX.

Therapie rezidivierter oder refraktärer Erkrankung

Etwa 40 % der Patienten mit DLBCL erreichen nach Erstlinientherapie keine dauerhafte Remission. Die meisten Rezidive ereignen sich innerhalb der ersten drei Jahre [62]. Die Definition von refraktärer und rezidivierter (r/r) Erkrankung wird in der Literatur uneinheitlich verwendet.
Insbesondere im Falle von Frührezidiven (< 12 Monate seit Erstdiagnose) zeigt sich eine deutliche Verschlechterung der Prognose [92, 93]. Standardtherapie für Patienten ohne relevante Komorbiditäten (i. d. R. < 60–75 Jahre) ist eine Immunchemotherapie-basierte Salvage-Therapie gefolgt von einer Konsolidierung mittels hochdosierter Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HD-ASZT) (Abb. 1) [94]. Als Salvage-Therapie erzielen die Protokolle R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin), R-ICE (Rituximab, Ifosfamid, Cisplatin, Etoposid) oder R-GDP (Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason, Cisplatin) vergleichbare Ergebnisse [92, 95, 96].
R-DHAP zeigt aber gegenüber R-ICE bei Patienten mit GCB-like-DLBCL (unter Verwendung der Hans-Klassifikation) einen Vorteil beim PFS [97]; patientenindividuelle Faktoren wie Komorbiditäten müssen berücksichtigt werden.
In der Hochdosis-Therapie hat sich das BEAM-Protokoll (BCNU (Carmustin), Etoposid, Cytarabin, Melphalan) weitgehend durchgesetzt [92]. Wenn möglich sollte auch in dieser Situation der Einschluss in Therapiestudien erfolgen (z. B. ASTRAL-Studie der GLA).
Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab ist auch in der Rezidivsituation nicht indiziert [98].
Für Patienten mit r/r DLBCL, die nicht für eine Hochdosis-Therapie geeignet sind, ist seit Januar 2020 das gegen CD79B-gerichtete ADC Polatuzumab Vedotin in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (Pola-BR) auch in der EU zugelassen [99]. CD79B ist dabei als Korezeptor des B-Zell-Rezeptors (BZR) ubiquitär auf  B-Zellen exprimiert (Abb. s). Für ältere Patienten steht u. a. als Alternative das R-GemOx-Protokoll (Rituximab, Gemcitabin, Oxaliplatin) zur Verfügung [100].
Bei Patienten mit mindestens zwei Vortherapien besteht an Zentren die Möglichkeit zur Behandlung mit CD19-CAR-T-Zellen (Abb. 2, 3) [101–103].

Zur Herstellung  dieser Zellen  werden körpereigene T-Zellen des Patienten entnommen, durch Gentherapie so verändert, dass eine Erkennung des CD19-Antigens (oder zukünftig weiterer Antigene) ermöglicht wird und dadurch eine konstitutive Aktivierung der T-Zelle stattfindet (Abb. 2). Die Zellen werden dann als „lebende Therapie” in den Patienten zurück transfundiert. Der Herstellungsprozess dauert 3–4 Wochen, sodass die Erkrankung des Patienten in dieser Zeit ggf. durch eine Bridging-Therapie kontrolliert werden muss.
Für Patienten mit chemorefraktärer Erkrankung oder Rezidiv nach Hochdosis- und CAR-T-Zell-Therapie kann eine allogene Stammzelltransplantation in-frage kommen [104, 105]. Eine vergleichende Studie zu CAR-T vs. allogener SZT existiert bisher nicht.
Bei mehrfach rezidiviertem DLBCL ist Pixantron eine zugelassene Option [106, 107].

Neuerungen bei biologisch informierten Therapieansätzen

Eine Vielzahl an weiteren Therapie-optionen befindet sich in klinischer Erprobung oder präklinischer Entwicklung (Abb. 2). Prinzipiell werden dabei zwei Strategien verfolgt: Entweder wird ein die molekulare Heterogenität berücksichtigender oder ein agnostischer Therapieansatz gewählt. Ein in den USA bereits für alle r/r DLBCL zugelassener Therapieansatz ist der selektive Exportin-1-Inhibitor Selinexor [108]. Das Wirkprinzip ist die Blockade des Transportes von Transkriptionsfaktoren, die zwischen Kern und Zytosol zirkulieren (Abb. 2). Kürzlich wurde zudem in den USA die Kombination aus Lenalidomid (Inhibitor der E3-Ligase Cereblon) mit dem Anti-CD19-Antikörper Tafasitamab zugelassen (Abb. 2) [109].
Ein weiteres vielversprechendes, aber bisher nicht zugelassenes Wirkprinzip ist die Verwendung von bispezifischen Antikörpern (Abb. 3). Diese Antikörper wie Blinatumomab, Mosunetuzumab und Glofitamab erkennen gleichzeitig zwei unterschiedliche Zielstrukturen und bringen dadurch DLBCL-Zellen (oder andere B-NHL, i. d. R. CD19 oder CD20) und T-Effektorzellen (i. d. R. CD3) zusammen (Abb. 2) [110–112]. Der Vorteil der bispezifischen Antikörper ist deren Off-the-shelf- und damit sofortige Verfügbarkeit. Bisher sind jedoch noch keine bispezifischen Antikörper für die Therapie des DLBCLs zugelassen.
Daneben fanden in den letzten Jahren Immuncheckpoint-Inhibitoren erhöhte Aufmerksamkeit; sie werden bei älteren Patienten in Kombination mit R-GemOxvon der GLA systematisch getestet [113].
Die Blockade des myeloischen Checkpoints durch Überwindung des do-not-eat-me-Signals durch den Anti-CD47-Antikörper Magrolimab stellt ein sehr interessantes Konzept mit vielversprechender initialer Datenlage dar [114, 115]. Daneben werden das ADC Brentuximab Vedotin sowie verschiedene Signaling-Inhibitoren (PI3K, SYK, BTK, mTOR), Proteasom-Inhibitoren, epigenetische Modifier (EZH2, Panobinostat) sowie Modulatoren der Apoptose in klinischen Studien getestet (Abb. 2).
Bei der weiteren Verbesserung der Erstlinientherapie gab es in den letzten Jahrzehnten keine wesentlichen Durchbrüche. Fast alle All-comer- oder transkriptionell angereicherten Phase-III-Studien haben ihren primären Endpunkt verfehlt [116–118]. Gerade die molekulare Stratifikation des DLBCL in genetisch definierte Subtypen hat aufgezeigt, dass unterschiedliche Genotypen für die transkriptionell definierten Phänotypen (ABC, GCB, unclassified) existieren. Das Verständnis dieser genetischen Komplexität ist wichtig für die zugrunde liegende Biologie. Diese Komplexität kann als eine wahrscheinliche Ursache dafür gelten, warum transkriptionell angereicherte Studien (ohne Erfassung der genetischen Heterogenität) von zielgerichteter Therapie weniger profitieren als initial angenommen. Gegenwärtig finden jedoch Subgruppenanalysen und Folgestudien statt, die den Stellenwert dieser Substanzen weiter herausarbeiten werden. Beispielsweise konnte eine retro-spektive Subgruppenanalyse einen Vorteil von Ibrutinib zu R-CHOP bei jungen Patienten feststellen [116], dessen Bedeutung gegenwärtig auch prospektiv von der GLA in der R-CHOEP-brut-Studie getestet wird. Erste vielversprechende Daten für ein chemotherapiefreies Regime bestehend aus Lenalidomid, Ibrutinib und Rituximab (sog. Smart-Start-Trial) für Patienten mit Non-GCB-Subtyp wurden jüngst vorgestellt und bedürfen einer weiteren Evaluation [119].

Ausblick

Eine Vielzahl neuer Therapieprinzipien wurde kürzlich für das r/r DLBCL zugelassen, weitere befinden sich in klinischer Testung. Kurzfristig werden wir erleben, wie neue kleine Moleküle, Antikörper und ADC in frühe Therapielinien des DLBCL Einzug halten werden. Ebenso steht eine abschließende Einordnung von CAR-T-Zellen in den Therapiealgorithmus des DLBCL noch aus. Spannend werden die Entwicklung und die weitere Verfeinerung von zellulären Therapieprinzipien.
Neben weiteren Zielantigenen werden auch andere Korezeptoren, die zu einem länger andauernden Ansprechen führen könnten, in den genetisch veränderten T-Zellen erprobt. Auch werden nicht nur T-Zellen, sondern auch genetisch veränderte Zellen des angeborenen Immunsystems erprobt („Designer“-NK-Zellen oder Makrophagen). Off-the-shelf-CAR-T-Zellen, bispezifische Antikörper sowie myeloische Immuncheckpoint-Inhibitoren komplettieren das zukünftige Arsenal der Immuntherapien.  
Parallel wird es wichtig sein, eine an die Biologie angepasste Entwicklung von zielgerichteten und personalisierten Therapieoptionen mit entsprechenden Biomarkern für die oben genannten Therapien zu erarbeiten (Abb. 3).  Entscheidender Vorteil der neuen genetischen DLBCL-Subtypen ist, dass nun ein auf genetischen Markern basierter Leitfaden für zielgerichtete Kombinationstherapien aufgezeigt werden kann. Jüngst konnte in informativen präklinischen Modellen gezeigt werden, dass C3-DLBCLs – d. h. Tumoren mit Alterationen, die den PI3K-Signalweg und anti-apoptotisches BCL-2 aktivieren – durch eine Doppelblockade mittels PI3K- und BCL-2-Inhibitoren, nicht aber durch die Einzelsubstanzen, geheilt werden können [4]. Dies sind natürlich frühe präklinische Ergebnisse, zeigen aber zumindest, wie zeitnah rationale Kombinationstherapien für relevante DLBCL-Subtypen entwickelt werden können (Abb. 3) [4, 8]. Komplexe genetische Signaturen müssen allerdings erst in klinisch anwendbare Tests umgesetzt werden, die für eine breite Masse verfügbar ist. Neben genetischen Faktoren werden wir zeitnah ein noch umfassenderes Verständnis der Biologie maligner Lymphome unter Einbeziehung des Epigenoms, Proteoms, Metaboloms sowie der Fitness des Immunsystems erhalten. Dynamische bildgebende und molekulare Verlaufsparameter als Instrumente der Therapiesteuerung werden sich etablieren. So wird es dann hoffentlich möglich, Hochrisikopatienten früher zu erkennen und ihnen innovative Therapieprinzipien zugänglich zu machen (Abb. 3). Abschließend bleibt festzuhalten, dass weitere Fortschritte in der Therapie des DLBCLs nur durch eine konsequente Qualitätssicherung, z. B. durch die Einschleusung in Register, sowie durch die Behandlung von Patienten in klinischen Studien möglich sind.

Summary

Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) is the most common aggressive Non-Hodgkin Lymphoma usually treated in curative inte ntion even in the elderly. The use of empirically established immunochemotherapy regimes (R-CHOP-like) results in very good and durable remission rates. However, minimal progress has been made towards optimization of front-line treatment in recent years. Comprehensive genomic studies have recently highlighted a remarkable genomic heterogeneity with at least five genetically-defined DLBCL subtypes that provided insight into lymphomagenesis, allowed prognosis prediction and suggested treatments combination of targeted agents. Longitudinal assessment of response to treatment with imaging technologies such as PET and liquidbiopsies of circulating tumor DNA (ctDNA) represents modern tools for risk assessment and guiding treatment. Notable examples of clinical improvement represent the FDA and EMA approvals of the CD79B-antibody-drug conjugate, polatuzumab vedotone, and CD19-CAR-T-cells.  
Keywords: Diffuse large B-cell lymphoma, pathogenesis, molecular heterogenity, targeted therapy, risk stratification, biologically informed therapies, biomarkers