Neuroblastom, Nephroblastom und Hepatoblastom – aktuelle Strategien und neue Entwicklungen

Blastome sind embryonale Tumoren, die während der Gewebe- oder Organentwicklung entstehen. Histologisch haben sie oft Anteile von epithelialem und mesenchymalem Gewebe. Neuroblastom, Nephroblastom und Hepatoblastom sind die häufigsten Differenzialdiagnosen bei der Manifestation einer abdominellen Tumorerkrankung in der Pädiatrie. Das Nephroblastom geht von den Nieren, das Hepatoblastom von der Leber aus, während das abdominell auftretende Neuroblastom seinen Ursprung häufig im Bereich der Nebennieren oder des Grenzstrangs hat. Die Unterscheidung kann sich besonders bei großen raumfordernden Prozessen schwierig gestalten, da Schnittbilduntersuchungen (bevorzugt Kernspintomografie (MRT)) eine Organzuordnung nicht immer eindeutig gestatten (Abb. 1). Daher sind spezifischere Methoden zur Abgrenzung der Erkrankungen gegeneinander von großer Bedeutung. Hilfreich ist dabei die Bestimmung der Katecholamin-Abbauprodukte Homovanillinsäure (HVA) und Vanillinmandelsäure (VMA) im Urin, sowie der neuronenspezifischen Enolase (NSE), die in > 90% der Fälle bei Neuroblastom-Patienten deutlich erhöht sind. Erhöhtes α-Fetoprotein (AFP) im Serum spricht hingegen für ein Hepatoblastom. Als bildgebendes Verfahren eignet sich die Szintigrafie mit Metaiodobenzylguanidin (mIBG) zur Abgrenzung. Mit radioaktivem Jod (123I; 131I) markiertes mIBG ermöglicht eine hochspezifische Darstellung von Neuroblastom-Gewebe. Das mIBG wird über den Noradrenalin-Transporter in Neuroblastom-Zellen aufgenommen und bei > 90% der Neuroblastom-Tumoren hoch exprimiert. 

Für das Nephroblastom gibt es keine spezifischen Tumormarker. Daher sind ein Neuroblastom und ein Hepatoblastom durch deren spezifische Eigenschaften auszuschließen. Die Behandlung dieser Erkrankungen erfolgt risikoadaptiert, wobei zunehmend genetische Faktoren für die Stratifizierung eine Rolle spielen. Aktuelle diagnostische und therapeutische Konzepte werden im Folgenden zusammengefasst.

Das Neuroblastom ist ein embryonaler Tumor, der von sympathischem Nervengewebe ausgeht. Dieses ist grundsätzlich in allen Körperregionen vorhanden, konzentriert sich allerdings auf den Grenzstrang und das Nebennierenmark, von wo aus das Neuroblastom häufig seinen Ursprung nimmt. Man unterscheidet das primär metastasierte Stadium 4 von den lokalen Stadien 1–3. Bei über 50% der Patienten liegt bereits zum Zeitpunkt der Diagnose ein Stadium 4 vor. Versuche zur Früherkennung des Neuroblastoms durch Massenscreening auf HVA und VMA im Urin im Säug­lingsalter hatten keinen Einfluss auf die Häufigkeit des Stadiums 4; es wird daher postuliert, dass es sich beim Neuroblastom um eine primär disseminierte Erkrankung handelt – im Gegensatz zur Progression epithelialer Krebserkrankungen des Erwachsenen vom lokalen ins disseminierte Stadium. Die Weiterentwicklung der multimodalen Therapiekonzepte beim Stadium 4 führen nur zögerlich zu Verbesserungen, und das Langzeitüberleben liegt im Bereich von 40%. Eine Besonderheit des Neuroblastoms ist das Stadium 4S, das sich ohne Therapie zurückbildet und mit einer Überlebensrate von nahezu 100% verbunden ist. Dies unterstreicht die ausgesprochen hohe biologische Heterogenität der Neuroblastom-Erkrankung, die aktuell Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion über Hypothesen zu Ursachen und zu möglichen therapeutischen Implikationen ist.

Bei 40% der Neuroblastom-Patienten wird die Diagnose zufällig gestellt, ohne äußerlich erkennbare Symptome; 20% der Kinder fallen durch eine Schwellung im Bereich der Primärtumorregion auf (Tab. 1). Bei 5% der Patienten ist diese Schwellung mit neurologischen Symptomen aufgrund einer Lokalisation im Bereich des Spinalkanals verbunden. Bei 2% liegt ein Horner-Syndrom vor (Ptosis, Miosis, Enophthalmus), das auf den Ursprung im Ganglion stellatum in der Zervikalregion hinweist.

Zur Sicherung der Diagnose werden MRT-Untersuchungen der involvierten Regionen bevorzugt. Die computertomografische (CT-) Diagnostik wird eher nachrangig eingesetzt, wenn zum Beispiel ferromagnetische Implantate eine MRT-Untersuchung stören. Selten ist bei mIBG-negativen Neuroblastomen zur Ganzkörperevaluation eine Positronenemissions-Tomografie (PET) notwendig. Verwendet wird hierzu mit 18F markierte Fluoro-2-Deoxyglukose (18F-FDG) in Kombination mit einem CT (PET-CT). Diese Methode ist sowohl in der initialen Diagnostik als auch zu Follow-up-Untersuchungen einsetzbar.

Bei etwa 20% der Neuroblastom-Patienten liegt ein Knochenmarkbefall vor, der in der Regel nicht homogen verteilt ist. Daher sind initial Knochenmarkpunktionen an mindestens 4 Stellen erforderlich, um dieses Kompartiment ausreichend bewerten zu können. Das Knochenmark wird dann lichtmikroskopisch, immunhistochemisch nach Färbung mit anti-GD2-spezifischen Antikörpern oder mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) auf Neuroblastom-spezifische Gene (z. B. für Tyrosinhydroxylase und PHOX2B) untersucht.

Histologische und genetische Untersuchungen des Neuroblastoms sind sowohl für die Stadieneinteilung als auch für die Risikoeinschätzung von wesentlicher Bedeutung. Daher ist die Gewinnung von Neuroblastomgewebe bei der initialen Diagnostik über eine Tumorbiopsie erforderlich. Die biologische Dia­gnostik ist aber auch aus dem Knochenmark möglich, wenn bei der Punktion ausreichend Neuroblastomzellen gewonnen werden können. 

Die Stadieneinteilung wurde über die Jahre weiterentwickelt. Das Ergebnis der letzten Aktualisierung ist das „International Neuroblastoma Risk Group Staging System“ (INRGSS), das die anatomischen Lokalisationen der Erkrankung kombiniert mit „Imaging-Defined Risk Factors“ bewertet [1]. Aus bildgebenden Untersuchungen können sich nämlich Risikofaktoren ergeben, die eine komplette Resektion erschweren, wie zum Beispiel der Einschluss von Gefäßen. Damit wird das „International Neuroblastoma Staging System“ (INSS) abgelöst, bei dem die Einschätzung des Stadiums intraoperativ erfolgte. Das INRGSS wird damit zu einer von der Operation unabhängigen Risikoklassifizierung und ermöglicht eine definitive Stadieneinteilung bereits vor dem Beginn einer Therapie. Da das INRGSS als neues System noch nicht weit verbreitet ist, sind hier beide vergleichend dargestellt (Tab. 2). 

Die Stadieneinteilung ist für die Zuordnung des Patienten zu einer Risikogruppe und die damit verbundene Therapiestratifizierung unerlässlich. Weitere Kriterien sind molekularbiologische Marker einschließlich der Amplifikation des MYCN-Gens sowie einer Deletion oder einer Imbalance im Bereich des Chromosoms 1p. In anderen kooperativen Studiengruppen werden auch Veränderungen im Bereich des Chromosoms 11q zur Risikoklassifizierung verwendet. Aufgrund der Verfügbarkeit von ALK-Inhibitoren ist auch eine Bestimmung des ALK-Status aus Diagnosematerial sinnvoll; bei schlechtem Ansprechen können sich daraus ergänzende Therapieoptionen ergeben. Aus den dargestellten Faktoren lässt sich ein hohes, mittleres oder niedriges Risiko definieren (Abb. 2), nach dem die Therapieintensität bestimmt wird.

Die Notwendigkeit zu einer Behandlung, die Intensität der Therapie und die Prognose von Neuroblastom-Patienten ergeben sich aus dem individuell vorliegenden Rezidivrisiko (Abb. 3).

Patienten mit einem Hochrisiko-Neuroblastom müssen mit einem intensiven und multimodalen Konzept aus Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie behandelt werden.

Die Induktion besteht derzeit aus mindestens sechs Zyklen einer Polychemotherapie mit den Medikamenten Cis­platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid, Vincristin und Vinblastin (N5/N6-Chemotherapie-Blöcke). Zur Verkürzung der Dauer der Knochenmark-Aplasie wird zusätzlich G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor) eingesetzt [2]. Ob der zusätzliche Einsatz von Topotecan einen Behandlungsvorteil ergibt, wurde in einer prospektiv randomisierten Studie 

(NB 2004) untersucht, deren abschließendes Ergebnis noch nicht vorliegt. Geplant wird derzeit eine Studie (HR-NBL2), in der die oben skizzierte Induktion mit einer im 10-Tage-Rhythmus verabreichten Kombination von Cisplatin, Carboplatin, Etoposid, Cyclophosphamid und Vincristin (COJEC; [3]) prospektiv verglichen werden soll. Während der Induktionstherapie ist eine Operation zur lokalen Sanierung vorgesehen; ferner werden periphere Blutstammzellen für den Einsatz im Rahmen der Konsolidierung gesammelt. 

Die Konsolidierung besteht aus einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HDC/ASCT). In drei randomisierten Studien wurde der Vorteil einer HDC/ASCT gegenüber einer konventionellen Therapie sowohl für das ereignisfreie als auch das Gesamtüberleben belegt [2, 4–6]. In einer weiteren prospektiven, randomisierten Studie wurde die Zusammensetzung der Hochdosistherapie untersucht. Hierbei erwies sich die Kombination von Busulfan und Melphalan (Bu/Mel) dem Einsatz von Carboplatin, Etoposid und Melphalan als überlegen [7], sodass Bu/Mel die derzeit empfohlene Hochdosistherapie ist. Eine weitere Therapiemodalität im Rahmen der Konsolidierung ist die 131I-mIBG-Therapie. Ergebnisse aus randomisierten Studien zu ihrem Einsatz sind noch nicht verfügbar. Derzeit wird sie bei mIBG-positiver Resterkrankung als Element vor der Hochdosistherapie erwogen. Eine externe Strahlentherapie wird für Patienten empfohlen, die nach der Hochdosistherapie weiterhin messbare Erkrankungsherde aufweisen. Hierbei wird eine Gesamtdosis von 36–40 Gy in täglichen Fraktionen von 1,6–2,0 Gy angestrebt; dieses Regime kann je nach dem Alter des Patienten, der Größe des Zielvolumens und der Toleranzdosis des angrenzenden Gewebes variiert werden.

Von besonderer Bedeutung ist die Erhaltungstherapie mit einem Anti-Disialogangliosid(GD2)-Antikörper. In einer randomisierten Studie erbrachte der chimäre Antikörper ch14.18 in Kombination mit GM-CSF (Granulocyte-Macrophage colony-stimulating factor) und IL-2 ein um 20% verbessertes ereignisfreies Überleben nach zwei Jahren gegenüber der Standardtherapie aus Isotretinoin (13-cis-Retinsäure; [8]). In Europa wurde ein ähnlicher Antikörper (ch14.18/CHO) in der Erhaltungstherapie prospektiv untersucht. In einer randomisierten Studie ergab die Begleitmedikation mit IL-2 keinen Vorteil im Langzeitüberleben [9]. Dieser Antikörper (Dinutuximab beta) ist seit Mai 2017 in der Europäischen Union zur Behandlung des Neuroblastoms zugelassen. Er wird in fünf jeweils fünfwöchigen Zyklen verabreicht. Die Behandlungsergebnisse in der Erhaltungstherapie mit Isotretinoin allein unterstützen den Einsatz als Monotherapie nicht mehr. Da Studien mit ch14.18 oder ch14.18/CHO immer in Kombination mit Isotretinoin durchgeführt wurden, kann ein Kombinationseffekt nicht ausgeschlossen und daher ein Weglassen der Substanz derzeit nicht empfohlen werden. 

Patienten mit mittlerem Risiko benötigen ebenfalls eine intensive Induktionstherapie, da Studien mit reduzierter Therapieintensität unbefriedigende Ergebnisse beim ereignisfreien und Gesamtüberleben erbrachen [10]. Die Operation hat neben dem primären Ziel der Materialgewinnung für histologische und molekulare Untersuchungen auch den Zweck der lokalen Sanierung. Eine Konsolidierung mit HDC/ASCT ist nicht erforderlich. Als Erhaltungstherapie werden derzeit vier Zyklen einer oralen Chemotherapie mit Cyclophosphamid empfohlen (N7). Ferner wird die Strahlentherapie als zusätzliche Lokalbehandlung eingesetzt. Es ist derzeit unbekannt, ob Patienten mit mittlerem Risiko von einer Therapie mit Isotretinoin oder mit Anti-GD2-Antikörper profitieren. Daher werden diese Substanzen derzeit zur Behandlung von Patienten mit mittlerem Risiko nicht empfohlen.

Patienten mit niedrigem Risiko erhalten zunächst keine Therapie, sondern werden nur beobachtet, da bei der Mehrzahl der Patienten eine spontane Regression des Neuroblastoms eintritt. Die Operation erfolgt lediglich zum Ziel der Materialgewinnung. Patienten, die aufgrund der Tumorgröße und/oder der Lokalisation eine symptomatische und bedrohliche Erkrankung haben, erhalten eine Chemotherapie mit Doxorubicin, Vincristin und Cyclophosphamid (N4), die maximal viermal verabreicht werden soll. Patienten mit Progression ihrer Erkrankung werden je nach Stadium entweder im mittleren oder im Hochrisiko-Arm behandelt.

Bei Patienten mit Rezidiv eines Hochrisiko-Neuroblastoms gibt es zunehmend einen Paradigmenwechsel. Vor zwei Jahrzehnten konnte man davon ausgehen, dass ein solcher Patient keine Überlebenschance hatte, sodass viele Kliniken ein rein palliatives Konzept verfolgten. Durch neue Zweitlinien-Therapiekonzepte mit Irinotecan, Temozolomid (I/T) und zusätzlichen zielgerichteten Therapien (wie z. B. Sirolimus/Dasatinib im RIST-Protokoll), gefolgt von haploidentischer Stammzelltransplantation und Immuntherapie mit Anti-GD2-Substanzen werden zunehmend Fälle von Langzeitüberleben beobachtet, sodass auch für diese Patientengruppe Therapiestudien mit kurativer Zielsetzung an Bedeutung zunehmen werden. 

Das metastasierte Hochrisiko-Neuroblastom stellt nach wie vor die größte Herausforderung in dieser Erkrankungsgruppe dar, da immer noch die Mehrzahl dieser Patienten die Erkrankung nicht überlebt. Neue Therapien mit dem Potenzial, diesen Zustand zu ändern, werden derzeit untersucht. Von Immuntherapie sowie den zielgerichteten Therapien werden in Zukunft Verbesserungen der Behandlungsergebnisse erwartet. Hierzu zählen immunologisch sinnvolle Kombinationen mit Checkpoint-Inhibitoren und mit zellulären Therapien (haploidentische Stammzelltransplantation, CAR-T-Zellen, CAR-NK-Zellen) sowie der Einsatz von verfügbaren ALK-Inhibitoren bei ALK-mutierten oder -amplifizierten Neuroblastom-Patienten. Auch die Entwicklung von MYCN-spezifischen Inhibitoren, die derzeit noch in frühen klinischen Studien untersucht werden, eröffnet neue Perspektiven bei Patienten mit MYCN-amplifizierten Neuroblastomen.

Zu den wesentlichen Errungenschaften in der Behandlung von Patienten mit einem Neuroblastom gehört, dass ein substanzieller Teil der Patienten heute nicht mehr behandelt werden muss, weil man durch die Synopse der Befunde Patienten mit besonders günstiger Prognose herausfiltern kann.

Diagnose und Risikostratifizierung

Stadium

Die Histologie des Tumors ist immer noch der wichtigste prognostische Faktor. Entscheidend ist dabei das Vorliegen einer Anaplasie, die durch atypische polyploide mitotische Figuren, große Zellkerne und Hyperchromasie gekennzeichnet ist. 5–10% der Nephroblastome weisen eine Anaplasie auf. Sie werden als „ungünstige Histologie“ klassifiziert und qualifizieren die Patienten für die Hochrisikogruppe. In der SIOP (Société Internationale d´Oncologie Pédiatrique) werden als Maß für das Ansprechen auf die Therapie zusätzlich der Anteil verbliebener vitaler Tumorzellen und der zugehörige Zelltyp bewertet. Blastemreiche Tumoren signalisieren ein höheres Risiko, und diese Kinder erhalten deshalb eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie.

In Studien konnte gezeigt werden, dass zunehmendes Alter mit dem Rezidiv-Risiko korreliert. Eine mögliche Erklärung ist das Fehlen von anaplastischen Tumoren bei Patienten unter einem Jahr und einem sehr seltenen Vorkommen im zweiten Lebensjahr. Das Alter spielt gegenüber der Histologie aber eine eher untergeordnete Rolle, sodass dieser Faktor nicht in allen Behandlungsprotokollen zur Stratifizierung eingesetzt wird. Auch die Tumorgröße hat einen Einfluss auf das Rezidivrisiko. In SIOP-Studien konnte gezeigt werden, dass Tumoren von > 500 ml Größe mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind, sodass dieses Kriterium stratifizierungsrelevant ist. 

Die Risikostratifizierung ist ein essenzieller Faktor für die Therapie des Nephro­blastoms (Abb. 4). Europäische (SIOP) und nordamerikanische kooperative Studiengruppen (Children´s Oncology Group (COG)) führen diese nach klinischen und zunehmend auch nach molekularen Kriterien durch. In der SIOP werden das Stadium der Erkrankung, die Histologie sowie das Ansprechen auf die neoadjuvant durchgeführte Chemotherapie verwendet. Die COG bewertet auch den Verlust der Heterozygotie von Chromosom 1p und 16q bei Patienten mit günstiger Histologie. Ferner kristallisiert sich der Zugewinn von Chromosom 1q als zunehmend stratifizierungsrelevant heraus.

Operatives Vorgehen

Die chirurgische Therapie hat die sichere Entfernung von Nephroblastom-Gewebe bei gleichzeitig nierenschonendem Vorgehen ohne intraoperative Streuung zum Ziel. Kriterien für die eher seltene Option einer nierenerhaltenden Tumor­operation sind definiert. Die Entfernung lokoregionärer Lymphknoten zur Untersuchung eines möglichen mikroskopischen Befalls ist essenziell. Ferner ist die Dokumentation intraoperativer Befunde wie Tumorruptur, Ausdehnung in umgebende Strukturen und das Vorliegen peritonealer Metastasen für die weitere Therapie von großer Bedeutung. Ein wesentlicher Unterschied zwischen SIOP und COG ist der Zeitpunkt der Operation. Die COG setzt die Operation an den Anfang der Behandlung. Argumente für dieses Vorgehen sind, dass man nicht vorbehandeltes Tumorgewebe erhält, an dem alle Untersuchungen durchgeführt werden können, die – auch – stratifizierungsrelevant sind. Weiterhin lassen sich durch die primäre Operation Fehldiagnosen sicher vermeiden. In der SIOP wird ein neoadjuvantes Vorgehen gewählt. Mit den modernen, bildgebenden Untersuchungsverfahren ist eine korrekte Diagnose bei annähernd 100% der Patienten möglich, das Risiko einer Fehldiagnose also nahezu vernachlässigbar. Das neoadjuvante Vorgehen erleichtert aber die Operation und verringert das Risiko einer Tumorruptur. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der neoadjuvanten Therapie ist aber insbesondere das „Downstaging“. Der Anteil von Patienten mit einem Stadium II und III wird im Vergleich zur sofortigen Operation deutlich reduziert. Dadurch kann vielen Kindern eine Bestrahlung erspart werden [12].

Die Chemotherapie beim Nephroblastom besteht aus Kombinationen von Dactinomycin und Vincristin mit und ohne Doxorubicin (niedriges und mittleres Risiko) sowie aus Doxorubicin, Carboplatin, Cyclophosphamid und Etoposid (Hochrisiko). Bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien (Stadium II im Hochrisiko, Stadium III mittleres Risiko/Hochrisiko, Stadium IV) wird zusätzlich eine Strahlentherapie zur lokalen Kontrolle eingesetzt.

Auf die Bestrahlung von Lungenmetastasen kann in der Regel verzichtet werden, wenn diese nach der Chemotherapie nicht mehr nachweisbar sind und keine hohe Malignität des Tumors vorliegt.

Das Vorliegen multifokaler oder diffuser nephrogener Reste in einer oder beiden Nieren wird als Nephroblastomatose bezeichnet [13]. Sie ist eine nicht-maligne Neubildung, aus der sich aber sehr häufig ein Nephroblastom entwickelt. Mit dem MRT lässt sich eine Differenzierung zum Wilms-Tumor erkennen, da sich dieser hier heterogen darstellt, was nach Kontrastmittelgabe sogar noch deutlicher wird. Im aktuellen Wilms-Tumor-Protokoll wird eine Chemotherapie mit Vincristin und Dactinomycin über einen Zeitraum bis zu einem Jahr empfohlen. Mit dieser Therapie lassen sich die oft sehr großen Tumoren verkleinern und das Problem der Raumforderung verringern. Es ist allerdings bisher nicht erwiesen, dass sich damit die Entwicklung eines Wilms-Tumors verhindern lässt. 

Mehr als 90% aller Patienten mit einem Nephroblastom werden geheilt. Ohne begleitende Fehlbildungssyndrome liegt das Risiko für die Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz bei unter 1% [14].

Die Behandlung von Patienten mit einem Rezidiv des Nephroblastoms basiert auf einem multimodalen Konzept aus erneuter Chemotherapie, Operation, Bestrahlung und ggf. einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation. In Abhängigkeit vom Risikoprofil des Rezidivs – wesentlich sind hierbei die Histologie und das frühere Stadium der Erkrankung – liegt die Wahrscheinlichkeit eines dauerhaften Überlebens für diese Patienten zwischen 10% und 80% [15].

Diagnose und Risikostratifizierung

Bildgebung

Zum Zeitpunkt der Diagnose ist bei über 90% der Patienten das α-Fetoprotein (AFP) massiv erhöht; zu beachten ist allerdings, dass das AFP bei sehr jungen Kindern physiologisch deutlich höher ist als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Hepatoblastome mit initial niedrigen AFP-Werten haben eine besonders ungünstige Prognose [20]. Gemäß den Richtlinien der GPOH (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie) kann bei Kindern zwischen sechs Monaten und drei Jahren mit einem Lebertumor und einem Serum-AFP über 1.000 ng/ml und mindestens einem gegenüber der Altersnorm um mindestens das Dreifache erhöhten AFP-Wert auf eine Tumorbiopsie verzichtet werden, da in diesen Fällen immer ein Hepatoblastom vorliegt [21]. 

Das Hepatoblastom ist ein hochmaligner embryonaler Tumor, der vermutlich aus hepatischen Vorläuferzellen hervorgeht. Die histologischen Subtypen ergeben sich aus den unterschiedlichen Stadien des Zellarrests. In einem internationalen Konsensus-Papier aus dem Jahr 2014 ist die Klassifikation der Hepatoblastom-Subtypen im Detail erläutert [22].

Molekularbiologische Parameter haben bislang keinen Einfluss auf die Behandlungsstrategie. Weitere Studien werden zeigen, ob künftig solche Befunde die Therapiestratifizierung erleichtern und die Prognose der Patienten weiter verbessern. 

Die vollständige chirurgische Tumorentfernung ist die einzige kurative Therapie. Bei kleinen Tumoren kann initial ohne Vorbehandlung eine komplette Entfernung möglich sein. Meist wird aber eine neoadjuvante Chemotherapie der Operation vorgeschaltet. Sie führt in der Regel zu einer deutlichen Verkleinerung des Tumorvolumens und damit zu einer verbesserten Resektabilität. Wenn die Tumorresektion auch nach der neoadjuvanten Chemotherapie nicht möglich ist, besteht als weitere kurative Therapieoption die Lebertransplantation.

Obwohl eine Heilung durch die Chemotherapie nicht möglich ist, sprechen Hepatoblastome zunächst meist gut darauf an. Angewandt wird neoadjuvant und adjuvant Cisplatin in Verbindung mit weiteren Zytostatika wie Anthrazyklinen, Ifosfamid, Doxorubicin oder Carboplatin [23]. Die Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzell-Reinfusion führte nicht zu einer Verbesserung der Prognose und wurde inzwischen verlassen.

Das PRETEXT-System erlaubt die Stratifizierung der Patienten mit einem Hepatoblastom in drei Risikogruppen, wobei für die Zuordnung zur „Very high-risk“-Gruppe neben der Tumorausdehnung auch der AFP-Wert mit einfließt. Die Intensität der neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie erfolgt Risikogruppen-adaptiert. 

1. „Standard-risk“-HB (SR): PRETEXT I, II oder III – 5-Jahres-Gesamtüberleben > 90%,

2. „High-risk“-HB (HR): PRETEXT IV, multifokal (F+), Gefäßeinbruch (V+, P+), Invasion extrahepatischer Strukturen (E+) – 5-Jahres-Gesamtüberleben 70–80%,

3. „Very high-risk“-HB (VHR): PRETEXT I–IV mit Fernmetastasen (M+) und/oder AFP < 100 ng/ml – 5-Jahres-Gesamtüberleben 50–65%.

Abgesehen von den bekannten, allgemeinen unerwünschten Wirkungen der Chemotherapie sind durch den Einsatz von Cisplatin besonders die Einschränkung des Hörvermögens und die renale Tubulopathie zu beachten. In einer jüngst publizierten Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Natriumthiosulfat nach vorheriger Cisplatin-Gabe die Inzidenz und Schwere des ototoxischen Effekts verringern kann, ohne das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben zu gefährden [24]. Die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) empfiehlt zurzeit die in Tab. 5 angegebene Chemotherapie.