Die für eine Stadieneinteilung erforderlichen Untersuchungen sind in Tab. 1 zusammengefasst. Eine exakte Stadien­einteilung ist wichtig, da in allen derzeitigen risikoangepassten Therapieprotokollen die Intensität der Chemotherapie vom prätherapeutischen Stadium der Erkrankung – und vom Ansprechen auf die Therapie – bestimmt wird. In der Ära, in der Patienten mit Hodgkin-Lymphom ausschließlich bestrahlt wurden, war es von großer Bedeutung, auch einen minimalen bzw. mikroskopischen Befall zu entdecken. Auch waren in dieser Zeit, vor Einführung der anatomischen Schnittbildverfahren wie Sonografie, Computertomografie und MRT, die Möglichkeiten der bildgebenden Diagnostik beschränkt. Daher galt in dieser Ära die explorative Laparotomie einschließlich einer Splenektomie als obligate Staging-Untersuchung, wobei nach diesen invasiven Eingriffen bei 5–10% der laparotomierten Kinder und Jugendlichen ein Bridenileus und häufig eine schwere Post-Splenektomie-Sepsis (Overwhelming Post Splenectomy Infection; OPSI) auftrat: So fanden sich bei 6% der splenektomierten Kinder und Jugendlichen aus den ersten drei Therapieoptimierungs-Studien HD-78, HD-82 und HD-87 im weiteren Verlauf Todesfälle aufgrund einer OPSI [4]. In den weiteren Studien wurde dann die Indikation zur explorativen Laparotomie oder Laparoskopie auf die Patienten beschränkt, die mittels bildgebender Dia­gnostik nicht eindeutig zu diagnostizieren waren. Dies führte dazu, dass unter 1.018 Kindern und Jugendlichen der folgenden Therapiestudien nur noch bei 3% eine Laparotomie und bei 2% eine Laparoskopie, jeweils ohne Splenektomie, durchgeführt wurde [2, 3].

Funktionelle Bildgebung. Da in den Therapieoptimierungsstudien der GPOH eine retrospektive Analyse zeigen konnte, dass ein Skelettbefall nur bei Stadium IIB und darüber diagnostiziert werden konnte, wird in der aktuellen Therapiestudie Euro N-PHL-C1 die Technetium-Skelettszintigrafie nur noch in den höheren Stadien empfohlen. Die früher häufig durchgeführte Ganzkörper-Szintigrafie mit 67Gallium ist in den aktuellen Studien von der Posi­tronenemissionstomografie mit Fluor-

Desoxyglukose (FDG-PET) abgelöst worden. Diese funktionelle Bildgebung kann mit der anatomischen Schnittbildgebung in Form eines PET-CT kombiniert werden, sodass funktionell aktiven Herden anatomische Strukturen zugeordnet werden können. Die PET-Untersuchung hat sowohl in internistischen [5] wie auch in pädiatrischen Hodgkin-Studien eine hohe Sensitivität und Spezifität gezeigt [6].

Aufgrund der genannten Staging-Untersuchungen kann das Hodgkin-Lymphom in die von der UICC empfohlenen Stadien eingeteilt werden:

• Stadium I: Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I) oder eines lokalisierten einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks (IE).

• Stadium II: Befall von zwei oder mehr Regionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines einzelnen ex­tralymphatischen Organs oder Bezirks und seines (seiner) regionären Lymphknoten mit oder ohne Befall anderer Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (IIE).

• Stadium III: Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), ggf. zusätzlich lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder Bezirks (IIIE) oder gleichzeitiger Befall der Milz (IIIS) oder gleichzeitiger Befall von beiden (IIIE+S).

• Stadium IV: Disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne gleichzeitigem Lymphknotenbefall oder isolierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall entfernter (nicht regionärer) Lymphknoten.

Jedes Stadium wird in eine A- oder B-Kategorie unterteilt. A bedeutet Fehlen und B Vorhandensein mindestens einer der folgenden definierten Allgemeinsymptome:

• unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10% in den letzten sechs Monaten und/oder

• unerklärtes persistierendes oder rekurrierendes Fieber über 38 °C (Pel-Ebstein-Fieber)

• Nachtschweiß

In den meisten Therapiestudien werden aufgrund der oben genannten Stadieneinteilung drei strategische Therapiearme unterschieden: 

• niedriges Rezidivrisiko: Stadien IA, IB, IIA,

• intermediäres Rezidivrisiko: Stadien IIB und IIIA,

• hohes Rezidivrisiko: Stadien IIIB sowie IV.

In der pädiatrischen Therapiestudie GPOH-HD 95 konnten an über 1.000 Patienten in uni- und multivarianten Analysen folgende Merkmale als statistisch signifikante Risikofaktoren für ein Rezidiv ermittelt werden: 

• B-Symptome,

• extranodaler Befall in Form von 

E-Stadien oder Stadium IV.

Im Gegensatz zu vielen internistischen Studien erwies sich ein ausgeprägter Mediastinal-Tumor („Bulky Disease“) hingegen nicht als Risikofaktor [7].

Bis in die 60er-Jahre des vergangenen Jahrhunderts stand für die Therapie des HL nur die Radiotherapie zur Verfügung. Kaplan [8] konnte zeigen, dass bei einer Strahlendosis von 44 Gy eine anhaltende Rezidivfreiheit in den entsprechend bestrahlten Feldern erzielt werden konnte. Entsprechend der zunächst überwiegend lymphogenen Ausbreitung des HL wurden folgende Bestrahlungsfelder angewandt [9]:

• totale nodale Bestrahlung (TNI) aller Lymphknotenstationen einschließlich der Milz.

• oberes Mantelfeld: alle Lymphknotenstationen oberhalb des Zwerchfells. 

• umgekehrtes „Y“: alle Lymphknotenstationen unterhalb des Zwerchfells – paraaortal, parailiakal sowie die beiden Leistenregionen.

• „extended field“ (EF): die befallenen und zusätzlich die jeweils benachbarte Lymphknotenstation.

• “involved field” (IF): nur befallene Lymphknotenstationen.

Wegen der bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Neben- und Spätwirkungen einer Bestrahlung [10, 11] wurde in den pädiatrischen Therapiestudien angestrebt, sowohl die Bestrahlungsdosis als auch die Bestrahlungsvolumina zu reduzieren. In Kombination mit einer Chemotherapie („Combined-modality therapy“) wurde schon frühzeitig eine niedrigdosierte Bestrahlung nur der befallenen Regionen („involved field“) zur Standardtherapie der pädiatrischen Protokolle [10, 11].

In den GPOH-Studien wurden die Bestrahlungsvolumina noch weiter reduziert und individualisiert [11]. Bei der Festlegung der Strahlendosis ist die jeweilige Strahlentoleranz der im Bestrahlungsfeld liegenden Organe zu berücksichtigen: Für Lunge und Leber soll die Dosis 12–15 Gy nicht überschreiten, wenn größere Anteile der Organe bestrahlt werden. Als optimale Fraktionierung werden für Lymphknotenregionen allgemein 1,8 Gy an fünf Tagen der Woche empfohlen. Für größere Bestrahlungsvolumina wird eine Reduktion auf 1,5 Gy/Tag, und für die Lunge unter Verwendung von Transmissionsblöcken 1–1,2 Gy pro Tag empfohlen [12]. Eine asymmetrische Bestrahlung der Wirbelsäule ist bei Kindern wegen einer drohenden Skoliose zu vermeiden. Bei abdomineller Bestrahlung sollten bei Mädchen und jungen Frauen die Ovarien aus dem Strahlenfeld verlagert werden.

Die von de Vita und Mitarbeitern [13] entwickelte Kombinationschemotherapie MOPP (Mechlorethamin, Oncovin (= Vincristin), Procarbazin und Prednison) beinhaltete vier Zytostatika, die jeweils einzeln eine Wirksamkeit beim Hodgkin-Lymphom gezeigt hatten, aber unterschiedliche Wirkmechanismen und gering überlappende Akuttoxizitäten aufwiesen. Mit dieser Kombination konnte bei erwachsenen Patienten ein rezidivfreies Überleben von 48% nach 20 Jahren erzielt werden [13]. In der Folgezeit wurden verschiedene Varianten dieser Chemotherapie eingesetzt, insbesondere wurde das Mechlorethamin durch Cyclophosphamid (COPP) ersetzt.

In der pädiatrischen Onkologie wurden mehrere Studien mit alleiniger Chemotherapie durchgeführt, die jedoch ungünstigere Therapieergebnisse erzielt haben als die kombinierte Chemoradiotherapie [9]. 

Erst die Response-adaptierte Studie GPOH-HD 95 konnte nachweisen, dass ein Verzicht auf die Strahlentherapie für Kinder und Jugendliche in niedrigen Stadien, die nach den ersten beiden Polychemotherapie-Zyklen OPPA (Vincristin (= Oncovin), Procarbazin, Prednison, Doxorubicin (= Adriamycin)) eine komplette Remission erreicht hatten, möglich war: Für 113 Patienten ohne Radiotherapie betrug das krankheitsfreie Überleben nach fünf Jahren 97% und war nahezu identisch zu dem von 281 Patienten, die am Ende der Chemotherapie keine Komplettremission in der Bildgebung erreicht hatten und daher eine „involved-field“-Bestrahlung mit 20 Gy erhalten hatten [2, 3].

In den pädiatrischen Studien wurde bereits seit den 70er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts bei allen Kindern und Jugendlichen eine Kombination aus Chemotherapie und anschließender Radiotherapie eingesetzt, um bei den noch wachsenden und sich entwickelnden Patienten eine möglichst geringe Strahlendosis und möglichst kleine Strahlenfelder anwenden zu müssen. Hierbei wurde die Zahl der Chemotherapie-Blöcke dem Ausbreitungsstadium der Erkrankung angepasst. In den GPOH-HD-Studien erhielten Patienten im Stadium I und IIA zwei Chemotherapie-Blöcke, im Stadium IIB und IIIA vier Blöcke und nur in den hohen Stadien IIIB und IV insgesamt sechs Blöcke. Dabei kam in den GPOH-Studien von Beginn an die Kombination OPPA (mit Doxorubicin) anstelle der in der internistischen Onkologie eingesetzten Kombinationen MOPP bzw. COPP (s. Tab. 2) zum Einsatz.

Zweittumoren (sekundäre maligne Neoplasien; SMN) werden bei Erwachsenen und Kindern nach Behandlung eines Hodgkin-Lymphoms häufiger als nach anderen Krebserkrankungen beobachtet. Dies ist zumindest teilweise dadurch bedingt, dass die Mehrzahl der Patienten mit Hodgkin-Lymphom schon seit den 80er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts geheilt werden kann, und dadurch die Anzahl der Patienten, die potenziell an einer Zweit-Neoplasie erkranken können, höher ist als bei anderen malignen Erkrankungen mit ungünstigerer Pro­gnose. Hinzu kommt aber auch, dass die beim Hodgkin-Lymphom eingesetzte Polychemotherapie und eine Radiotherapie selbst in der Lage sind, Zweittumoren hervorzurufen. So wird die kumulative Inzidenz für alle Zweit-Neoplasien nach Behandlung eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter mit etwa 8% angegeben [17]. 

Myeloische Neoplasien (akute myeloische Leukämien (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)) werden überwiegend auf Alkylanzien (MDS) und Topoisomerase-II-Inhibitoren zurückgeführt. Polychemotherapie-Protokolle, die Mechlorethamin oder Chlorambucil enthalten, führen in bis zu 6% der Fälle zu einem MDS. Nach Topoisomerase-II-Inhibitoren wie Etoposid ist das Intervall bis zur Entstehung einer Zweit-Leukämie, meist vom FAB Typ M4 (akute myelomonoblastäre Leukämie) oder M5 (akute monoblastäre Leukämie) sowie zytogenetisch mit Veränderungen im Bereich Chromosom 11q23 vorhanden. 

In den GPOH-Studien traten dagegen nur bei 1,4% aller bislang behandelten Patienten sekundäre myeloische Neoplasien auf [18]. Dies wird auf die kontinuierliche Reduktion der Bestrahlungsdosen und der Bestrahlungsfelder sowie auf den Verzicht auf Mechlorethamin bzw. auf Cyclophosphamid in den OPPA-Blöcken in den pädiatrischen Hodgkin-Therapiestudien zurückgeführt.

Die Radiotherapie erhöht ebenfalls das Risiko für sekundäre solide Tumoren. Diese treten mit einem längeren Intervall als die durch Chemotherapie induzierten Zweittumoren auf. Nach Radiotherapie treten insbesondere Sarkome wie Osteosarkom und Weichteilsarkom im Strahlenfeld auf. Im Gegensatz zu den myeloischen Neoplasien nach Polychemotherapie findet sich bislang in den meisten Therapiestudien bei Erwachsenen keine Plateaubildung der sekundären malignen Neoplasien [19].

Nach Strahlentherapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter wurde aber auch ein gehäuftes und frühzeitiges Auftreten von Mammakarzinomen und Schilddrüsenkarzinomen beschrieben, wenn diese Organe im Strahlenfeld lagen [19].

In den GPOH-Studien fand sich bei 1.245 zwischen 1978 und 1995 behandelten Patienten 20 Jahre nach Diagnosestellung eine kumulative Inzidenz aller Zweittumoren von 7,1% (Abb. 2).

Organschädigungen. Die Chemo- und Radiotherapie eines Hodgkin-Lymphoms kann zu Organschäden führen (s. Tab. 3).

Schädigungen des Herzens finden sich insbesondere nach kumulativen Anthrazyklindosen von 160 mg/m² und darüber, meist in Form einer Kardiomyopathie. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer solchen dilatativen Kardiomyopathie wird durch gleichzeitige Gabe von Alkylanzien erhöht. Als Folge einer Mediastinal-Bestrahlung können Herzklappenerkrankungen, Myokardinfarkte sowie eine Peri- bzw. Pankarditis, bis hin zu einem Panzerherz, auftreten [20].

Lungenschädigungen treten insbesondere nach Gabe von Bleomycin, aber auch nach Bestrahlung des Mediastinums und der Lungen auf. 

Die bei über 6% der splenektomierten Patienten nach Splenektomie auftretende foudroyante Sepsis [4], meist durch kapseltragende Bakterien wie Pneumokokken oder Meningokokken, ist glücklicherweise zurückgegangen, seitdem keine Splenektomien mehr durchgeführt werden. Allerdings kann auch eine Milzbestrahlung in Dosen von über 20 Gy zu einer funktionellen Hypo- bzw. Asplenie mit Auftreten von Howell-Jolly-Körperchen in den Erythrozyten mit der Gefahr von schweren Infektionen führen.

Schilddrüsenerkrankungen – und hier insbesondere Schilddrüsenkarzinome – können nach zervikaler Bestrahlung auftreten. Regelmäßige Sonografien der Schilddrüse zur Früherkennung eines Karzinoms sind daher erforderlich. Auch kann es nach einer zervikalen Strahlentherapie zu subklinischen bis klinisch erkennbaren Hypothyreosen mit TSH-Erhöhung kommen. In den GPOH-Studien fanden sich bei knapp 20% der Patienten Schilddrüsenerkrankungen, insbesondere subklinische Hypothyreosen, aber auch Schilddrüsenkarzinome bei 2% [4].

Zu Schädigungen der Gonaden kann es bei beiden Geschlechtern nach Bestrahlung im Gonadenbereich kommen; aber auch die Polychemotherapie, und hier insbesondere die Alkylanzien Mechlorethamin, Chlorambucil und Cyclophosphamid sowie Procarbazin, können bei männlichen Patienten zu einem Hypogonadismus mit Erhöhung der basalen FSH-Werte führen. Vor einer potenziell gonadotoxischen Therapie sollten männliche Jugendliche über die Möglichkeiten einer Samenspende beraten werden. Beim weiblichen Geschlecht ist das gonadotoxische Potenzial der Radio- und insbesondere auch der Chemotherapie deutlich niedriger, insbesondere bei präpubertären Mädchen. In den GPOH-Studien haben über die Hälfte der ehemaligen Hodgkin-Lymphom-Patientinnen inzwischen gesunde Kinder geboren.

Lokale Wachstumsstörungen von Knochen und Weichgeweben können nach Radiotherapie auftreten, sie sind dosisabhängig und bei jüngeren Kindern stärker ausgeprägt als bei älteren. Bestrahlungen des Halses und der Supraclavicular-Region können zu einer Verkürzung der Clavicula, einer Verschmächtigung der Muskulatur und der Weichgewebe sowie u. U. einer Einschränkung der Halsbeweglichkeit führen.