Biologisch ist die AML eine sehr heterogene Erkrankung. Die molekulargenetischen Fortschritte in den vergangenen zehn Jahren führten zu einem deutlich besseren Verständnis der zugrundeliegenden Biologie und damit zur Identifikation neuer Zielstrukturen sowie zur Entwicklung neuer Wirkstoffe, darunter hypermethylierende Agenzien (HLA) wie Azacitidin (AZA) und zielgerichtete Substanzen wie den BCL2-Inhibitor Venetoclax (VEN). Darüber hinaus helfen molekulargenetische Marker, die Prognose abzuschätzen sowie die Therapie zu individualisieren und zu steuern.
Ein alter Standard wackelt …
Über nahezu fünf Jahrzehnte war eine intensive Induktionschemotherapie aus Cytarabin und Daunorubicin (7+3-Regime) Rückgrat der AML-Behandlung. Bei jüngeren fitten Erkrankten mit AML führte dies zu einer deutlichen Besserung des 5-Jahres-Überlebens von 13 % in den 1970er-Jahren auf etwa 55 % in 2010 [1]. Allerdings: Über 60-Jährige und unfitte Betroffene profitierten kaum, erläuterte Prof. Andrew H. Wei, Melbourne, Australien. In dieser Gruppe lag die 5-Jahres-Überlebensrate in den frühen 2010er-Jahren bei nur 17 %. Dies habe nicht zuletzt an den hohen Nebenwirkungsraten der intensiven Chemotherapie gelegen. Diese Patientengruppe habe von der weniger toxischen und hoch wirksamen Kombination aus AZA und VEN deutlich profitiert, so Wei.
Laut Wei stellt sich daher heute nicht nur die Frage, ob eine Person mit AML fit genug für eine intensive Chemotherapie ist, sondern auch, ob für fitte Erkrankte möglicherweise die weniger toxische Kombination AZA/VEN ausreicht. Dem ging man in der Phase-II-Studie PARADIGM nach, in der insgesamt 172 Patienten (medianes Alter 64 Jahre) mit neu diagnostizierter AML mit intermediärem und hohem Risiko behandelt wurden [2]. Dr. Amir T. Fathi, Boston, MA/USA, stellte die Daten beim ASH 2025 vor. Die Teilnehmenden erhielten 1:1 randomisiert:
- Standardtherapie mit dem 7+3-Regime oder liposomales Daunorubicin und Cytarabin (CPX351) sowie zur Konsolidierung Cytarabin oder CPX351;
- weniger toxische AZA/VEN-Kombination sowohl zur Induktion als auch zur Konsolidierung.
In beiden Armen wurde, wenn möglich, eine allogene Stammzelltransplantation (alloHSCT) angestrebt. Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), das als Krankheitsprogression, Therapiewechsel, Verlegung in ein Hospiz, Rezidiv oder Tod definiert war.
Die Analyse erfolgte nach einem medianen Follow-up von 21,9 Monaten. Insgesamt führte die AZA/VEN-Kombination zu einer geringeren Rate an Infektionen, an Blutungen und einer 60-Tage-Mortalität von 0 gegenüber 4,7 % im Chemotherapiearm. Das mediane EFS sei im AZA/VEN mit 14,60 versus 6,15 Monaten im Standardarm signifikant besser gewesen (p = 0,0021), erklärte Fathi. Die 1-Jahres-EFS-Rate lag bei 53,4 versus 36,0 % zugunsten der AZA/VEN-Kombination.
Auch die Transplantationsrate – obgleich insgesamt vergleichsweise niedrig – war im AZA/VEN-Arm signifikant höher. Die alloHSCT habe sich unabhängig vom Therapiearm als entscheidender prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben (OS) herausgestellt, so Fathi. Allerdings überführte sich der Vorteil der AZA/VEN-Kombination im EFS nicht in ein besseres OS im Vergleich zum alten Standard (21,5 vs. 18,6 Monate; p = 0,1873). Dies, sagte Fathi, könnte an der hohen Crossover-Rate (67,6 %) aus dem Chemotherapie- in den AZA/VEN-Arm gelegen haben.
Nach Fathis Ansicht unterstützen diese Daten den Einsatz von AZA/VEN auch bei fitten Personen mit FLT3-Wildtyp-AML mit intermediärem oder hohem Risiko.
