Hodgkin-Lymphom: BrECADD-Regime Standard
Beim fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphom (HL) bestand seit der Jahrtausendwende ein therapeutisches Dilemma: Vor allem im angelsächsischen Raum begann man mit vergleichsweise milden, dafür weniger effektiven Therapien und stieg erst im Falle eines Therapieversagens auf die intensiveren Zweitlinienprotokolle um. Die Deutsche Hodgkin-Studiengruppe (GHSG) hingegen hatte bei dieser Indikation von Anfang an auf BEACOPPeskaliert (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison) gesetzt, um mehr Patienten in der Erstlinie zu heilen – zum Preis von höherer akuter und chronischer Toxizität. In der HD21-Studie, deren finale Ergebnisse Dr. Justin Ferdinandus, Köln, vorstellte [1], war BEACOPPeskaliert nun gegen das BrECADD-Protokoll (Brentuximab-Vedotin, Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason) angetreten, um Wirksamkeit und Verträglichkeit besser auszubalancieren.
Insgesamt 1.500 Personen mit fortgeschrittenem HL hatten randomisiert vier bis sechs Zyklen eines der beiden Protokolle erhalten, je nach dem Ergebnis einer Positronenemissionstomografie nach den ersten beiden Zyklen (PET2). Bei etwa jedem Dritten im BrECADD-Arm war die HL PET positiv gewesen, korrelierend mit einer höheren Tumorlast.
In früheren Analysen war BrECADD nicht nur wirksamer, sondern auch besser verträglich gewesen, etwa mit weniger Gonadotoxizität und besserem Fertilitätserhalt sowie gesteigerter Lebensqualität. Auch nach median fünf Jahren war es nun beim progressionsfreien Überleben (PFS) signifikant überlegen mit 93,6 versus 90,6 % unter BEACOPPeskaliert (Hazard Ratio [HR] 0,64; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,44–0,93). Bei den PET2-negativen Patienten (die nur vier Zyklen erhalten hatten) war der Vorteil mit 96,2 versus 92,4 % noch ausgeprägter (HR 0,46; 95 %-KI 0,25–0,83). Die Gesamtüberlebensrate (OS) lag in beiden Armen bei 98 %. Zweittumoren waren nach fünf Jahren bei 2,1 % der Behandelten unter BEACOPPeskaliert und bei 2,8 % unter BrECADD diagnostiziert worden.
Wegen der beispiellosen Heilungsraten zusammen mit der besseren Akut- und der sehr guten Langzeitverträglichkeit ist das BrECADD-Regime mittlerweile im Bereich der GHSG der neue Standard beim fortgeschrittenen HL.
Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome
Neue Therapieoptionen für ältere und gebrechliche Menschen
Die Erstlinientherapie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) mit R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) oder Pola-R-CHP (mit zusätzlichem Polatuzumab-Vedotin) ist sehr erfolgreich mit hohen Heilungsraten. Allerdings ist ein Teil der Patienten alt und/oder gebrechlich und benötigt weniger aggressive, aber möglichst genauso wirksame Regime. Der ASH 2025 widmete den Protokollen mit bispezifischen Antikörpern eine eigene Sitzung.
Zur Phase-II-Studie R-Pola-Glo – GLA 2022-10 der Arbeitsgruppe Aggressive B-Zell-Lymphome in der German Lymphoma Alliance stellte Prof. Björn Chapuy, Berlin, erste Resultate vor [2]: 80 Erkrankte mit hohem Rezidivrisiko (median 80 Jahre und für Standardtherapien nicht geeignet) erhalten darin zwölf dreiwöchige Zyklen einer Therapie, im ersten Zyklus Obinutuzumab, Polatuzumab-Vedotin (Pola) und den bispezifischen CD20xCD3-Antikörper Glofitamab (Glo, einschleichend dosiert), in den Zyklen 2 bis 6 Rituximab, Pola und Glo in normaler Dosierung und in den Zyklen 7 bis 12 eine Erhaltungstherapie nur mit Glo. Primärer Endpunkt war das PFS nach einem Jahr, zu den sekundären Endpunkten gehörten ereignisfreies Überleben (EFS) und OS, Ansprechraten (ORR) und -dauer (DOR) sowie die Toxizität.
Die ORR nach zwei beziehungsweise sechs Zyklen sowie am Ende der Therapie betrug 96, 94 beziehungsweise 90 %, darunter 58, 75 beziehungsweise 81 % komplette metabolische Remissionen (CMR). Behandelte mit einer partiellen Remission nach zwei Zyklen waren in 52 % der Fälle nach dem sechsten Zyklus zu einer CMR konvertiert, weitere 40 % nach Ende der Glo-Konsolidierung. Die Erhaltungstherapie sollte also möglichst immer vollständig gegeben werden, folgerte Chapuy. Nach median 15 Monaten lagen die 1-Jahres-Raten für das PFS bei 84,6 %, für das EFS bei 82,0 % und für das OS bei 89,7 %. Das galt im Wesentlichen für alle untersuchten Risikogruppen.
In einer weiteren Phase-II-Studie entfaltete der bispezifische CD20xCD3-Antikörper Mosunetuzumab als Monotherapie bei älteren Patienten ebenfalls beachtliche Wirkung: Nach vielversprechenden Phase-I/II-Daten bekamen ihn in der Phase-II-Basketstudie MorningSun Personen mit verschiedenen, neu diagnostizierten B-Zell-Lymphomen erstmals subkutan verabreicht. 49 Teilnehmende mit aggressiven Lymphomen, vor allem DLBCL, waren mindestens 80 Jahre oder zwischen 65 und 79 Jahre alt, aber nicht für eine klassische Chemoimmuntherapie geeignet. Sie erhielten bis zu 17 dreiwöchige Zyklen Mosunetuzumab subkutan. Primärer Endpunkt war das PFS nach zwei Jahren.
In der ersten Interimsanalyse, die Dr. Jeff Sharman, Eugene, OR/USA, vorstellte [3], lagen nach median 12,5 Monaten und 14 Zyklen die 1-Jahres-Raten für PFS und OS bei 71,3 beziehungsweise 74,7 %. Die ORR betrug 73,5 % bei 59,2 % kompletten Remissionen (CR), die nach zwölf Monaten noch bei 84,6 beziehungsweise 95,0 % der Patienten anhielten. Bei zwei Dritteln derer mit CR war auch keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar.
Auch der bispezifische CD20xCD3-Antikörper Epcoritamab, bisher zugelassen für DLBCL und follikuläre Lymphome (FL) nach mindestens zwei Vortherapien, zeigte bei älteren und weniger fitten Patienten mit neu diagnostizierten großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) in der zweistufigen Phase-II-Studie EPCORE DLBCL-3 als Monotherapie vielversprechende Wirkung, so Umberto Vitolo, Turin, Italien [4]: Bisher 66 Erkrankte (mindestens 80 alt oder mindestens 75 Jahre mit Komorbiditäten) erhielten Epcoritamab wöchentlich bis zu ein Jahr lang subkutan, die ersten beiden Dosen reduziert. Primärer Endpunkt war die CR-Rate, sekundärer Endpunkt bei den Ansprechenden die MRD.
Nach median 14,9 Monaten wurde bei 70 % der Teilnehmenden eine Remission registriert, bei 58 % eine CR. Acht partielle Remissionen oder Krankheitsstabilisierungen beim ersten Follow-up wurden später noch zu einer CR. Nach einem Jahr dauerten 72 % aller Remissionen und 79 % der CR noch an.
Für das PFS im Gesamtkollektiv lag der Medianwert bei 14,4 Monaten, beim OS war er noch nicht erreicht; die 1-Jahres-Rate betrug hier 65 %, die PFS-Rate 54 %. Von 30 Ansprechenden waren 27 (90 %) zu jedem Zeitpunkt MRD-negativ – die meisten bereits nach zwei Zyklen und auch noch nach einem Jahr. Die MRD-Negativität korrelierte insgesamt mit einem längeren PFS.
Ältere und komorbide DLBCL-Patienten erhalten oft eine dosisreduzierte Version von R-CHOP (R-mini-CHOP), aber die Prognose ist damit schlechter. In der von Chan Cheah, Nedlands, Australien, präsentierten Phase-Ib/II-Studie EPCORE NHL-2 wurde R-mini-CHOP daher mit Epcoritamab kombiniert [5]: Bisher 28 Betroffene mit einem neu diagnostizierten DLBCL (median 81 Jahre alt), die für R-CHOP nicht infrage kamen, erhielten sechs dreiwöchige Zyklen R-mini-CHOP, kombiniert mit Epcoritamab – zunächst sechsmal wöchentlich, dann zwölfmal alle drei Wochen und schließlich zwei Monate lang alle vier Wochen. Primärer Endpunkt war die ORR, sekundärer Endpunkt ein negativer MRD-Befund.
Insgesamt 22 Patienten beendeten die Therapie. Nach median 28 Monaten betrug die ORR 93 % mit beachtlichen 86 % CR. Nach zwei Jahren hielten 78 % aller Remissionen und auch der CR noch an. Die 2-Jahres-Raten für PFS und OS betrugen 76 beziehungsweise 82 %. Von 21 Teilnehmenden mit auswertbaren Daten waren 20 (95 %) irgendwann im Verlauf MRD-negativ – auch in Hochrisikogruppen wie solchen mit „bulky disease“ (89 %) oder einem Score von 3 bis 5 beim International Prognostic Index (IPI; 93 %). „Die Sicherheit war akzeptabel“, meinte Cheah.
Bispezifische CD20xCD3-Antikörper scheinen diesen Studien zufolge also bei älteren und/oder komorbiden Patienten gut verträgliche und schonendere Alternativen zu den klassischen Erstlinienprotokollen zu gestatten, ohne dass die Wirksamkeit eingeschränkt wird.
DLBCL: bispezifischer Antikörper anstelle von Rituximab
Im Rezidiv des DLBCL ist ein weiterer bispezifischer CD20xCD3-Antikörper, Odronextamab (Odro), in Monotherapie ausgesprochen wirksam. In der Phase-III-Studie OLYMPIA-3 soll nun R-CHOP in der Erstlinie randomisiert mit CHOP und Odronextamab verglichen werden. Dr. Jean-Marie Michot, Villejuif, Frankreich, konnte bereits erste Daten aus der Dosiseskalationsphase 1A vorstellen, in der bislang 22 Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL sechs dreiwöchige Zyklen Odro-CHOP erhielten [6]. Als Enddosierungen wurden Fixdosen von 80 und 160 mg gegenübergestellt. Primärer Endpunkt dieser Phase waren dosislimitierende Toxizitäten (DLT) und die Sicherheit insgesamt. Sekundäre Endpunkte umfassten ORR und DOR.
Nach median neun Monaten Follow-up für die erste und 4,5 Monaten für die zweite Dosisstufe waren keine DLT registriert worden; bei 17 Patienten gab es Unterbrechungen oder Verzögerungen der Behandlung, bei zwei Betroffenen einen Abbruch. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten bei allen Behandelten auf.
Bei der ersten Dosisstufe kam es zu 77,8 % Remissionen, davon 66,7 % komplett, bei der zweiten Dosisstufe betrug die CR-Rate 100 %. Die EFS-Raten nach sechs Monaten waren in den beiden Kohorten 85,7 beziehungsweise 90,0 %.
„Diese Daten sind ermutigend“, freute sich Michot: Vor allem bei der höheren Dosis von Odronextamab scheine Rituximab verzichtbar zu sein, um sehr tiefe Remissionen zu erzielen. Diese Dosis wurde daher für die Weiterführung der Studie ausgewählt.
Bispezifische Antikörper und Immunmodulator vielversprechend
Rezidivierte oder refraktäre (r/r) FL und DLBCL sprechen gut auf Mosunetuzumab und Glofitamab an. Der Next-Generation-Immunmodulator Golcadomid, ein anderes Therapieprinzip, hat ebenfalls vielversprechende Wirksamkeit in diesen Indikationen gezeigt; er wurde deshalb in einer Phase-Ib-Studie in zwei Armen mit je einem der beiden T-Zell-Engager kombiniert.
Wie Dr. Charalambos Andreadis, San Francisco, CA/USA, berichtete [7], wurden bislang 47 Menschen mit r/r B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL: überwiegend FL und DLBCL) eingeschlossen und bis zu zwölf Zyklen lang mit oralem Golcadomid behandelt, 35 außerdem mit subkutanem Mosunetuzumab sowie bisher zwölf weitere nach einer Dosis intravenösem Obinotuzumab mit subkutanem Glofitamab. Primärer Endpunkt war die Sicherheit einschließlich des Nachweises von DLT, sekundäre Endpunkte ORR und CR.
Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) traten nur selten und niedriggradig auf. Die häufigste Nebenwirkung war eine Neutropenie, die selten febril und durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) gut beherrschbar war. Lediglich bei einem Patienten kam es zu einem immuneffektorzellassoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) vom Grad 2, nur bei sechs musste die Therapie nebenwirkungsbedingt abgebrochen werden.
Die ORR im Mosunetuzumab- beziehungsweise im Glofitamab-Arm lag bei 70 beziehungsweise 90 %, die CR-Rate bei 44 beziehungsweise 70 %. Auch bei vier Patienten, die zuvor bereits CAR-T-Zellen erhalten hatten, wurden Remissionen (in drei Fällen eine CR) beobachtet. DLT waren selten (drei Fälle unter Mosunetuzumab, einer unter Glofitamab), und die Wirksamkeit beider Protokolle spricht für die Untersuchung in weiteren Studien.
CAR-T-Zellen mit weiteren Therapien kombinieren
CAR-T-Zellen gegen das CD19-Antigen zeigen bei r/r NHL zwar hohe Remissionsraten, die aber etwa bei LBCL nur in 30 bis 40 % der Fälle langfristig sind; der Anteil erhöht sich auf über 60 %, wenn eine CR mehr als sechs Monate andauert. Ursachen für Rezidive sind der Verlust des CD19-Antigens auf den Lymphomzellen, eine hohe Tumorlast oder eine den T-Zellen feindliche Tumormikroumgebung (TME). Um solche Resistenzen zu vermeiden, kombiniert man CAR-T-Zellen mit anderen Therapieprinzipien. In Orlando wurden hierzu mehrere Studien vorgestellt:
In einer monozentrischen Phase-II-Studie an der University of Miami, FL/USA, beispielsweise wurde Axicabtagen-Ciloleucel mit Mosunetuzumab und dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab-Vedotin kombiniert, die als Zweierkombination in dieser Indikation bereits Komplettremissionsraten von 46 % erzielt hatten. In Miami wurden sie zum Bridging zwischen Leukapherese und Infusion der fertigen Zellen sowie zur Konsolidierung danach gegeben. In einer Interimsanalyse konnte Dr. Jay Spiegel zeigen [8], dass vier Wochen nach Infusion der CAR-T-Zellen alle 22 Patienten mit auswertbaren Daten eine CR aufwiesen, nach 90 Tagen waren es noch 19 von 21 (90 %). Nach median 22,7 Monaten Nachbeobachtung lagen die 1-Jahres-Raten für OS und PFS bei jeweils 79 %. Die Behandlung war gut verträglich, CRS und ICANS waren vor allem nach der Infusion der CAR-T-Zellen häufig, aber in aller Regel niedriggradig.
In einer weiteren, multizentrischen Phase-II-Studie kombinierte man bei aggressiven r/r NHL CAR-T-Zellen mit dem BTK-Inhibitor Zanubrutinib, der bereits vor der Apherese, aber auch nach der Infusion der Zellen gegeben wurde [9]. Ersteres könnte zur Akquisition gesünderer T-Zellen für die Herstellung der CAR-T-Zellen führen, Letzteres deren Aktivität verbessern, so Dr. Reem Karmali, Chicago, IL/USA.
Von 23 Patienten mit auswertbaren Daten hatten einen Monat nach Gabe der CAR-T-Zellen 70 % eine CR, die übrigen eine partielle Remission. Die 18-Monats-Raten für PFS und OS betrugen 67 % und 86 %, in der Intention-to-treat(ITT)-Population 61 beziehungsweise 84 % – nachdem die Erhaltungstherapie mit Zanubrutinib bereits ein halbes Jahr beendet war. Laborergebnisse zeigten, dass das TME sich unter Zanubrutinib günstig veränderte.
Die Hemmung der Histon-Methyltransferase EZH2 verhindert die Erschöpfung von T-Zellen, moduliert ihre Aktivität, indem sie einen Gedächtnisphänotyp begünstigt, und erhöht die Immunogenität von Lymphomzellen. In einer monozentrischen Phase-Ib-Studie am Weill Cornell Medical College in New York, NY/USA, wurde deshalb versucht, die Behandlung verschiedener r/r NHL mit CAR-T-Zellen durch Zugabe des EZH2-Inhibitors Tazemetostat vor der Apherese, während der Bridging-Frist und nach der Infusion der Zellen zu unterstützen [10]. Alle 13 so behandelten Patienten – von denen elf gegen die jeweils letzte Therapie refraktär waren – erzielten laut Dr. Samuel Yamshon eine Remission, in zehn Fällen eine CR, darunter alle fünf FL-Patienten. Nach median 14 Monaten waren 77 % der Behandelten am Leben und 54 % progressionsfrei.
Alle drei Ansätze sind nach Meinung der Referenten vielversprechend mit hohen Raten an Remissionen, die lang andauern. Sie müssten jedoch in größeren Studien und vor allem auch über längere Nachbeobachtungszeiten überprüft werden.
Indolente NHL
R/R FL: R2 plus bispezifischer Antikörper mit Standardpotenzial
Beim FL werden dringend neue Therapien für frühe Linien gesucht, um das immer raschere Aufeinanderfolgen von Rezidiven zu verhindern. Hier bietet sich laut Lorenzo Falchi, New York, NY/USA, etwa an, die Kombination aus Rituximab und Lenalidomid (R2) durch den bispezifischen Antikörper Epcoritamab zu ergänzen, wie die globale Phase-III-Studie EPCORE FL-1 zeigte [11]: 488 Patienten mit r/r FL nach mindestens einer Vortherapie erhielten zwölf Zyklen R2 allein oder in Kombination mit Epcoritamab. Koprimäre Endpunkte waren ORR und PFS, sekundäre Endpunkte die CR-Raten, das OS, die DOR und die Sicherheit.
Nach median 14,8 Monaten lag in der zweiten Interimsanalyse die ORR im Epcoritamab-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (95,7 vs. 79,0 %; p < 0,0001), ebenso der Anteil an CR (83 vs. 50 %; p < 0,0001). Die Remissionen dauerten nach zwölf Monaten bei 91,4 beziehungsweise 57,0 % der Behandelten noch an, und entsprechend war in der ITT-Population das PFS mit Epcoritamab signifikant länger (Median nicht erreicht vs. 11,7 Monate; HR 0,21; 95 %-KI 0,13–0,33; p < 0,0001). Für die mediane DOR galt Ähnliches (nicht erreicht vs. 11,5 Monate; HR 0,19; 95 %-KI 0,12–0,30; p < 0,0001), ebenso für das OS (nicht erreicht vs. 18,6 Monate; HR 0,21; 95 %-KI 0,11–0,39; p < 0,0001).
Epcoritamab plus R2, so Falchi, könnte nach diesen Ergebnissen durchaus zu einem neuen Therapiestandard beim r/r FL werden: Die Ergebnisse wurden zeitgleich mit dem Vortrag beim ASH 2025 im Lancet publiziert [12].
