Für die Erstlinientherapie der CML in der chronischen Phase (CML-CP) stehen neben Imatinib inzwischen als Zweitgenerations-TKI Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib sowie der STAMP(„specifically targeting the ABL myristoyl pocket“)-Inhibitor Asciminib zur Auswahl. Eine empfohlene Sequenzierung dieser Optionen gibt es nicht. Die Selektion der Erstlinientherapie sollte nach folgenden Kriterien erfolgen:
- BCR::ABL1-Transkripttyp,
- Risikoklassifikation,
- Toxizitätsprofil der Substanzen und
- Komorbiditäten/Komedikation der Betroffenen.
Für die Entscheidung sei aber auch das Therapieziel wichtig, erklärte Prof. Jorge E. Cortés, Augusta, GA/USA [1]. Stehe die Kontrolle der Erkrankung mit praktisch normaler Lebenserwartung bei günstiger Risikoklassifikation im Vordergrund, stelle Imatinib nach wie vor eine gute Therapieoption dar [1]. Die von Leitlinien festgelegten Meilensteine des molekularen Ansprechens würden mit Imatinib zwar langsamer erreicht als mit Zweitgenerations-TKI oder Asciminib, das sei aber für das Gesamtüberleben nicht relevant, erklärte er [2].
Besteht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und ist die Vermeidung von arteriookklusiven Ereignissen (AEO) wichtig, ist Imatinib laut Cortés das sicherste Medikament, gefolgt von Bosutinib und Asciminib. Die Therapie mit Nilotinib und Dasatinib geht mit einem etwa doppelt so hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einher wie die Behandlung mit Imatinib [4, 5].
Hinsichtlich anderer typischer unerwünschter Ereignisse (UE) der TKI-Therapie wie Flüssigkeitsretention, Muskelkrämpfe oder Diarrhö sei die Verträglichkeit von Asciminib am günstigsten, gefolgt von Imatinib, erläuterte Cortés.
TFR: kontrollierte CML ohne Medikamente
Für viele Betroffene sei das Erreichen einer TFR ein wichtiges Therapieziel, am häufigsten wegen der doch bestehenden Belastung durch Nebenwirkungen der TKI-Dauertherapie, berichtete Cortés. Dann würden sich für die Erstlinientherapie eher die Zweitgenerations-TKI und Asciminib anbieten, mit denen die Meilensteine des molekularen Ansprechens früher und in einem höheren Prozentsatz erreicht werden könnten als mit Imatinib. Für die TFR sei das Erreichen dieser Meilensteine prädiktiv, erläuterte der Experte. Asciminib ist den Zweitgenerations-TKI in dieser Hinsicht überlegen und weist nach der Studie ASC4FIRST gleichzeitig ein verbessertes Sicherheitsprofil auf [3].
Für einen Absetzversuch mit dem Ziel einer TFR empfiehlt das European LeukemiaNet eine mindestens fünf Jahre dauernde TKI-Therapie mit einer seit mindestens drei Jahren kontinuierlich anhaltenden MR4 (BCR::ABL1-Transkripte ≤ 0,01 % auf der internationalen Skala, IS) oder mit einer seit mindestens zwei Jahre andauernden MR4,5 (BCR::ABL1-Transkripte IS ≤ 0,0032 %) [2]. Das erreichten etwa 25 % aller Behandelten, berichtete Prof. François-Xavier Mahon, Bordeaux, Frankreich [6]. Davon bleiben etwa 40 bis 50 % längerfristig ohne weitere Therapie stabil. Die CML sei dann eine biologisch regulierte, persistierende residuelle Erkrankung ohne Konsequenz geworden, erläuterte er. Gehe das molekulare Ansprechen verloren – besonders häufig früh in der TFR-Phase –, spreche die CML-CP in der Regel wieder gut auf denselben TKI wie zuvor an.
In der Studie SUSTRENIM prüfte man, wie gut das Ziel TFR erreicht wird, wenn von Beginn an Nilotinib eingesetzt wird oder zunächst Imatinib gegeben und nur bei Nichterreichen früher Meilensteine auf den Zweitgenerations-TKI umgestellt wird. Es zeigte sich, dass eine Therapie mit Nilotinib von Beginn an mit höheren Raten einer tiefen molekularen Remission (DMR) einherging, berichtete Prof. Fabricio Pane, Neapel, Italien [7].
Von 220 Patienten, die zunächst Imatinib erhalten hatten, wechselten 58 (26,4 %) auf Nilotinib, vor allem diejenigen mit intermediärem oder hohem Risiko nach ELTS(EUTOS Long-Term Survival)-Kriterien. Die Kriterien für eine TFR erreichten aber vergleichbar viele im Nilotinib- und Imatinib-Arm (32,5 vs. 34,8 %). Nach zwölf und 18 Monaten waren 65 % der Gesamtkohorte anhaltend in TFR. Die 18-Monats-TFR-Rate war in der Imatinib-Gruppe signifikant geringer als in der Nilotinib-Gruppe (75,0 vs. 54,4 %; p = 0,02), während der Unterschied der Nilotinib-Gruppe und der Subgruppe mit Wechsel von Imatinib auf Nilotinib (57,9 %) nicht signifikant war. Innerhalb der Imatinib-Gruppe bedeutete der Wechsel auf Nilotinib nur einen geringen Zugewinn für die 12- und 18-Monats-TFR-Rate.
Dosisfragen in der CML-Therapie
Die Therapie der CML-CP wird meist mit der Standarddosis des jeweiligen TKI begonnen. Mit Blick auf die UE kann die Dosis reduziert werden. Cortés schlug ein flexibleres Vorgehen vor [1]:
- eine schrittweise Eindosierung bei Bosutinib und multipel intoleranten Betroffenen, zum Beispiel wegen einer Myelosuppression,
- eine gegenüber der Standarddosis erniedrigte Einstiegsdosis bei Dasatinib als Erstlinientherapie und in Folgelinien bei Patienten mit einer Intoleranz gegenüber TKI sowie bei Ponatinib, wenn ein hohes Risiko für AOE vorliegt,
- die Standarddosis in den meisten Fällen,
- eine gegenüber der Standarddosis erhöhte Einstiegsdosis bei Asciminib, wenn die Mutationen E355G, Q252H oder F59V vorliegen, bei Ponatinib, wenn die Mutationen F359, Q252 oder E255 nachgewiesen wurden,
- ein Ausschleichen der Dosis vor der TFR-Phase und bei Ponatinib, wenn die BCR::ABL1-Transkripte unter 1 % gefallen sind, möglicherweise auch bei anderen TKI nach gutem Ansprechen.
Prof. Katerina Machova Polakova, Prag, Tschechien, berichtete über ein zweistufiges Ausschleichen des jeweiligen TKI vor dem vollständigen Absetzen in einer Kohorte von 207 Personen mit CML-CP [8]. Zunächst wurde die tägliche Dosis halbiert und in einem zweiten Schritt diese halbierte Dosis nur noch jeden zweiten Tag eingenommen. Dieses Vorgehen resultierte zu einer 24-Monats-TFR-Rate von 69,4 %.
Wichtig sei die regelmäßige Kontrolle der minimalen Resterkrankung (MRD) sowohl auf RNA- als auch auf DNA-Level, betonte Machova Polakova. Eine persistierende RNA-Positivität war sowohl während der Phase der zweiten TKI-Dosisreduktion als auch nach Absetzen des TKI signifikant mit der Wahrscheinlichkeit eines molekularen Rezidivs assoziiert. Die DNA-MRD-Analyse konnte diejenigen mit DNA+/RNA–-Status identifizieren, die ein intermediäres Rezidivrisiko aufwiesen. Wenn nach RNA-Negativität erneut eine RNA-Expression auftrete, sollte man zur vorherigen TKI-Dosis zurückkehren, statt die Therapie abzusetzen, so Machova Polakova.
Bei zunächst doppelt negativem DNA/RNA-Status sollte das Auftreten einer DNA-Positivität im Verlauf eine engmaschige Überwachung veranlassen. Bei nachfolgender RNA-Positivität sollte die TKI-Therapie mit reduzierter oder voller Dosis wieder aufgenommen werden.
Mit einer Kombination zu höheren TFR-Raten?
Möglicherweise könnte die Kombination eines STAMP-Inhibitors mit einem ATP(Adenosintriphosphat)-kompetitiven TKI die Chance auf eine TFR weiter verbessern. Prof. Thomas Ernst, Jena, berichtete über Ergebnisse der deutschen Studie FASCINATION, für die in den Jahren 2019 bis 2022 144 Teilnehmende mit CML-CP rekrutiert worden waren (Abb. 1) [9].
