Schlüsselwörter: Antikörpermangel, CVID, Hyper-IgM-Syndrom, B-Zell-Entwicklung
Einleitung
Die heterogene Gruppe der primären Antikörpermangelerkrankungen zeichnet sich durch niedrige oder fehlende Immunglobulinspiegel im Blut aus. Aber auch bei normalen Immunglobulinspiegeln können dysfunktionelle Immunglobuline einen spezifischen Antikörperdefekt, z. B. gegenüber Polysaccharidantigenen, verursachen [1]. Die zugrunde liegenden genetischen Defekte können sowohl die B-Zell-Entwicklung und ihre Reifung als auch die T-Zellen in ihrer Funktion schädigen. Als Folge kommt es zu einem defizienten Immunsystem, das sich bei Patientinnen und Patienten in vielfältiger Weise darstellen kann.
Neben allgemeinen Warnzeichen für angeborene Immundefekte wie erhöhte Infektanfälligkeit und positive Familienanamnese können spezielle labordiagnostische Tests Hinweise auf ein Antikörpermangelsyndrom liefern: Bei Verdacht empfiehlt sich als Erstes die Bestimmung der Serumimmunglobuline IgG, IgA, und IgM sowie der Impfantikörpertiter, und zum Ausschluss eines zellulären Immundefektes ein Differenzialblutbild. Weitere Bausteine zur Diagnose eines Antikörpermangels können die Bestimmung der Immunglobulin-G-Subklassen und die Analyse der B-Zell-Subpopulationen sein. Die molekulargenetische Diagnostik der Antikörpermangeldefekte wurde in den letzten Jahren deutlich verbessert, sodass die Erfolgsrate in der Diagnostik zurzeit bei ca. 25–40% liegt. Mittlerweile bieten verschiedene humangenetische Labore Genpanel für Diagnostik humoraler Immundefekte an. Einige genetische Störungen führen zu reduzierter oder gesteigerter Expression des Genproduktes und können mithilfe von Immunoassays oder durchflusszytometrischer Verfahren untersucht werden.
Die Therapieentscheidung hängt vom jeweiligen Krankheitsbild des Patienten ab. Das fehlende Immunglobulin kann entweder intravenös oder subkutan gegeben werden. Entscheidend für die Antikörpersubstitution sind die Immunglobulinspiegel und die Infektionsrate des Patienten. Die zugrunde liegende Mutation spielt dabei keine wichtige Rolle. Den bakteriellen Infektionen kann mit prophylaktischer Antibiotikagabe vorgebeugt werden. Die Autoimmunkomplikationen können je nach Ausprägung durch topische oder systemische Kortikosteroide, klassischen Immunsuppressiva (DMARDs) bis hin zur B-Zell-Depletion durch Rituximab behandelt werden. Eine Immunsuppression ist bei immundefizienten Patienten allerdings immer sorgfältig abzuwägen.
T-Zell-Defekte
Mutationen in den T-Zell-ko-stimulatorischen Molekülen ICOS und CTLA4 können zur Antikörperdefizienz führen. Mutationen in ICOS, einem klassischen Ko-Stimulator wie CD28, erschweren die T-Zell-Aktivierung und führen zu einer verminderten T-Zell-Antwort mit einem Fehlen von follikulären Helfer-T-Zellen in der Keimzentrumsreaktion [2]. Mutationen in CTLA4 hingegen, einem inhibitorischen T-Zell-Molekül, nehmen die „CTLA4-Bremse“ von den T-Zellen und es resultiert ein überaktiviertes und dysreguliertes Immunsystem, dessen Effektor-T-Zellen Organe angreifen und zur Autoimmunität führen [3]. Diese Autoimmunität wiederum erklärt durch eine Entzündung im Knochenmark die Hypogammaglobulinämie, die sich bei CTLA4-Patienten (im Gegensatz zu den ICOS-Patienten) erst über einen längeren Zeitraum entwickelt. Während die ICOS-Defizienz eine autosomal-rezessive Erkrankung ist, reicht bei CTLA4 schon eine Mutation aus, um die Biologie zu verändern. Es handelt sich somit um einen autosomal-dominanten Erbgang, interessanterweise jedoch mit inkompletter (70%) Penetranz [3]. Zum klinischen Bild der Patienten gehören, neben der Hypogammaglobulinämie, die Enteropathie, eine entzündliche Beteiligung der Lunge, des ZNS, der Niere und der Leber sowie vermehrte Atemwegsinfektionen. Darüber hinaus kommt es zur Zytopenie, zur Lymphoproliferation und zu einem erhöhten Auftreten von Virus-assoziierten Tumoren, wie Lymphomen oder Adenokarzinomen des Magens [4]. Biallelische Mutationen in LRBA rufen ein der CTLA4-Insuffizienz sehr ähnliches Krankheitsbild hervor. Dies kann jedoch durch die Funktion von LRBA erklärt werden, denn LRBA ist dafür verantwortlich, CTLA4 nach seiner Endozytose wieder auf die Zelloberfläche zu bringen. Fehlt LRBA, gibt es zu wenig CTLA4 auf der T-Zell-Oberfläche und eine CTLA4-Insuffizienz mit all seiner Autoimmunität und Immundysregulation ist die klinische Folge [5].
B-Zell-Defekte
BAFF-R, TACI und BCMA sind Mitglieder der TNF-Rezeptor-Superfamilie (TNFR-SF). Sie sind wichtig für die Regulierung der peripheren B-Zell-Homöostase. Diese Rezeptoren binden an zwei Liganden: BAFF und APRIL. Liganden-Rezeptor-Wechselwirkungen im TACI/BAFF-R/BCMA/BAFF/APRIL-System führen zur Aktivierung der verschiedenen Signaltransduktionswege (NF-κB, JNK, p38, ERK, PI3K), die an einer Vielzahl von biologischen Prozessen wie z. B. Entzündung, Apoptose, Autoimmunität und Onkogenese, beteiligt sind [5]. Biallelische Mutationen in diesen Genen gehen fast immer mit einem Antikörpermangel einher. Patienten mit TACI-Defizienz zeigen neben Antikörpermangel oft eine Lymphopenie. Die häufigsten Komplikationen bei den Betroffenen sind Lymphadenopathie und Autoimmunität [6]. Zur TNFR-SF gehört unter anderem CD27, ein Oberflächenprotein, das von TNFRSF7 kodiert wird und zusammen mit CD70 das Überleben, die Funktion und die Differenzierung von T-, B-, natürlichen Killer-(NK)- und Plasmazellen reguliert. Bis jetzt wurden homozygote Mutationen in TNFRSF7 ausschließlich in konsanguinen Patienten entdeckt. Der Phänotyp von CD27-defizienten Patienten variiert zwischen Individuen mit gleichem Genotyp (variable Expressivität), aber fast alle Betroffenen leiden unter schweren und/oder atypischen Epstein-Barr-Virus-Infektionen [7]. TNFSF12 ist ein Ligand für den FN14/TWEAK-Rezeptor und hat überlappende Signalfunktionen mit TNF. Entsprechend wurde eine autosomal-dominante Mutation im TWEAK (TNFSF12)-Gen in einer Familie mit rezidivierenden bakteriellen und viralen Infekten und fehlender Antwort auf Immunisierung identifiziert. Das mutierte Protein bildet Aggregate, die sich mit dem B-Zell-aktivierenden Faktor (BAFF) verbinden und das Überleben und die Proliferation der B-Zellen beeinträchtigen [8].
Mutationen in den Genen IGHM/CD79A/CD79B und BTK führen entweder zum Fehlen von Komponenten des B-Zellrezeptors (BCR), oder im Falle von BTK zur defekten BCR-Signaltransduktion in den B-Zellen [9–13]. Da das tonische BCR-Signal für das Überleben der B-Zelle unabdingbar ist, sind diese Patienten durch das Fehlen von B-Zellen im peripheren Blut charakterisiert. Es resultiert ein komplettes Fehlen von Plasmazellen und somit eine kongenitale Agammaglobulinämie. Patienten fallen in erster Linie durch rezidivierende bakterielle Infektionen auf, selten gibt es T-Zell-vermittelte Autoimmunphänomene/T-Zell-Lymphome. Da BTK X-chromosomal kodiert ist, sind in diesem Fall ausschließlich Jungen betroffen [13].
Des Weiteren können auch Defekte des B-Zell-Korezeptor-Komplexes (CD19/CD21/CD81) einen Antikörpermangel begründen [14]. B-Zellen werden nach der spezifischen Bindung eines Antigens an den B-Zellrezeptor (BCR) aktiviert. Defekte im BCR können wie oben beschrieben die Antikörperbildung und Signaltransduktion beeinflussen und somit unter anderem zu einem Immundefizit bei Betroffenen führen [14]. Der BCR besitzt einen Korezeptor-Proteinkomplex, der aus den Oberflächenmolekülen CD19, CD21, und Tapa-1 (CD81) besteht. Durch Einbindung des Korezeptor-Proteinkomplexes wird die Signaltransduktion des BCR verstärkt. Defekte in CD19, CD21 und CD81 führen zu autosomal-rezessiven Formen des Antikörpermangels. Die bisher identifizierten CD19- und CD81-defizienten Patienten leiden seit früher Kindheit unter wiederkehrenden Infektionen [15]. Die CD81-defizienten Patienten zeigen zudem neben der Infektanfälligkeit auch Autoimmunität und entzündliche Komplikationen. Dies ist möglicherweise auf die Fähigkeit von CD81 zurückzuführen mit anderen Partnerproteinen (Integrine, Immunrezeptoren und MHC-Molekülen) zu assoziieren und demzufolge an vielen weiteren immunologischen Reaktionen, wie z. B. Steuerung und Regulation der Immunsynapse, des Rezeptor-Clustering und der Signalgebung, beteiligt zu sein [16].
Defekte in den Signalwegen der humoralen Immunantwort
PLCγ2 erfüllt als transmembranäres Protein ebenfalls eine wichtige Funktion der Signalweiterleitung von Rezeptoren des Immunsystems. Das Enzym katalysiert die Reaktion von Inositoltrisphosphat (IP3) zu Diacylglycerin (DAG). Bei Mutationen können Autoinflammation, Dysregulation des Immunsystems sowie ein Antikörpermangel die Folge sein. Der Antikörpermangel und die Immundysregulation, kurz unter dem Krankheitsbild PLAID zusammengefasst, gehen mit Urtikaria (meist Kälte-induziert), rezidivierenden bakteriellen Infektionen, Autoimmunität und Granulomen einher [17]. Diesem Phänotyp liegt die gestörte Signaltransduktion zugrunde, die sowohl eine erhöhte als auch eine erniedrigte Aktivität der nachfolgenden Signalkaskaden auslösen kann [18, 19].
Phosphatidylinositol-3-Kinase-delta (PI3K-δ) ist Lymphozyten-spezifisch und besteht aus einer katalytischen (p110δ) und einer regulatorischen (p85α) Untereinheit, die durch PIK3CD und PIK3R1 kodiert werden. Der PI3K-Signalweg ist an Immunantworten beteiligt, die z. B. für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und anderer entzündlicher Erkrankungen relevant sind [20]. Darüber hinaus verursachen aktivierende Mutationen in PIK3CD oder deletäre Mutationen ihrer regulatorischen Untereinheit PIK3R1 Infekte der oberen Atemwege, CD4+T-Lymphopenie, eine reduzierte Anzahl an klassengewechselten Gedächtnis-B-Zellen, Lymphadenopathie und Virusinfektionen (CMV/EBV), sowie das Hyper-IgM-Syndrom.
Die NF-ĸB-Familie ist regulatorisch an Entzündungsreaktionen, Zelldifferenzierung und der Immunantwort beteiligt. Mutationen in NF-ĸB1 (p105/p50) und NF-ĸB2 (p100/p52) sind in letzter Zeit auch immer weiter in den Fokus bei CVID-Patienten gerückt [21]. Jüngst wurden Mutationen in NF-ĸB1 als häufigste monogenetische Ursache der CVID publiziert [22]. NF-ĸB fungiert dabei als Transkriptionsfaktor und kann über diverse Zytokine, wie den Tumornekrosefaktor α (TNFα) oder Interleukin-1 sowie durch bakterielle oder virale Komponenten, stimuliert werden. Bei Patienten mit verminderter Aktivierung kommt es zu mangelhaften Immunantworten, die in Hypogammaglobulinämie, vermehrten Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Pneumonien, opportunistischen Infektionen und gastrointestinalen Beschwerden resultieren. Bei erhöhter Expression hingegen treten inflammatorische Phänotypen in den Vordergrund [23].
Das Hyper-IgM-Syndrom als besondere Form des Antikörpermangels
Defekte des Immunglobulinklassenwechsels führen zum sogenannten Hyper-IgM-Syndrom. Mutationen im ko-stimulatorischen CD40:CD40-Ligandenpaar (CD40 auf antigenpräsentierenden Zellen, u. a. B-Zellen, und CD40L auf T-Zellen) verhindern eine ausreichende T-Zell-Hilfe für den Immunglobulinklassenwechsel [24, 25]. Dies führt zum Antikörpermangel. Mutationen in AID und UNG2 (B-Zell-intrinsische Defekte) verhindern die Deaminierung der DNA und somit den Immunglobulinklassenwechsel [26, 27]. Mutationen in NEMO beeinträchtigen ebenfalls die Entwicklung der Keimzentren sowie des B-Zell-Gedächtnisses. Bei diesen Patienten treten gehäuft rezidivierende respiratorische Infekte, Sepsis und ZNS-Infektionen auf. Beim CD40:CD40-L-Defekt fehlen Keimzentren komplett, darüber hinaus ist wegen der Beteiligung der T-Zellen die Infektion mit Pneumocystis jirovecii eine häufige Komplikation. Bei UNG- und AID-Defekten gibt es bei ausgeprägter Lymphadenopathie vermehrt Autoimmunitätsphänomene, wie z. B. Arthritis oder Kolitis. Patienten leiden zudem auch an wiederkehrenden bakteriellen Infektionen. Für beide Formen sind die fehlenden klassengewechselten CD27+ Gedächtnis-B-Zellen charakteristisch. Die NEMO-Defizienz wird X-chromosomal vererbt und führt zu Defekten des NF-kB-Signalweges, daher sind auch Gewebe ektodermalen Ursprungs von dieser Mutation betroffen [28].
Schlusswort
Viele der oben beschriebenen monogenen Immundefekte – und in besonderem Maße die autosomal-dominanten genetischen Defekte der Transkriptionsfaktoren und Signalproteine – führen paradoxerweise nicht nur zu schweren B-Zell-Defekten, sondern auch zu charakteristischen Immundysregulationen einschließlich Autoimmunität, lymphoider Hyperplasie sowie opportunistischen Infektionen. Jedoch lassen die genetische Heterogenität, die unvollständige Penetranz und variable Expressivität zwischen Mutationsträgern sogar innerhalb einer Familie oftmals keine sicheren Rückschlüsse auf Kausalität zu. Diese ungeklärten unterschiedlichen Ausprägungen weisen auf mögliche modifizierende Faktoren wie eine Sekundärmutation, Polymorphismen, Umwelteinflüsse oder epigenetische Veränderungen hin, die in der Entstehung und dem Verlauf der Erkrankung eine wichtige Rolle spielen könnten. Dieses denkbare Zusammenspiel zwischen pathogenen Mutationen und modifizierenden Faktoren rückt immer mehr in den Interessenfokus der Wissenschaft und Forschung. Dessen ungeachtet kann jedoch bei immer mehr Patientinnen und Patienten eine Mutation in einem mit dem Krankheitsbild assoziierten Gen nachgewiesen und somit eine molekulargenetische Diagnose gestellt werden, die in Zukunft hoffentlich eine personalisierte Medizin ermöglicht.
