Mutationen im JAK-STAT-Signalweg und ihre klinischen Konsequenzen
DOI: https://doi.org/10.47184/ti.2021.01.02 Der JAK-STAT-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Zytokin-Signalübertragung in den Bereichen Entwicklung, Immunkompetenz und Tumorgenese für fast jeden Zelltyp. Aufgrund der übersichtlichen Mechanismen der Signaltransduktion erscheint dieser Signalweg auf den ersten Blick wenig komplex. Bei genauerer Betrachtung finden sich jedoch viele verschiedene Faktoren, die die JAK- und STAT-Proteine beeinflussen, aber dennoch die Vielfalt der Zellantworten auf die große Anzahl von Zytokinen nicht ausreichend erklären können. Alle beteiligten Moleküle, angefangen vom Zytokin und seinem Rezeptor über die Tyrosinkinasen und die STAT-Moleküle bis hin zu molekularen Feedbackmechanismen (z. B. SOCS- und PIAS-Proteine) und dazugehörigen epigenetischen Veränderungen, können in ihrer Funktion ausfallen und damit die Ursache für die Entstehung vieler verschiedener Krankheiten darstellen. Der JAK-STAT-Signalweg war und ist Gegenstand der Grundlagenforschung und bietet über den Einsatz von JAK-Inhibitoren hinaus ein enormes Potential für die Entwicklung neuer Methoden der personalisierten Medizin und damit der Translation von molekularer Grundlagenforschung in die klinische Praxis.
JAK-STAT-Signalweg, LOF-Mutationen, GOF-Mutationen, Immundefizienz, Autoimmunität, Hyper-IgE-Syndrom, Tumorgenese, Personalisierte Medizin
Mechanismen des JAK-STAT-Signalwegs
Der JAK-STAT-Signalweg ist ein Paradebeispiel für die Übertragung von Signalen extrazellulärer Liganden zum Zellkern. Mit ihm lässt sich erklären, wie Botenstoffe wie Zytokine und Wachstumsfaktoren ihre Funktionen auf vielfältige, aber spezifische Weise in die Zelle vermitteln können. STAT-Signalübertragung ist bei allen Säugetierarten und in abgewandelter, aber hochgradig vergleichbarer Form auch bei wirbellosen Tieren wie dem Modellorganismus Drosophila zu finden [1]. Sowohl der hohe Grad an Konservierung im Laufe der Evolution als auch die Vielfalt der Signalmoleküle, die vom JAK-STAT-Signalweg genutzt werden, unterstreichen die Bedeutung und Effizienz dieses Signalweges in vielen Organismen. Bis heute sind mehr als 50 Zytokine, Wachstumsfaktoren und Hormone bekannt, die nach dem gleichen Grundprinzip Zellantworten auslösen [2]. In der Regel führt die Bindung eines extrazellulären Liganden an einen Zytokinrezeptor zur Aktivierung von rezeptorassoziierten JAKs. Diese Tyrosinkinasen phosphorylieren dann sich selbst (Autophosphorylierung) und ihre assoziierten Rezeptoren (Transphosphorylierung), um die Rekrutierung von inaktiven STAT-Monomeren mittels der SH2-Domänen der STATs zu ermöglichen. STATs liegen normalerweise als inaktive Monomere im Zytoplasma vor, bevor sie an den JAK/Rezeptor-Komplex rekrutiert werden. Unmittelbar nachdem die STAT-Moleküle an den JAK/Rezeptor-Komplex gebunden haben, werden diese selbst phosphoryliert und dimerisieren aufgrund ihrer räumlichen Nähe. STAT-Dimere können dann in den Zellkern translozieren, wo sie an spezifische DNA-Sequenzen der Promotoren von Zielgenen des Signalwegs binden und dort Transkription aktivieren (Abb. 1) [3].
