Entscheidungsgrenzen in der Eisenmangeldiagnostik: Licht im Dickicht der Algorithmen

Über zwei Milliarden Menschen – also rund 25 % der Weltbevölkerung – leiden an einem absoluten Eisenmangel (Iron Deficiency; ID), aber nur in der Hälfte der Fälle liegt das relativ sicher diagnostizierbare Spätstadium einer Eisenmangelanämie (Iron-Deficiency Anemia; IDA) vor [1, 2]. Die andere Hälfte wird oft weder diagnostiziert noch behandelt, mit zum Teil schwerwiegenden Folgen für die Betroffenen. Die Gründe dafür sind vielfältig, doch sind es hauptsächlich die unspezifischen Symptome, die unterschiedlichen Screeningmethoden und die fehlenden allgemein akzeptierten Diagnoseschwellen für die einzelnen Messgrößen. Dieser fehlende Konsens hat negative Auswirkungen auf die Lebensqualität, Morbidität sowie Mortalität und belastet die öffentliche Gesundheit und Wirtschaft erheblich [3]. Lange Zeit wurde Eisenmangel vor allem mit Eisenmangelanämie gleichgesetzt. Allerdings stellt die Anämie das Endstadium eines Eisenmangels dar. Seine Bedeutung geht weit über die Hämoglobinsynthese hinaus. Ein zellulärer Eisenmangel beeinträchtigt auch den mitochondrialen Stoffwechsel, diverse Enzymaktivitäten, die Neurotransmittersynthese und die Immunfunktion. Bereits vor dem Auftreten einer manifesten Anämie können Symptome wie Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Leistungsknick oder sogar Herzinsuffizienz auftreten. Der Fokus richtet sich daher zunehmend auf die frühzeitige Diagnose eines „nicht-anämischen Eisenmangels“ (NAID) [4].

Ein fundiertes Verständnis des Eisenstoffwechsels ist unerlässlich, da Laborwerte lediglich verschiedene Aspekte der Eisenversorgung abbilden [5]. Das Gesamtkörpereisen verteilt sich auf die drei Kompartimente Speicher-, Transport- und Funktionseisen. Bei einem Mangel treten nacheinander die folgenden Stadien auf: Erschöpfung der Eisenspeicher, eisenrestriktive Erythropoese und schließlich IDA (Abb. 1). 

Ferritin spiegelt primär die Speichersituation wider: Sind die Speicher erschöpft, liegt ein NAID vor, während die Erythropoese zunächst unberührt bleibt. Das Transportkompartiment wird vor allem durch die Transferrinsättigung (TSAT %) abgebildet. Seine Erschöpfung führt zur eisenmangelbedingten Erythropoese – noch ohne Hämoglobinabfall. Das Fortschreiten des Eisenmangels wirkt sich auf das verfügbare Eisen aus und endet in einer IDA. Die Hämoglobinkonzentration ist hierbei der wichtigste Indikator. Erythrozytenindizes wie MCV oder MCH ändern sich dagegen erst mehrere Wochen oder Monate nach Verbrauch der Speichereisen.

Die klassischen Marker – begrenzte Aussagekraft

Eine allgemein akzeptierte, eindeutige Definition für die Diagnose von Eisenmangel existiert nicht [6]. Zwar gilt die Knochenmarkaspiration als Goldstandard zum Nachweis fehlender Eisenspeicher, jedoch ist sie wegen ihrer invasiven Methodik, der heterogenen Eisenverteilung im Knochenmark und aufgrund von praktischen Einschränkungen für Routinetests ungeeignet.

Die Messung des Ferritinspiegels gilt als bevorzugter Biomarker für die Diagnose eines Eisenmangels. Die empfohlenen Grenzwerte unterscheiden sich je nach Patientengruppe oder klinischem Kontext erheblich. Entsprechend schlagen die verschiedenen Leitlinien sehr unterschiedliche Grenzwerte vor: Die Angaben reichen von 12 ng/mL bis < 500 ng/mL [7]. Tab. 1 fasst die Ferritin-Cutoff-Werte verschiedener internationaler Gesellschaften zusammen. 

Ein Ferritinspiegel unter 15 μg/L weist mit einer Spezifität von ca. 99 % auf einen klinisch relevanten Eisenmangel hin, geht jedoch häufig mit beginnender Anämie einher [8]. Dieser sehr niedrige Cutoff erfasst somit viele Fälle eines nicht-anämischen Eisenmangelzustands (NAID) nicht; die Sensitivität liegt lediglich bei 59 %. Fachgesellschaften sprechen sich deshalb zunehmend für höhere Cutoff-Werte aus. Studien mit Knochenmarkfärbung zeigen, dass ein Ferritinwert ≤ 30 µg/L eine hohe Sensitivität (ca. 92 %) bei sehr guter Spezifität (ca. 98 %) liefert [9]. Aktuelle Daten deuten sogar darauf hin, dass ein Ferritin-Grenzwert von 50 µg/L als Marker für beginnenden Eisenmangel geeignet ist [10, 11]. Galetti et al. zeigten unter Verwendung der Eisenisotopenmarkierung, dass erst bei einem Ferritinspiegel von ≥ 50 µg/L die hochregulierte gastrointes­tinale Eisenresorption zum Ausgangswert zurückkehrt [12]. Entsprechend empfehlen einige gastroenterologische Leitlinien bei der alleinigen Verwendung von Ferritin zur Diagnose eines ID einen Cutoff-Wert von 45 ng/mL [13, 14]. Dieser stellt einen optimalen Kompromiss zwischen Sensitivität (ca. 85 %) und Spezifität (ca. 92 %) für Eisenmangel dar [14].

Die Interpretation von Ferritinwerten ist bei gleichzeitiger Entzündung oder bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Herzinsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz oder Tumorerkrankungen) noch komplexer [15, 16]. Dies liegt daran, dass Ferritin als klassisches Akutphasenprotein ansteigt, wodurch seine Aussagekraft eingeschränkt wird. Je nach Grund­erkrankung empfehlen Fachgesellschaften unterschiedliche Grenzwerte (Tab. 1) [5, 7, 15]. In solchen Situationen erfordert die Diagnostik die Kombination mehrerer Labortests. Die meisten Leitlinien empfehlen, die Transferrinsättigung (TSAT) als ergänzende Untersuchung einzusetzen. Mit der TSAT wird das für die Erythropoese verfügbare Eisen gemessen. Bereits bei Werten von unter 15 bis 20 % erfolgt eine eisenrestriktive Erythrozytenbildung [17]. Ein diagnostischer Schwellenwert für den TSAT-Wert ist derzeit nicht eindeutig definiert. Allgemein werden jedoch Werte von unter 20 % als Cutoff verwendet, und zwar unabhängig vom Vorliegen einer Entzündung [18]. Zur Erhöhung der Spezifität empfehlen andere Leitlinien niedrigere Cutoffs von unter 16 % [7].

Ein TSAT-Wert von unter 20 % in Kombination mit einem Ferritinspiegel von unter 100 µg/L weist in den meisten klinischen Situationen auf einen Eisenmangel hin.

Neue Biomarker – vielversprechend, aber wenig standardisiert

Der lösliche Transferrinrezeptor (sTfR) steigt bei Eisenmangel unabhängig von Entzündungen an und eignet sich somit zur Unterscheidung zwischen Eisenmangel und Anämie als Folge einer chronischen Erkrankung (ACD) [19]. In Kombination mit Ferritin wird der sTfR-Ferritin-Index als nützliches Instrument zur Erkennung von ID im entzündlichen Kontext vorgeschlagen [20]. Die mangelnde Standardisierung und Harmonisierung der unterschiedlichen sTfR-Assays begrenzt jedoch derzeit noch die routinemäßige Anwendung und Bewertung in der klinischen Praxis [21].

Der Hämoglobingehalt der Retikulozyten spiegelt deren Eisenbedarf der vergangenen drei bis vier Tage wider und gilt deshalb als verlässlicher Prädiktor eines Eisenmangels. Dieser einfache und kostengünstige Messwert zeigt eine enge Assoziation mit eisenmangelbedingter Erythropoese und wurde in unterschiedlichen Patientengruppen als wertvoller Frühmarker eines Eisenmangels identifiziert [22–24]. Klinisch weist die Kombination aus niedrigem Ferritin und reduziertem Retikulozyten-Hämoglobingehalt auf einen absoluten Eisenmangel hin, während normales oder erhöhtes Ferritin bei gleichzeitig erniedrigtem Retikulozyten-Hämoglobin für einen funktionellen Eisenmangel bzw. eine Eisenrestriktion spricht [25]. Ein wesentlicher Nachteil ist jedoch, dass es keinen einheitlich akzeptierten Referenzbereich für das Screening auf einen Eisenmangel gibt: Studien verwenden unterschiedliche Cutoffs, was die Vergleichbarkeit und Standardisierung erschwert. 

Kritische Bewertung der Referenzintervalle

Das Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) legt internationale Vorgaben zur Etablierung von Referenzintervallen fest [26]. Man unterscheidet den direkten Ansatz (gezielte Rekrutierung offenbar gesunder Referenzpersonen) vom indirekten Ansatz (Auswertung routinemäßig erhobener Laborwerte aus klinischen Datenbanken). Beide Vorgehensweisen haben Vor- und Nachteile und erfordern eine sorgfältige methodische Umsetzung – etwa geeignete Stichprobengrößen und geeignete statistische Verfahren (z. B. nichtparametrische Perzentilschätzungen oder robuste Verfahren bei kleineren Kohorten).

Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit, die Ferritin-Referenzintervalle aus der Literatur und die fünf am weitesten verbreiteten kommerziellen Assays analysierte [27], offenbarte ein hohes Risiko für Verzerrungen. Zahlreiche Studien hielten sich nicht an CLSI-Empfehlungen. Einerseits wurden Risikopersonen für Eisenmangel (z. B. menstruierende Frauen, Blutspendende und Personen mit Eisensupplementation) oft nicht ausgeschlossen. Dadurch wurden die unteren Referenzgrenzen insbesondere für junge Frauen abgesenkt, und es wurde eine geschlechtsspezifische Verzerrung begünstigt [28]. Andererseits wurden in mehreren Arbeiten ungeeignete oder statistisch unterpowerte Methoden angewandt [29].

Angesichts der methodischen Mängel sind die veröffentlichten Ferritin-Referenzintervalle kritisch zu betrachten und mit Vorsicht zu interpretieren. Zukünftige Studien sollten gemäß den Vorgaben des CLSI durchgeführt werden. Die Auswahl gesunder Referenzpersonen sollte sorgfältig erfolgen, und die Risiko-Subgruppen (z. B. Kinder, Schwangere und ältere Personen) sollten getrennt analysiert werden. Bis belastbare Referenzintervalle vorliegen, erscheint die Verwendung evidenzbasierter klinischer Entscheidungsgrenzen (Clinical Decision Limits) – wie nach der aktuellen modifizierten Delphi-Studie empfohlen – sinnvoll [30].

Fazit

Eisenmangel ist keine harmlose Befundkonstellation, sondern eine der weltweit bedeutendsten Gesundheitsstörungen. Er hat erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität, Morbidität und die gesellschaftlichen Kosten. Ein NAID bleibt besonders oft unerkannt, obwohl er bereits zu deutlichen Einschränkungen des Gesundheitszustands führen kann. Die Diagnostik ist komplex, denn derzeit ist kein einzelner Biomarker aussagekräftig genug (Tab. 2). 

Vielmehr erfordert eine valide Beurteilung das Zusammenspiel mehrerer Laborwerte. Eine alleinige Orientierung an sehr niedrigen Grenzwerten (z. B. 15 µg/L) unterschätzt das Spektrum klinisch relevanter Eisenmangelzustände und kann zu einer verzögerten Diagnose und Behandlung führen. Die fehlende Harmonisierung diagnostischer Verfahren sowie die uneinheitlichen Schwellenwerte in den Leitlinien erschweren die Abgrenzung von Eisenrestriktion, funktionellem Eisenmangel und manifester Eisenmangelanämie erheblich. Um die Versorgung betroffener Patient:innen nachhaltig zu verbessern, sind standardisierte, sensitive Marker sowie klare Referenzbereiche und Entscheidungsgrenzen erforderlich.