Gerinnungskomplikationen – Thromboinflammation bei Sepsis

DOI: https://doi.org/10.47184/td.2022.04.09

Eine Koagulopathie ist ein führender Mortalitätsfaktor bei Patient:innen mit Sepsis; die Ausprägung reicht von einer leichten Thrombozytopenie bis hin zu einer potenziell tödlichen disseminierten intravaskulären Gerinnung. Die Sepsis-induzierte Koagulopathie wird durch ein komplexes Zusammenspiel zwischen dem Immun-, Entzündungs- und Gerinnungssystem hervorgerufen und ist durch eine gesteigerte Gerinnung mit intravasaler Fibrinbildung, ein vermindertes Inhibitorenpotenzial und eine übermäßige Hemmung der Fibrinolyse gekennzeichnet.

Schlüsselwörter: Thrombozyten, Immunothrombose, Thromboinflammation, DIC, SIC

Sepsis wird als eine akut lebensbedrohliche Organdysfunktion entsprechend der dritten internationalen Konsensusdefinition (Sepsis-3) definiert, hervorgerufen durch eine inadäquate Wirtsantwort auf eine Infektion [1]. Trotz beeindruckender Fortschritte in der Intensivmedizin steigt sowohl die Inzidenz von Sepsis als auch die Zahl der damit assoziierten Todesfälle. Im Jahr 2017 wurden insgesamt 48,39 Millionen Fälle mit Sepsis und elf Millio­nen Sepsis-bedingte Todesfälle erfasst; somit verursachte Sepsis fast 20 % aller weltweiten Todesfälle [2]. Die mit Sepsis verbundene 30- und 90-Tage-Mortalität liegt bei 24 % bzw. 32 % [3].

Die Aktivierung der Gerinnung und Entzündung sind wesentliche Reaktio­nen für die Wirtsabwehr. Engelmann und Massberg beschrieben erstmalig das enge Zusammenspiel von Gerinnung und angeborener Immunität als „Immunthrombose“, die durch Bildung von intravaskulären Mikrothromben die Erkennung, Eindämmung und Zerstörung der eindringenden Krankheitserreger erleichtert [4]. Die lokale Mikrothrombosierung spielt eine entscheidende Rolle bei der Frühantwort, da sie als eine physikalische Barriere für die Erreger dient und in geringen Mengen für den Wirt vorteilhaft ist. Die Fehlregulierung der Gerinnungsaktivierung und der Entzündung führt aber zur gegenseitigen Verstärkung und schließlich entwickelt sich eine „Thrombo­inflammation“. 

Die anhaltende Thrombusbildung führt zum Gewebeschaden und Verbrauch von Gerinnungsfaktoren mit konsekutiven Blutungen.

Pathophysiologie

Mikroorganismen und ihre Bestandteile, die auch „pathogenassoziierte molekulare Muster“ (PAMPs) genannt werden, stimulieren Monozyten zur Expression von Gewebefaktor (tissue factor, TF) und Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und extrazellulären Vesikeln. TF ist der entscheidende Initiator der extrinsischen Gerinnungskaskade. Die inflammatorischen Zytokine (v. a. TNF-a, IL-1 und IL-6) aktivieren die Neutrophilen, die NETs (neutrophil extracellular traps) durch NETose ausstoßen. NETs bestehen aus einer Matrix aus DNA und Histonen und verstärken die Immunthrombose vielfältig:

a) Sie aktivieren den intrinsischen Gerinnungsweg über Faktor XII.

b) Sie aktivieren den extrinsischen Gerinnungsweg über TF.

c) Sie binden an den Von-Willebrand-Faktor (VWF) und fördern die Rekrutierung von Thrombozyten.

d) Die Histone H3 und H4 von NETs aktivieren die rekrutierten Thrombozyten.

e) Sie unterstützen die lokale Anreicherung von Enzymen wie neutrophile Elastase und Myeloperoxidase, die die natürlichen Inhibitoren wie Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) und Thrombomodulin inaktivieren [4].

 

Die Bildung von NETs trägt erheblich zum Endothelschaden bei, der zur weiteren Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten und Thrombozyten führt. Thrombozyten spielen auch in der Regulation der Thromboinflammation durch ihre Wechselwirkungen mit Leukozyten, NETs und Endothelzellen eine zentrale Rolle. Aktivierte Blutplättchen setzen eine Vielzahl von entzündlichen und hämostatischen Mediatoren wie P-Selektin, TF, Plättchenfaktor-4, VWF und Faktor VIII frei und aktivieren somit neben der Thrombozytenaggregation auch Leukozyten, Monozyten und Endothelzellen (siehe Abb. 1, [5]).

Neben der systemischen intravaskulären Gerinnungsaktivierung wird bei einer Sepsis auch die Fibrinolyse beeinträch­tigt. Durch die Endothelzellendysfunktion wird zu viel PAI-1 produziert, was zu einer gestörten Fibrinolyse bis hin zum Fibrinolyse-Shutdown führt. Durch den Endothelschaden wird weniger Stickstoffmonoxid und Prostazyklin freigesetzt und TF und VWF übermäßig exprimiert. Der Verlust der Glykokalyx beeinträchtigt das endogene Inhibitorenpotenzial, die Mikrozirkulation und die Kapillarpermea­bilität [6].

Klinische Manifestation

Sepsis geht oft mit einer Thrombozytopenie, üblicherweise definiert als Thrombozytenzahlen < 150.000/μl, einher, die mit dem Schweregrad der Sepsis korreliert. Eine Studie mit mehr als 900 Sepsis-Patient:innen zeigte, dass verminderte Thrombozytenzahlen mit erhöhtem Zytokinspiegel, Endothelzellaktivierung und 30-Tage-Mortalität assoziiert sind [7]. Thrombozytopenie ist ein unabhängiger Prädiktor für eine schlechtere Prognose während der Sepsis [8]. Die Ursache der Thrombozytopenie bei Sepsis ist multifaktoriell und am ehestens eine Kombination aus verminderter Thrombozytenproduktion, -sequestrierung und erhöhtem Verbrauch. Eine Zunahme der Thrombozytensequestrierung wird in der frühen Phase der Sepsis beobachtet, wenn Thrombozyten nach ihrer Aktivierung Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate (PLA) bilden. PLAs können die Thrombozytopenie durch die Freisetzung von plättchenaktivierenden NETs weiter verschärfen. Darüber hinaus wird die Thrombozytopenie durch therapeutische Maßnahmen (Medikamente, Hämodilution etc.) sowie Blutungen ebenso verschlechtert.

Mit Fortschreiten der Gerinnungsaktivierung kommt es zur disseminierten intravaskulären Koagulation (DIC). Im Jahr 2001 definierte die International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) DIC als „ein erworbenes Syndrom, das durch die intravaskuläre Aktivierung der Gerinnung mit Verlust ihrer Lokalisation aufgrund verschiedener Ursachen charakterisiert ist. Die DIC kann aus Schäden der Mikrozirkulation resultieren und diese wiederum schädigen, was bei entsprechend schwerer Ausprägung zu Organschäden führt“ [9]. Die klinische Ausprägung der DIC ist facettenreich: In kompensiertem Zustand (non-overt DIC) besteht zunächst ein thrombotisches Risiko mit überschüssigen Prokoagulanzien, proinflammatorischen Zytokinen, aktivierten mononukleären Zellen und Endothelzellen und übermäßiger Thrombozytenaktivierung mit steigenden VWF- und Faktor-VIII-Spiegeln. Es kann sich neben erhöhten Aktivierungsmarkern der Gerinnung eine leichte Thrombozytopenie zeigen.

Bei den schweren Verlaufsformen (overt DIC) setzt sich die unkontrollierte Aktivierung der Gerinnung fort und es kommt zu ausgedehnter makro- und mikrovaskulärer Thrombosierung, progressiver Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse und generalisierter Blutungs­neigung. Schließlich hat sich DIC als unabhängiger Prädiktor für Multi­organversagen und Mortalität erwiesen und ist mit einer 1,5-fach höheren Sterblichkeitsrate bei septischen Patient:innen im Vergleich zu Betroffenen mit weniger schweren Formen der Koagulopathie assoziiert [10].

Labordiagnostik und Scoring-Systeme

Die Entwicklung der Koagulopathie ist ein dynamischer Prozess. Die klinische Diagnose ist schwierig und wird oft nicht frühzeitig gestellt; daher spielt die Labordiagnostik eine entscheidende Rolle. Ein einziger Labortest kann allerdings eine Sepsis-induzierte Koagulopathie (SIC) nicht erfassen: Nur die Kombination aus Klinik und einer Vielzahl von Gerinnungsparametern ermöglicht die Diagnose. Es zeigen sich bei Betroffenen mit Sepsis folgende typische Veränderungen der Gerinnungswerte:

  • Thrombozytopenie,
  • verlängerte Prothrombinzeit bzw. verminderter Quick-Wert,
  • erhöhte D-Dimere als Zeichen der Gerinnungsaktivierung,
  • erhöhter Fibrinogenspiegel bzw. verminderte Fibrinogenkonzentrationen bei schwerer Sepsis,
  • verminderte Inhibitorenkonzentra­tionen wie Antithrombin und Protein C,
  • erhöhte antifibrinolytische Aktivität durch erhöhten Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) [5].

Um eine schnelle und routinetaugliche Diagnose zu ermöglichen, wurden von der ISTH diagnostische Kriterien für DIC [9] mithilfe von routinemäßigen Labor­tests entwickelt, bei denen verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhte Konzentrationen von Fibrinspaltprodukten (z. B. D-Dimeren), verlängerte Prothrombinzeit und verminderte Fibrinogenspiegel mit einbezogen werden. Mit dem DIC-Score können allerdings die frühen Stadien der kompensierten systemischen Gerinnungsaktivierung nicht ausreichend erfasst werden. Für ein verbessertes Management im Frühstadium wurden daher die diagnostischen Kriterien der SIC vom ISTH DIC SSC veröffentlicht. Nach dieser Definition von SIC wird die Organfunktionsstörung nach dem SOFA-Score entsprechend der Sepsis-3-Definition sowie die Koagulopathie anhand der Thrombozytenzahl und der Veränderung der Prothrombinzeit/INR beurteilt [11, 12] (Tab. 1).

Tab. 1: „Overt“ DIC- und SIC-Score der ISTH [adaptiert nach 9, 11, 12].

Parameter

ISTH offen DIC
Bereich

SIC
Bereich

Punktzahl

Thrombozytenzahl (–109/l)

< 50

< 100

2

≥ 50, < 100

≥ 100, < 150

1

FDP/D-Dimer

starker Anstieg

3

moderater Anstieg

2

Prothrombinzeit (PT-Verhältnis)

≥ 6 s

(> 1,4)

2

≥ 3 s, < 6 s

(> 1,2, ≤ 1,4)

1

Fibrinogen (g/ml)

< 100

1

SOFA-Score

Respiratorischer SOFA (PaO2/FiO2 < 300)

Kardiovaskulärer SOFA (katecholaminpflichtig)

Renaler SOFA (Bilirubin ≥ 2 mg/dl)

Hepatischer SOFA (Kreatinin ≥ 2mg/dl)

≥ 2

2

1

1

Symptome oder zugrunde liegende Erkrankungen, die

bekanntermaßen mit DIC assoziiert sind

erforderlich

 

 

Gesamtpunktzahl für DIC oder SIC

≥ 5

≥ 4

 

SOFA: sequenzielle Beurteilung des Organversagens. SOFA-Punktzahl: Die Punktzahl ist die Summe von 4 Items (Atemwegs-SOFA, kardiovaskuläres SOFA, Leber-SOFA, Nieren-SOFA) (s. auch S. 316 ff.). 

Ein Vergleich des ISTH-Scoring-Systems für manifeste DIC mit dem SIC-Scoring-System bei Patient:innen mit Sepsis zeigte, dass der SIC-Score sensitiver ist als die ISTH-Kriterien zur Erkennung der Sepsis-induzierten Koagulopathie in der Frühphase [13].

Differenzialdiagnosen

Das DIC-Standardisierungskomittee der ISTH empfiehlt dringend die Differenzialdiagnostik von Krankheiten, die auch mit einer Thrombozytopenie einhergehen und einer SIC/DIC ähneln. Die wichtigen Beispiele sind das hämolytische-urämische Syndrom (HUS), die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), das hämophagozytische Syndrom, das Antiphospholipid-Syndrom (APS) und die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Ein Überblick über die klinischen und labordiagnostischen Parameter der wesentlichen Differenzialdiagnose finden Sie in Tab. 2 [14].

Tab. 2: Differenzialdiagnosen einer Sepsis-induzierten DIC (adaptiert nach [15]).

 

Primäre Ursache der Koagulopathie

Thromboembolie

Thrombozytenzahl

D-Dimer

PT/aPTT

Fibrinogen

Antithrombin

Komplementsystem/VWF

Entzündliche Zytokine (IL-1β, IL-6)

DIC/SIC

Makrophagen-/

Endothelzelle

Mikrothrombose

Ž → ↓

COVID-19

Makrophagen-/

Endothelzelle

Mikrothrombose/

Venenthrombose

↑ ~ ↓

Ž→ ~ ↓

Ž→

+

HPS

Entzündliche Zytokine

Mikrothrombose/

Venenthrombose

HIT

Anti-PF4/Heparin

Antikörper

Arterielle/venöse Thrombose

→ ~ ↑

→~ ↑

APS

Antiphospholipid-antikörper

Arterielle/venöse Thrombose

PT →

aPTT ↑

TMA (aHUS/TTP)

Komplementsystem/ADAMTS13

Mikrothrombose/

arterielle/venöse Thrombose

→~ ↑

aHUS +/–

TTP –/+

HPS: Hämophagozyten-Syndrom, HIT: Heparin-induzierte Thrombozytopenie, APS: Antiphospholipid-Syndrom, TMA: thrombotische Mikroangiopathie, aHUS: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, TTP: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, PT: Prothrombinzeit, aPTT: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, VWF: Von-Willebrand-Faktor, IL: Interleukin. 

Therapie

Die primäre Behandlung ist eine wirksame antimikrobielle Therapie der zugrunde liegenden Infektion neben der frühzeitigen Fokussanierung sowie eine adäquate supportive und Organersatztherapie. Idealerweise erfolgt die Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen Entzündung und Gerinnung ohne Beeinträchtigung der Wirtsantwort auf die Infektion, einschließlich Heparin, Thrombomodulin und Antithrombin. Die Substitution von Gerinnungsfaktoren sowie Thrombozyten bei Thrombozytopenie und Blutungsneigung stellen nur eine unterstützende Therapie dar. Die klinische Wirksamkeit natürlicher Inhibitoren wie Antithrombin, aktiviertes Protein C, Thrombomodulin und Gewebefaktor-Signalweg-Inhibitoren wurden klinisch intensiv untersucht, es gibt derzeit jedoch kein zugelassenes Therapeutikum für die spezifische Behandlung der SIC [16].

Fazit

Die Koagulopathie ist eine häufige Komplikation bei Patient:innen mit Sepsis, die zur Entwicklung von Organdysfunktionen beiträgt und die Mortalität signifikant erhöht. Das Verständnis der molekularen Mechanismen der Thromboinflammation kann dabei helfen, neue diagnostische und therapeutische Optionen zu entdecken. Die frühzeitige Diagnose der SIC ist essenziell, um eine zielgerichtete Therapie rechtzeitig einzuleiten und somit die Progression einer DIC mit irreversiblem Organversagen zu verhindern.

Autor
Dr. dr. med. Zsuzsanna Wolf
Institut für Laboratoriumsmedizin
Deutsches Herzzentrum München
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