San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020: Wegweisende Studiendaten zur Behandlung des Mammakarzinoms
Auf dem virtuellen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) im Dezember 2020 wurden relevante Studienergebnisse für die Behandlung des frühen und des fortgeschrittenen Mammakarzinoms vorgestellt. Ein Hauptthema war die Frage, ob bzw. welche Patientinnen mit einem frühen Hormonrezeptor-positiven und HER2-negativen (HR+/HER2–) Mammakarzinom und intermediärem Risiko eine adjuvante Chemotherapie benötigen.
Schlüsselwörter: Mammakarzinom, adjuvante Therapie, CDK4/6-Inhibition, CTC-Monitoring, Checkpoint-Inhibition, Brustkrebsprävention
Aktuelle Studienergebnisse zu dieser Fragestellung liefern die US-amerikanische RxPonder-Studie und die deutsche ADAPT-Studie. Bereits vor einigen Jahren hatte die TAILORx-Studie gezeigt, dass post-menopausale Patientinnen ohne axillären Lymphknotenbefall (N0, RS ≤ 25) keine adjuvante Chemotherapie benötigen [1]. Für die prämenopausalen Patientinnen weist eine retrospektive Analyse im Rahmen der TAILORx-Studie darauf hin, dass bei einem Recurrence-Score (RS) < 16 auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann.
Adjuvante Chemotherapie beim HR+, HER2– Mammakarzinom mit intermediärem Risiko
In der Phase-III-Studie RxPonder wurden insgesamt über 5.000 Patientin-nen mit 1–3 befallenen axillären Lymphknoten und einem RS ≤ 25 in zwei Studienarme randomisiert und adjuvant mit einer endokrinen Therapie plus/minus Chemotherapie behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,1 Jahren zeigte sich keine Korrelation zwischen der Höhe des RS (0–25) und dem Effekt der Chemotherapie (HR 1,02; p = 0,30 (2-seitig)). Bezogen auf alle Patientinnen hatte die zusätzliche adjuvante Chemotherapie das invasive Rezidivrisiko reduziert (HR 0,81; p = 0,026); dieser Effekt war aber durch die prämenopausalen Patientinnen getriggert, erläuterte Prof. Kevin Kalinsky, Emory Winship Cancer Institute, Georgia/USA. Nach fünf Jahren waren noch 94,2 % der prämenopausalen Patientinnen im Chemotherapie-Arm ohne invasives Rezidiv versus 89,0 % im endokrinen Arm (HR 0,54; p = 0,0004) [2]. Die prognostischen Vorteile der Chemotherapie zeigten sich unabhängig vom axillären Lymphknotenbefall sowie vom RS (0–13 vs. 14–25). Nach fünf Jahren waren noch 98,6 % der prämenopausalen Patientinnen im Chemotherapie-Arm am Leben (vs. 97,3 %; HR 0,47; p = 0,032). Bei den postmenopausalen Patientinnen zeigte sich dagegen in keiner Subgruppe ein klinisch relevanter Unterschied zwischen beiden Studienarmen, so Kalinsky.

ADAPT-Studie: Präoperative endokrine Sensitivitätstestung im Fokus
Ein interessantes Konzept zu besagter Fragestellung verfolgt die deutsche ADAPT-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG), deren Ergebnisse Frau Prof. Nadia Harbeck, Brustzentrum und Frauenklinik der LMU München, vorstellte [3]. Bei Patientinnen mit HR+/ HER2– frühem Mammakarzinom und 0–3 befallenen axillären Lymphknoten sowie einem RS 12–25 wurde die endokrine Sensitivität des Tumors anhand des Ansprechens auf eine kurze präoperative endokrine Therapie ermittelt. Diese war definiert als Ki-67-Abfall unter der präoperativen endokrinen Therapie auf ≤ 10 % (Ki-67post ≤ 10 %).
Die so selektierten Patientinnen erhielten eine adjuvante endokrine Therapie und wurden mit Patientinnen einer Vergleichskohorte (N0–1) mit einem RS 0–11, der für ein niedriges Risiko steht, verglichen. Die Niedrigrisiko-Patientinnen hatten ebenfalls im Rahmen der ADAPT-Studie eine adjuvante endokrine Therapie erhalten. Der primäre Studien-endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit beim invasiven krankheitsfreien Über-leben (iDFS) nach fünf Jahren im Vergleich zu den Niedrigrisiko-Patientinnen.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Nach fünf Jahren betrug das iDFS der Patientinnen mit RS 12–25 und endokrin sensitivem Mammakarzinom (Ki-67post ≤ 10 %) 92,6 % vs. 93,9 % in der Vergleichsgruppe (RS 0–11) [3] (Abb. 2).

Auch beim fernmetastasenfreien Überleben nach fünf Jahren (dDFS 95,6 % vs. 96,3 %) sowie dem Gesamtüberleben nach fünf Jahren (OS 97,3 % vs. 98,0 %) zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede. Die Nicht-Unterlegenheit bestätigte sich beim dDFS unabhängig vom Alter der Patientinnen (≤/> 50 Jahre) und unabhängig davon, ob bereits axillär befallene Lymphknoten vorlagen oder nicht (pN0/pN1).
Eine zusätzlich durchgeführte explorative Subgruppenauswertung weist allerdings darauf hin, dass die Patientinnen mit einem RS 12–25 und drei befallenen Lymphknoten eine schlechtere Prognose hatten als jene mit weniger befallenen Lymphknoten und auch als die Patientinnen der Niedrigrisiko-Gruppe (RS 0–11) mit drei befallenen axillären Lymph-knoten.
Fazit: Für den klinischen Alltag zeigen beide Studien, dass bei post-menopausalen Patientinnen mit HR+/HER2– frühem Mammakarzinom und intermediärem Risiko auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann. Ein Widerspruch scheint bei den prämenopausalen Patientinnen zu bestehen (siehe Interview ).
Auch beim fernmetastasenfreien Überleben nach fünf Jahren (dDFS 95,6 % vs. 96,3 %) sowie dem Gesamtüberleben nach fünf Jahren (OS 97,3 % vs. 98,0 %) zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede. Die Nicht-Unterlegenheit bestätigte sich beim dDFS unabhängig vom Alter der Patientinnen (≤/> 50 Jahre) und unabhängig davon, ob bereits axillär befallene Lymphknoten vorlagen oder nicht (pN0/pN1).
Eine zusätzlich durchgeführte explorative Subgruppenauswertung weist allerdings darauf hin, dass die Patientinnen mit einem RS 12–25 und drei befallenen Lymphknoten eine schlechtere Prognose hatten als jene mit weniger befallenen Lymphknoten und auch als die Patientinnen der Niedrigrisiko-Gruppe (RS 0–11) mit drei befallenen axillären Lymph-knoten.
Fazit: Für den klinischen Alltag zeigen beide Studien, dass bei post-menopausalen Patientinnen mit HR+/HER2– frühem Mammakarzinom und intermediärem Risiko auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann. Ein Widerspruch scheint bei den prämenopausalen Patientinnen zu bestehen (siehe Interview ).
Nach median 19,1 Monaten zeigte sich für die Gesamtpopulation bei der Kohorten (Intent-to-treat(ITT)-Population; n = 5.637) weiterhin ein um 28,7 %
signifikant reduziertes Rezidivrisiko (HR 0,713; p = 0,0009) mit einer 2-Jahres-iDFS-Rate von 92,3 % versus 89,3 % zugunsten von Abemaciclib [4]. Der iDFS-Vorteil zeigte sich laut Prof. Priya Rastogi, Universität Pittsburgh, Pittsburgh/USA, für alle präspezifizierten Subgruppen. Eine Zusatzauswertung bestätigte den Ki-67 ≥ 20 % als zusätzliches Hochrisikokriterium. Die Patientinnen mit Ki-67 ≥ 20 % (n=2.498) profitierten noch etwas deutlicher von der zusätzlichen Abemaciclib-Gabe mit einer Risikoreduktion um 30,9 % (HR 0,691; p = 0,0111). Auch das Risiko für Fernmetastasen war durch Abemaciclib signifikant reduziert (Gesamtpopulation: HR 0,687; p = 0,0009). Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die Compliance bewertete Rastogi mit über 70 % als zufriedenstellend [4].
Fazit: Laut Rastogi weisen die Ergebnisse darauf hin, dass sich Patientinnen mit HR+/HER2– frühem Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko anhand eines
Ki-67 ≥ 20 % in Kombination mit klinisch-pathologischen Risikofaktoren identifizieren lassen. Gleichwohl reduzierte Abemaciclib das invasive Rezidivrisiko der Patientinnen mit klinisch-pathologischen Risikofaktoren unabhängig von der Höhe des Ki-67-Wertes. In Europa ist Abemaciclib derzeit nicht für die adjuvante Behandlung des HR+/HER2– Mammakarzinoms zuge-lassen.
PENELOPE B: Non-pCR-Patientinnen profitieren nicht von Palbociclib
In der PENELOPE B-Studie reduzierte die post-neoadjuvante Behandlung mit Palbociclib plus endokrine Standardtherapie nicht das invasive Rezidivrisiko der Patientinnen mit HR+/HER2– primärem Mammakarzinom. Die insgesamt 1.250 Patientinnen hatten unter neoadjuvanter Chemotherapie keine pathologische Komplettremission (pCR) in Brust und/oder Axilla erzielt und waren postoperativ randomisiert worden. Die Patientinnen erhielten Palbociclib über ein Jahr zusätzlich zur endokrinen Standardtherapie. Es handelte sich um ein Hochrisiko-Kollektiv mit einem CPS-EG(clinical pathological stage – estrogen grade)-Score ≥ 3 oder ≥ 2 bei pathologisch bestätigtem Lymphknotenbefall (ypN+), so Prof. Sibylle Loibl von der German Breast Group (GBG). Primärer Endpunkt war auch hier das iDFS.
Nach einer reifen Nachbeobachtungszeit von median 42,8 Monaten war das geschätzte 4-Jahres-iDFS im Palbociclib-Arm fast identisch mit dem Kontrollarm (73,0 % vs. 72,4 %; HR 0,93; p = 0,525) [5]. Initial waren die iDFS-Kurven zugunsten der zusätzlichen post-neoadjuvanten Gabe von Palbociclib auseinandergelaufen, mit einem Delta beim 2-Jahres-iDFS von 4,3 % (88,3 % versus 84,0 %), hatten sich danach aber wieder angenähert. Auch die Auswertung zum Gesamtüberleben (OS) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studienarmen (HR 0,87; p = 0,420) mit einer prognostizierten 4-Jahres-Überlebensrate von 90,4 % versus 87,3 %. Neue Sicherheits-signale wurden nicht beobachtet. Die Compliance war jedoch im Palbociclib-Arm niedriger als unter endokriner Behandlung und Dosisreduktionen bzw. Dosisanpassungen waren unter Palbo-ciclib deutlich häufiger.
Fazit: Unklar ist, warum sich beim frühen HR+/HER2– Mammakarzinom Unterschiede zwischen den CDK4/6-Inhibitoren zeigen. Die Daten der Studie PENELOPE B werden daher laut Loibl in Subgruppen-Auswertungen weiter untersucht.
PRIME2: Verzicht auf adjuvante WBRT bei älteren Patientinnen?
Bei der PRIME2-Studie ging es um die Frage, ob bei älteren Patientinnen mit HR+/HER2– primärem Mammakarzinom und geringer Tumorlast (pT1–2 pN0; T ≤ 3 cm) nach brusterhaltender Operation auf eine adjuvante Ganzbrustbestrahlung (WBRT: whole breast radio-therapy) verzichtet werden kann. Primärer Studienendpunkt war die lokale (ipsilaterale) Rezidivrate nach 10 Jahren. Die insgesamt 1.326 Patientinnen ≥ 65 Jahre erhielten eine adjuvante endokrine Therapie ± eine adjuvante WBRT (40–50 Gy in 15–25 Fraktionen).
Die lokale Rezidivrate nach zehn Jahren lag bei den Patientinnen ohne postoperative WBRT mit 9,8 % versus0,9 % unter alleiniger adjuvanter endokriner Therapie statistisch signifikant höher (p = 0,00008), erläuterte Prof. Ian Kunkler, Tumorzentrum der Universität Edinburgh/Schottland [6]. Die höhere lokale Rezidivrate steigerte nicht die Sterberate. Nach zehn Jahren zeigten sich weder bei der Gesamtüberlebensrate (80,4 % vs. 81,0 %; p = 0,68) noch beim metastasenfreien Gesamtüberleben (98,1 % vs. 96,4 %; p = 0,28) signifikante Unterschiede [6]. Die meisten Todesfälle (93,4 %) waren nicht durch das Mammakarzinom induziert, sondern hatten andere Ursachen. Eine zusätzliche Untersuchung bei den nicht bestrahlten Patientinnen weist darauf hin, dass bei einer niedrigen Östrogen(ER)-Expression mehr Patientinnen ein Rezidiv hatten als bei einer hohen ER-Expression (18,8 % vs. 9,2 %;
p = 0,007), was Kunkler auf das schlechtere Ansprechen auf die endokrine Therapie zurückführte [6].
Fazit: Laut Kunkler ist der Verzicht auf eine postoperative WBRT für ältere Patientinnen (≥ 65 Jahre) mit HR+/HER2– primärem Mammakarzinom nach brusterhaltender Operation und bei einem niedrigen Rezidivrisiko (pT1–2, T ≤ 3 cm, G1–2) eine Option.
MBC: Gepoolte Metaanalyse zum CTC-Monitoring
Beim metastasierten Mammakarzinom standen beim SABCS 2020 neue Substanzen sowie die bessere Patienten-selektion für individuellere Therapiekonzepte im Fokus.
In einer deutschen Metaanalyse wurde anhand der individuellen Daten von über 4.000 Studienpatientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom die Anzahl der im Blut zirkulierenden Tumorzellen (CTC) vor und während der Behandlung als Tool für ein frühes Thera-piemonitoring untersucht. Die Rationale dahinter war, das CTC-Ansprechen als möglichen Prädiktor für das Gesamtüberleben der Patientinnen zu nutzen. Die Patientendaten stammten aus 14 Peer-Review-Studien, bei denen wiederholt CTC-Messungen durchgeführt und ausgewertet worden waren.
Je weniger CTCs bei Therapiebeginn vorlagen, desto länger war das mediane OS der Patientinnen, erläuterte Prof. Wolfgang Janni, Universitätsfrauenklinik Ulm. Patientinnen ohne CTC-Nachweis (CTC-negativ) vor Therapiebeginn überlebten median 43,04 Monate versus 30,55 Monate bei 1–4 CTCs (HR 1,44; p < 0,0001), 24,16 Monate bei 5–25 CTCs (HR 2,01; p < 0,0001) und nur 15,44 Monate bei mehr als 25 CTCs (HR 3,01; p < 0,0001) [7]. Patientinnen, die vor Therapiebeginn CTC-positiv (CTC ≥ 1) und nach 4-wöchiger Therapie CTC-negativ waren, hatten eine deutlich bessere Prognose als jene, die CTC-positiv geblieben waren (medianes OS 32,20 vs. 17,87 Monate; HR 0,49; p < 0,0001). Der relative Effekt einer CTC-Konversion von „positiv" zu „negativ" war in allen Subtypen vergleichbar mit einer HR 0,54 beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC), HR 0,47 beim luminalen Mammakarzinom und HR 0,41 beim HER2-positiven Mammakarzinom (jeweils p > 0,0001) [7].
Fazit: Laut Janni deuten die Daten darauf hin, dass sich durch ein frühes CTC-Monitoring die Prognose von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom besser vorhersagen lässt. Der klinische Nutzen des CTC-Monitorings müsse weiter validiert werden.
DETECT III: klinischer Nutzen eines CTC-Monitorings?
Auf einen möglichen klinischen Nutzen eines CTC-Monitorings weisen ak-tuelle Daten aus der deutschen DETECT- III-Studie hin: Hier ging es um metastasierte Patientinnen mit einem HER2-negativen primären Mammakarzinom, bei denen HER2-positive CTCs nachgewiesen wurden. Die Frage war, ob diese Patientinnen von einer zusätzlichen HER2-gerichteten Therapie – hier Lapatinib – profitieren. Ein früher CTC-Abfall erwies sich als Indikator für eine günstige Prognose. Die zusätzlich zur Standardtherapie eingesetzte Lapatinib-Gabe verlängerte die mediane Überlebenszeit, was sich sowohl in der univariaten Analyse (HR 0,54; p = 0,008) als auch in der multivariaten Auswertung (HR 0,55; p = 0,016) bestätigte [8]. Keine Assoziation zeigte sich zwischen der CTC-Clearance-Rate und dem Gesamtüberleben (HR 0,92; p = 0,85). Erneut bestätigte sich, dass Patientinnen ohne CTC-Nachweis im Median länger überlebten als jene mit CTC-Nachweis (HR 0,36; p = 0,005).
KN-355-Studie: Pembrolizumab auch mit Paclitaxel erfolgreich
Beim metastasierten TNBC hat sich die Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab plus nab-Paclitaxel als Erstlinientherapie bei nachgewiesener PD-L1-Positivität auf den Immunzellen (PD-L1 IC+) etabliert. Mit Pem-brolizumab ist ein weiterer Checkpoint-Inhibitor für die Erstlinienbehandlung beim metastasierten TNBC in der klinischen Prüfung. Auswertungen der KEYNOTE(KN)-355-Studie unterstützen den Erstlinieneinsatz von Pembrolizumab beim PD-L1-positiven (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10), fortgeschrittenen bzw. metastasierten TNBC unabhängig vom eingesetzten Chemotherapie-Partner und damit auch als Kombinationspartner für konventionelles Paclitaxel.
Pembrolizumab wurde im experimentellen Arm alternativ mit nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin kombiniert. Etwa 75 % der Intent-to-treat(ITT)-Patientinnen hatten ein PD-L1-positives (CPS ≥ 1) TNBC, darunter knapp 40 % mit einem CPS ≥ 10, berichtete Prof. Hope Rugo, San Franzisco Tumorzentrum der Universität Kalifornien/USA. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten hatte Pembrolizumab das mediane PFS der Patientinnen mit CPS ≥ 10 auf 9,7 Monate versus 5,6 Monate unter alleiniger Chemotherapie (+ Placebo) verlängert (HR 0,65; p = 0,0012), bei einer 1-Jahres-PFS-Rate von 39,1 % vs. 23,0 % [9]. Den deutlichsten medianen PFS-Vorteil erzielte Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel (9,6 vs. 3,6 Monate; HR 0,33). Unter nab-Paclitaxel (+ Placebo) blieben die Patientinnen mit median 5,5 Monaten knapp zwei Monate länger ohne Progression als mit Paclitaxel und erreichten in Kombination mit Pembrolizumab mit 9,9 Monaten das längste medi-ane PFS im Rahmen der Subauswertung (HR 0,57). Am geringsten war der mediane PFS-Zugewinn unter Gemcitabin/Carboplatin (8,0 vs. 7,2 Monate; HR 0,77) [9]. Auch bei den sekundären Studienendpunkten zeigten sich deutliche Vorteile für die Patientinnen mit einem CPS ≥ 10: Neben der hohen Ansprechrate (ORR 53,2 % vs. 39,8 %) war die mediane Ansprechdauer mehr als verdoppelt (DOR 19,3 vs. 7,3 Monate).
Mit Ernährung und Lebensstil das Brustkrebsrisiko senken
Aktuelle Studiendaten bekräftigen den Einfluss der Ernährung auf das (Brust)-Krebs-Risiko sowohl in der Primärprävention als auch im Rahmen der Nachsorge. Brustkrebs-Patientinnen haben ein erhöhtes Risiko, an einem Typ-II-Diabetes zu erkranken. Im Umkehrschluss untersuchte eine US-amerikanische Arbeitsgruppe, ob sich das Sterberisiko von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom durch eine (Diabetes-)Diät reduzieren lässt. Dafür wurden die Fragebögen zum Ernährungsverhalten von 8.320 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (Stadium I–III) ausgewertet, die an der Nurses‘ Health Study (NSH; 1980–2014) oder der Folgestudie NHS II (1991–2015) teilgenommen hatten. Risikoreduktion und Diät-Adhärenz wurden anhand des DRRD(diabetes risk-reduction diet)-Scores ermittelt.
Unabhängig vom Östrogen-Rezep-tor(ER)-Status und dem Tumorstadium bestätigte sich, dass Patientinnen, die sich bereits vor der Diagnosestellung – aber auch danach – entsprechend den Diabetes-Empfehlungen ernährt hatten (hoher kumulativer DRRD-Score), ein um 13 % geringeres Risiko hatten, an ihrem Mammakarzinom zu sterben (HR 0,87) als jene mit niedrigem DRRD-Score [10]. Insgesamt war die Sterberate um 31 % reduziert (HR 0,69). Einen ähnlichen Effekt erzielten Patientinnen, die ihre Ernährung erst nach der Brustkrebsdiagnose umgestellt hatten. Ihr Brustkrebs-spezifisches Sterberisiko reduzierte sich um 20 % (HR 0,80) und das Sterberisiko insgesamt um 14 % (HR 0,86) [10]. Durch die Diät ließ sich also nicht nur das Rezidivrisiko senken, sondern auch das Risiko für andere Komorbiditäten, die mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen, resümierte Frau Prof. Tengteng Wang, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston/USA.
Daten der prospektiven Kohortenstudie NutriNet-Santé aus Frankreich zeigen, dass eine Ernährung mit niedrigem glykämischen Index (GI) und geringer glykämischer Last (GL) auch ein wichtiger Faktor bei der primären (Brust-)Krebs-Prävention ist, erläuterte Charlotte Debras, Zentrum für Epidemiologie und Statistik, Universität Paris/Frankreich [11]. Die Studienpopulation umfasste 103.020 Teilnehmer, davon über 81.000 Frauen. Die vorgestellten Daten, die auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,7 Jahren basieren, zeigen, dass eine sehr Zucker-haltige Ernährung mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht. Das gilt laut Debras insbesondere für das post-menopausale Mammakarzinom. Durch eine entsprechend angepasste Ernährung lasse sich das Risiko deutlich senken.
Birgit-Kristin Pohlmann