ASH 2020: Multiples Myelom – erfolgversprechende Ansätze für die rezidivierte/refraktäre Situation

Durch die Einführung von Pro-teasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren haben sich die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten beim Multiplen Myelom in der vergangenen Dekade wesentlich weiterentwickelt, speziell in der ersten Behandlungslinie.
Auch beim ASH-Meeting 2020 konnten gute Studienergebnisse der Erstlinientherapien im nicht-transplantablen Setting auch im Langzeitverlauf bestätigt werden, etwa mit der Triplette Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason
(D-Rd) [1] und der Vierfachtherapie Daratumumab/Bortezomib/Melphalan/Prednison (D-VMP) [2] [1, 2]. Bei transplantierbaren Patienten bleibt die Hochdosistherapie auch mit Einführung wirksamer neuer Substanzen integraler Bestandteil der Erstlinienbehandlung, wobei das Erreichen einer MRD(minimale Resterkrankung)-Negativität als wichtiges Therapieziel ständig an Bedeutung gewinnt [3]. Trotz der Erfolgsgeschichte in frühen Therapielinien bleibt das Multiple Myelom aber eine Erkrankung, für die Rezidive typisch sind [4]. Insbesondere Patienten, die nicht mehr auf Proteasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren sowie einen Anti-CD38- Antikörper ansprechen, haben eine schlechte Prognose.
Gerade in der refraktären Rezidiv-situation besteht demnach ein großer Bedarf an neuen wirksamen Behandlungsoptionen [5].

Daratumumab-basierte Kombinationen

Der hohe Stellenwert des monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab in der Rezidivsituation hatte sich bereits in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason in der CASTOR-Studie [6] und in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason in der POLLUX-Studie [7] gezeigt. In beiden Studien konnte mehr als eine Verdoppelung der progressionsfreien Überlebenszeit und eine deutliche Verbesserung der Gesamtansprechrate (ORR) durch Addition des Antikörpers erreicht werden [6, 7].
Inzwischen ist der Antikörper auch in einer subkutanen Formulierung verfügbar, die im Rahmen von Kombinationsregimen sicher anwendbar ist [9].
Bereits beim ASH 2019 waren erste Daten der Phase-III-Studie CANDOR bei Patienten mit einem rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myelom vorgestellt worden, in der Daratumumab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (KdD) gegenüber Carfilzomib und Dexamethason (Kd) alleine getestet wurde [8]. Dabei hatte sich ein um 37 % vermindertes Risiko für Progression oder Tod (Hazard Ratio (HR) 0,63; p = 0,0014) unter dem Einfluss der Triplette im Vergleich zur Doublette gezeigt [8].
Beim ASH 2020 wurde nun das Update der Studie für das progressionsfreie Überleben (PFS) präsentiert. In der neuen Analyse, die rund 36 Monate nach Aufnahme des ersten Patienten erfolgte, war das mediane PFS im KdD-Arm unter der Tri-plette gegenüber der Doublette nahezu verdoppelt (28,6 vs. 15,2 Monate; Abb. 1), entsprechend einem um 41 % reduzierten Risiko für Progression oder Tod (HR 0,59; 95-%-KI 0,45–0,78) [10].

Es traten im längeren Zeitverlauf keine neuen Sicherheitssignale auf. Patienten, die in der vorherigen Therapielinie bereits binnen eines Jahres ein Rezidiv entwickelt hatten, profitierten im gleichen Maße von der Daratumumab-basierten Behandlung wie Patienten mit einem später aufgetretenen Rezidiv [11]. Auch nach vorangegangener Therapie mit Lenalidomid konnte durch die Addition von Daratumumab die Tiefe der Remission nach 12 Monaten relevant erhöht werden (MRD-Negativität 22,8 % im KdD-Arm vs. 5,8 % im Kd-Arm; Odds Ratio (OR) 5,15; p < 0,0001) [12]. Die Überlegenheit der Therapie mit KdD galt auch bei Hochrisikopatienten. Keiner der MRD-negativen Patienten mit kompletter Remission (CR) erlitt bis zum aktuellen Zeitpunkt einen Progress oder verstarb. Die Zulassung der Triplette für die Rezidivtherapie erfolgte am 18.12.2020 durch die Europäische Arzneimittelbehörde.
In einer weiteren beim ASH präsentierten Phase-III-Studie, der APOLLO-Studie, konnte durch die Addition von subkutan appliziertem Daratumumab zur Doublette Pomalidomid/Dexamethason (Pd) für Patienten ab dem ersten Rezidiv eine 37%ige Reduktion des Progressionsrisikos erreicht werden (HR 0,63; 95-%-KI 0,47–0,85;
p = 0,0018) – bei einem mPFS von 12,4 Monaten im D-Pd-Arm vs. 6,9 Monaten im Pd-Arm [13]. Die Verträglichkeit der Triplette war gut und das Sicherheitsprofil entsprach den Erwartungen. Auch die Zulassung dieser Dreifachkombination auf europäischer Ebene ist bereits beantragt.

Isatuximab-basierte Kombinationen

Neben Daratumumab ist mit Isatuximab ein zweiter CD38-Antikörper zusammen mit Pomalidomid und Dexamethason für die Rezidivtherapie zugelassen. In der ICARIA-MM-Studie hatte sich durch Addition von Isatuximab zur Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) bei Patienten mit r/r Myelom und 1–3 Vortherapien eine annähernde Verdopplung der progressionsfreien Überlebenszeit gegenüber Pd gezeigt (mPFS 11,5 vs. 6,5 Monate; HR 0,596; p = 0,001) [14].
In der Phase-III-Studie IKEMA wird nun eine weitere Isatuximab-basierte Kombinationstherapie in der Rezidivsituation evaluiert, nämlich Isatuximab mit Carfilzomib/Dexamethason (Isa-Kd; n = 179) gegenüber Carfilzomib/Dexamethason (Kd; n = 123).
Beim ASH präsentierte Interimsdaten dieser Studie zeigen eine deutliche Vertiefung des Ansprechens durch Isa-Kd vs. Kd (mindestens sehr gute partielle Remission (VGPR) 72,6 % vs. 56,1 %; nominales p = 0,011) [15] (Abb. 2).

Nach einem medianen Follow-up von 20,7 Monaten war das mPFS unter Isa-Kd vs. Kd signifikant verlängert (nicht erreicht vs. 19,15 Monate; HR 0,531; 99-%-KI 0,318–0,889; p = 0,0007) [16]. Zudem war die Rate an MRD-Negativität im Isa-Kd-Arm mehr als doppelt so hoch wie im Vergleichsarm (29,6 % vs. 13 % im Kd-Arm; p = 0,0004) (Abb. 2). Abgesehen von Patienten mit 17p-Deletion und Proteasom-Inhibitor-refraktären Patienten profitierten alle Patienten-Subgruppen von der Addition von Isatuximab [15].
Der Anti-CD38-Antikörper war insgesamt gut verträglich. Infusionsreaktionen waren unter der Triplette mit einer Rate von 45,8% (3,3 % unter Kd) häufig, aber fast ausnahmslos mild (Grad 3–4: 0,6 %) [16]. Man darf daher davon aus-gehen, dass Isatuximab in absehbarer Zeit auch im Rahmen weiterer Kombinationstherapien jenseits von Isa-Pd eine Zulassung erhalten und das Therapiespektrum im Rezidiv erweitern wird.

Neue Kombinationen in klinischer Prüfung

Beim ASH wurden zudem Studien-daten zu Kombinationstherapien mit neuen Substanzen vorgestellt, die Hoffnung für die Zukunft versprechen. So wurden etwa Studienergebnisse zu Kombinationstherapien mit Selinexor, einem oralen selektiven Inhibitor des nukleären Exportproteins (SINE), präsentiert [17]. Die multizentrische offene Phase-Ib/II-Studie STOMP erbrachte für verschiedene Kombinationen mit Selinexor bei z. T. mehrfach vorbehandelten Patienten jeweils gute Gesamtansprechraten (ORR): für Selinexor/Carfilzomib/Dexamethason eine ORR von 75 % [18], für Selinexor/Pomalidomid/Dexamethason von 58 % [19] und für Selinexor/Lenalidomid/Dexamethason von 92 % [20].

Eine weitere Phase-I/II-Studie (ANCHOR), allerdings mit recht kleinen Patientenzahlen, ergab ein gutes Ansprechen auf verschiedene Kombinationen mit Melflufen, dem ersten mit einem Peptid konjugierten Alkylator [21]. Für Melflufen/Dexamethason/Bortezomib wurde eine ORR von 62 % und für Melflufen/Dexamethason/Daratumumab eine ORR von 73 % erreicht [22].

Die laufende Studie CC-220-MM-001 evaluiert Dreifach-Kombinationen mit dem oralen Cereblon-E3-Ubiquitinligase-Modulator (CELMoD) Iberdomid [23]. Erste beim ASH präsentierte Daten ergaben für stark vortherapierte Patienten mit r/r Multiplem Myelom unter der Kombination Iberdomid/Daratumumab/Dexamethason (IberDd; n = 19) und Iberdomid + Bortezomib + Dexamethason (IberVd; n = 21) über alle Dosisstufen hinweg eine ORR von 35 % bzw. 50 % bei guter Verträglichkeit. Eine Phase-III-Studie mit Iberdomid ist jetzt in Planung.

Schließlich werden Vierfachtherapien, die in der Erstlinienbehandlung etabliert sind, nun auch in der Rezidivsituation evaluiert. So untersuchte eine randomisierte Phase-II-Studie die Wirksamkeit der Kombination Daratumumab/ Cyclophosphamid/Dexamethason/Pomalidomid (Arm A) gegenüber Daratumumab/Cyclophosphamid/Dexamethason und Addition von Pomalidomid nach bestätigter Progression im Rezidiv (Arm B) [24]. Unter der initial verabreichten Vierfachtherapie in Arm A wurde eine ORR von 88,6 % erreicht; das mPFS war nach gut 25 Monaten noch nicht erreicht.
Im Vergleich dazu betrug die ORR in Arm B ohne Pomalidomid 50,8 % (mPFS 8,8 Monate) und mit Pomalidomid 57,7 % (mPFS 20,9 Monate). Die beeindruckenden Ergebnisse lassen es als wahrscheinlich erscheinen, dass Vierfachtherapien in absehbarer Zeit auch Eingang in die Rezidivtherapie finden werden.

Anti-BCMA-Therapien auf dem Vormarsch

Auf besonderes Interesse stießen auch beim diesjährigen ASH klinische Daten zu zellulären CAR(Chimeric Antigen Receptor)-T-Zell-Therapien, zu BiTEs (bispezifischen T-Cell-Engager-Antikörpern), zu Immunkonjugaten und neuen potenten Kombinationstherapien, die auch für die nächsten Jahre weitere Verbesserungen in der Therapie des r/r Multiplen Myeloms erwarten lassen. Die meisten dieser neuen zellulären Therapien richten sich gegen das BCMA-Antigen auf Myelomzellen als Zielstruktur. Diese innovativen Behandlungsansätze sollen zukünftig neue Optionen für Patienten mit aggressiven Rezidiven bieten. Relevant waren vor allem die Daten zu den CAR-T-Zellen, da im Laufe dieses Jahres mit den ersten Zulassungen beim Myelom gerechnet wird und diese neue Option damit Eingang in die Versorgungsroutine finden wird.

CAR-T-Zellen, …

Bereits beim ASH 2019 waren die Daten der CARTITUDE-1-Phase-Ib/II-Studie vorgestellt worden, in der mit der strukturell differenzierten CAR-T-Zell-Therapie mit Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel; JNJ-4528) beim mehrfach vorbehandelten r/r Myelom ein frühes und tiefes Ansprechen bei handhabbarem Sicherheitsprofil erreicht werden konnte [25]. Seinerzeit waren nach einem medianen Follow-up von 6 Monaten bei einer ORR von 100 % rund 70 % komplette Remissionen (CR) dokumentiert worden, die im Median bereits nach einem Monat eintraten. Alle Patienten, die auf MRD überprüft wurden, waren MRD-negativ und 27 der 29 Patienten waren weiterhin ohne Progression [25].
Diese beeindruckenden Daten konnten beim ASH 2020 bestätigt werden. Unter Therapie mit Cilta-Cel war auch nach einem Follow-up von 12 Monaten das mPFS noch nicht erreicht [26]. Die 12-Monats-PFS-Rate lag bei 76,6 % (Abb. 3).

Patienten, die unter der Behandlung eine stringente komplette Remission (sCR) erreichten, wiesen sogar eine 12-Monats-PFS-Rate von 84,5 % auf, während sie bei Patienten mit sehr guter partieller Remission (VGPR) immer noch bei 68,0 % lag. In beiden Patientengruppen war das mPFS noch nicht erreicht.

Eine weitere CAR-T-Zell-Therapie, deren Zulassung beim r/r Multiplen Myelom im Laufe dieses Jahres erwartet wird, ist die mit Idecabtagen Vicleucel (Ide-Cel). Beim ASH-Meeting wurden Follow-up-Daten der Phase-I-Studie CRB-401 mit 62 stark vorbehandelten Patienten vorgestellt. Sie zeigten hohe Ansprechraten von 76 % mit einer CR-Rate von 39 % [27]. Ein Großteil der Patienten, die auf MRD evaluiert wurden (30/37), war MRD-negativ. Das mPFS betrug 8,8 Monate (95-%-KI 5,9–11,9). Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) und neurologische Toxizität waren häufig (76 % bzw. 42 %), aber überwiegend leichtgradig und beherrschbar. Eine weitere Phase-II-Studie ergab zudem, dass die Lebensqualität der Patienten nach der CAR-T-Zell-Therapie besser wurde [28].
Die Zulassung von CAR-T-Zell-Therapien in der Behandlung des Mul-tiplen Myeloms wird im Laufe dieses Jahres erwartet.

… Immunkonjugate …

Das Anti-BCMA-Immunkonjugat Belantamab Mafodotin ist in Europa bereits als Monotherapie auf Basis der Studie DREAMM-2 [29] zur Behandlung des r/r Multiplen Myeloms zugelassen. Das Konjugat wird bei erwachsenen Patienten eingesetzt, die bereits mindestens vier Therapien erhalten haben und deren Erkrankung refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem Anti-CD38-Antikörper ist, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.
Derzeit wird untersucht, ob durch Kombination des Immunkonjugats mit bewährten Anti-Myelom-Therapien die Effektivität der Behandlung möglicherweise noch gesteigert werden kann. Beim ASH wurden Studiendaten zu dieser Fragestellung vorgestellt.
In einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie, in der die Kombination aus Belantamab Mafodotin mit Pomalidomid/Dexamethason evaluiert wurde, zeigte sich eine hohe Ansprechrate von 86,2 % und damit eine vielversprechende Wirksamkeit [30]. Bei 40 % der Patienten wurde eine Keratopathie ab Grad 3 und bei 22,9 % eine verminderte Sehschärfe ab Grad 3 dokumentiert – ein Toxizitätsprofil, das den Erwartungen entsprach.
Diese Kombination wird nun in Phase-III-Studien weiter untersucht, ebenso wie die Kombination des Immunkonjugats mit Bortezomib/Dexamethason [31].

Von Interesse waren auch die beim ASH vorgestellten Langzeitdaten der Zulassungsstudie DREAMM-2, die sich den häufig beobachteten ophthalmologischen Nebenwirkungen des Immunkonjugats widmeten [32]. In 72 % der Fälle wurden Keratopathien und in 56 % visuelle Symptome dokumentiert, die jedoch nur in 3 % der Fälle zum Therapieabbruch führten. Die Keratopathie ist in der Regel reversibel und in keinem Fall wurde ein dauerhafter Visusverlust dokumentiert.

… und BiTEs

Mit Teclistamab und AMG 701 zeigen auch BiTEs eine vielversprechende Wirksamkeit in der Therapie des Rezidivs, wie aktuelle, beim ASH präsentierte Daten zeigen. Nachdem bereits erfolgversprechende Daten einer Phase-I-Studie zu Teclistamab, einem gegen CD3 und BCMA gerichteten BiTE, publiziert worden waren [33], folgten auf dem ASH-Kongress neue Ergebnisse dieser Studie zur subkutanen Formulierung von Teclistamab [34]. Die Ansprechraten der intravenösen und der subkutanen Formulierung bei stark vortherapierten Patienten mit im Median 6 Therapielinien waren mit 67 % bzw. 73 % vergleichbar (Gesamtansprechen 63,8 %).
Beide Formulierungen waren auch ähnlich gut verträglich. CRS traten bei 55 % der Patienten bei intravenöser und bei 50 % bei subkutaner Applikation auf und waren ausschließlich leichtgradig. Es sind weitere Studien mit der subkutanen Formulierung geplant, die eine vereinfachte Anwendung für die Patienten verspricht.

Zum BiTE AMG 701, der ebenfalls BCMA und CD3 als Zielstrukturen verwendet, wurden Ergebnisse einer Phase-I-Dosisfindungsstudie präsentiert [35]. In einer stark vortherapierten Patienten-kohorte, die im Median 6 Vortherapien erhalten hatte, wurde über alle Dosis-stufen hinweg (3–12 mg) eine ORR von 36 % erreicht, in den höheren Dosisstufen (9 mg) eine ORR von 83 %. Auch dieser BiTE erwies sich als gut verträglich. CRS waren mit 61 % vergleichsweise häufig, aber überwiegend leichtgradig. Der BiTE AMG 701 wird nun in Studien weiter untersucht.

Darüber hinaus sind BiTEs in der klinischen Erprobung, die neben CD3 nicht BCMA, sondern andere Oberflächenmoleküle der Myelomzelle als Zielstruktur verwenden. So konnte etwa mit dem BiTE Talquetamab, der anstelle von BCMA das Molekül GPRC5D auf Myelomzellen adressiert, in einer Dosisfindungsstudie je nach eingesetzter Dosis eine ORR von knapp 70 % erreicht werden [36].