Rat Sarcoma viral oncogene (RAS)

Bei einer Reihe von Tumoren lassen sich Mutationen der RAS (Rat Sarcoma viral oncogene)-Genfamilie nachweisen. Tatsächlich bilden HRAS, NRAS und KRAS die am häufigsten mutierte Onkogen-Familie. Gerade bei den vielfach tödlich verlaufenden Tumorerkrankungen Lungen-, Kolorektal- und Pankreaskarzinom finden sich die meisten RAS-Mutationen. RAS ist jedoch keine einfach anzugehende therapeutische Zielstruktur und galt lange als „undruggable“. Bisher ist es noch nicht gelungen, effektive RAS-Inhibitoren bis zur Marktreife zu bringen. Die Testung spezifischer KRAS- oder Pan-KRAS-Inhibitoren in klinischen Studien hat begonnen, befindet sich aber noch in einer frühen Phase. Mit einem Mutations-spezifischen KRAS-Inhibitor wurden bereits Erfolge beim fortgeschrittenen NSCLC beobachtet. „Vom Biomarker zur Therapie“ – das Motto unserer Reihe will im Falle der RAS-Genfamilie nicht recht passen, ist doch der Zusammenhang zwischen Detektion der genetischen Aberration und Therapie nicht so direkt wie bei anderen molekularen Alterationen und therapeutischen Targets. Dennoch hat der KRAS- und NRAS-Mutationsstatus zumindest beim kolorektalen Karzinom bereits heute direkte therapeutische Implikationen: Eine KRAS/NRAS-Mutation wird als negativer prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf eine anti-EGFR-Therapie herangezogen.

Bei fast 30 % aller Tumoren lassen sich Mutationen der RAS(Rat Sarcoma viral oncogene)-Genfamilie (KRAS, NRAS und HRAS) feststellen [1]. Die Bezeichnung der beiden RAS-Gene HRAS und KRAS geht auf das RAS-Gen muriner Viren, die bei Ratten Sarkome hervorrufen können, und auf ihre Entdecker Jennifer Harvey (Harvey rat sarcoma virus, HRAS) und Werner Kirsten (Kirsten rat sarcoma virus, KRAS) zurück [2, 3]. 1982 wurden humane, zu den HRAS- und KRAS-Onkogenen homologe Sequenzen in Zelllinien von Blasen- und Lungenkarzinomen entdeckt [4, 5]. Kurz darauf wurde ein drittes Mitglied der Genfamilie nachgewiesen, NRAS (Neuroblastoma rat sarcoma), benannt nach seiner ersten Entdeckung in Neuroblastomzellen [6–8]. 
Besonders häufig finden sich Mutationen der humanen RAS-Gene beim Pankreaskarzinom (ca. 90 %), beim kolorektalen Karzinom mit 45 % und beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit 35 % [9]. KRAS ist bei diesen drei Tumorarten das am häufigsten mutierte Onkogen, während NRAS bei Melanomen und akuten myeloischen Leukämien und HRAS beim Blasenkarzinom die jeweils am häufigsten mutierte Isoform darstellt [9, 10]. Insgesamt entfallen 83 % aller RAS-Mutationen auf das KRAS-Gen, 13 % auf NRAS und 4 % auf HRAS [1, 11]. 

RAS-Mutation: EGFR-unabhängige Signalkaskade und Aktivierung des RAS-Effektor-Signalwegs

Hauptverursacher der onkogenen Aktivierung von RAS sind somatische Missense-Mutationen in den Codons 12, 13 und 61. Diese führen zu einer konstitutiven Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweges [12] (Abb. 1). 

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Autor
Prof. Dr. med. Sylvie Lorenzen
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III Klinikum rechts der Isar
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