ICI-Kombinationen neuer Standard beim Weichgewebesarkom?
Immuntherapeutische Ansätze gewinnen auch in der Behandlung von Weichgewebesarkomen zunehmend an Bedeutung und könnten sich langfristig als neue Therapiesäule etablieren. Ein aktuelles Beispiel ist die Zulassung der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA für die T-Zell-Rezeptor(TCR)-Therapie Afamitresgene-Autoleucel für Patienten mit fortgeschrittenem Synovialsarkom [1].
Während ICI als Monotherapie bislang – mit Ausnahme einzelner Subtypen – nur eine begrenzte Wirksamkeit in Weichgewebesarkomen zeigten, liegt der aktuelle Forschungsschwerpunkt zunehmend auf Kombinationstherapien mit Chemo- und Strahlentherapie [2, 3]. Dies spiegelte sich auch im Rahmen der ASCO-Jahrestagung 2025 wider.
Undifferenziertes pleomorphes Sarkom: Studie ImmunoSarc2
In der Phase-Ib-Studie ImmunoSarc2 (Kohorte 7a; NCT03277924) wurde eine Kombination aus Epirubicin/Ifosfamid (60 mg/m² Tag 1 bis 2 und 3 g/m² Tag 1 bis 3; q3w) und Nivolumab (240 mg/360 mg Tag 3; q3w) bei Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten undifferenzierten pleomorphen Sarkom (UPS) untersucht [4].
Nach insgesamt sechs Zyklen Kombinationsbehandlung erfolgte eine Erhaltungstherapie mit Nivolumab über ein Jahr. Der primäre Endpunkt war die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) beziehungsweise der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D). Zu den sekundären Endpunkten zählten das Sicherheitsprofil, die Ansprechrate (ORR nach RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors]), das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Die Ergebnisse waren vielversprechend: Die ORR lag nach einem medianen Follow-up von 16,3 Monaten bei 68,8 %, das mediane PFS bei 9,9 Monaten (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 7,0–12,7) und das 1-Jahres-OS bei 81 % (95 %-KI 62–100). In Analogie zu den bereits publizierten Phase-I-Daten beim Leiomyosarkom (LMS) [2] deuten diese Resultate auf ein substanzielles therapeutisches Potenzial hin – sowohl in der fortgeschrittenen Situation als auch perspektivisch in der neoadjuvanten Therapie.
Studie RAPID bei lokalisierten Hochrisiko-Extremitätensarkomen
Ebenso zeichnen sich in der kurativen Situation vielversprechende Ergebnisse für Kombinationstherapien aus Chemotherapie, Bestrahlung und ICI bei lokalisierten Hochrisiko-Extremitätensarkomen ab. In der laufenden Phase-Ib/II-Studie RAPID (NCT05774275) untersucht man eine neoadjuvante Immunchemotherapie, bestehend aus Sintilimab, einem PD-1(„programmed cell death protein 1“)-Inhibitor (200 mg Tag 1; q3w), und liposomalem Doxorubicin (37,5 mg/m² Tag 1; q3w) über vier Zyklen, gefolgt von einer Bestrahlung und Resektion [5].
In der Zwischenanalyse wurden eine ORR von 50 % und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 89,2 % erreicht. Besonders bemerkenswert ist das pathologische Ansprechen mit < 10 % vitalem Tumoranteil im Resektat bei 58,3 % der Behandelten – ein Ergebnis, das im Vergleich zur bisherigen Datenlage eine signifikante Verbesserung darstellt [6]. Angaben zum medianen PFS und OS stehen noch aus.
Zielgerichtete Therapien beim Weichgewebesarkom
In den vergangenen Jahren wurden nur wenige neue zielgerichtete Therapien für Weichgewebesarkome zugelassen. Die Überlebensraten haben sich in den fortgeschrittenen Stadien in den letzten 25 Jahren kaum verbessert [7], was den dringenden Bedarf an innovativen Therapieansätzen unterstreicht. Besonders im Bereich der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wurden beim ASCO 2025 mehrere potenziell praxisverändernde Studien vorgestellt.
Fortgeschrittenes Weichgewebesarkom: ALTN-III-04
In der Phase-III-Studie ALTN-III-04 (NCT05121350) wurde eine Kombination aus Epirubicin (60 mg/m²; q3w) und Anlotinib (12 mg/Tag) mit einer anschließenden Anlotinib-Erhaltungstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie mit Epirubicin bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichgewebesarkom untersucht [8].
Anlotinib hemmt ähnlich wie das bereits zugelassene Medikament Pazopanib mehrere Tyrosinkinasen (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor [VEGFR], Fibroblastenwachstumsfaktor [FGFR], Plättchenwachstumsfaktor [PDGFR], c-Kit). Primärer Endpunkt war das PFS gemäß RECIST-Kriterien.
Nach einem medianen Follow-up von 7,16 Monaten zeigte die Kombinationstherapie einen signifikanten Vorteil im PFS (median 8,57 vs. 3,02 Monate) und auch in der ORR (17,8 vs. 2,9 %; p < 0,001). Das Nebenwirkungsprofil war zwischen den beiden Armen vergleichbar (Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3: 69,6 vs. 59,1 %).
Eine relevante Limitation der Studie stellt die niedrige Dosierung von Epirubicin (60 mg/m²) dar, die unterhalb des Standards der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) lag und womöglich zu einer Unterschätzung der Wirksamkeit der Monotherapie geführt haben könnte.
Dennoch stellt diese Untersuchung die erste Phase-III-Studie dar, die den Nutzen einer Kombination aus TKI und anthrazyklinbasierter Chemotherapie beim fortgeschrittenen Weichgewebesarkom belegt.
Leiomyosarkom: positive Daten der Phase-III-Studie APROMISS
Bei Patienten mit fortgeschrittenem LMS wurden vielversprechende Daten präsentiert: In der Phase-III-Studie APROMISS (NCT03016819) wurde der TKI Catequentinib (12 m/Tag; 14 Tage „on“/7 Tage „off“) als palliative Therapie gegen Placebo getestet [9]. Catequentinib ist ein breit wirksamer TKI (VEGFR, FGFR, PDGFR). 52 % aller mit Catequentinib Behandelten erhielten davor mindestens drei Therapielinien.
Der primäre Endpunkt – die Verbesserung des PFS – wurde erreicht: im Median 4,86 Monate (95 %-KI 2,04–8,94) verglichen mit 1,41 Monaten (95 %-KI 1,31–4,86) unter Placebo (p = 0,0046). Bei Patienten mit mindestens drei Therapielinien zeigte sich jedoch kein Vorteil im medianen PFS (2,79 vs. 2,10 Monate; p = 0,9932). Zudem konnte mit der Therapie mit Catequentinib nach aktuellem Follow-up keine OS-Verbesserung erreicht werden (18,53 vs. 17,68 Monate; p = 0,7168). Subgruppenanalysen stehen zum aktuellen Zeitpunkt noch aus.
Leiomyosarkom: negative Daten der Phase-II/III-Studie ALLIANCE
Im Kontrast dazu wurden in der Phase-II/III-Studie ALLIANCE (NCT05432791) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem uterinem LMS unerwartet negative Ergebnisse vorgestellt [10]. Ziel war der Vergleich einer Kombinationstherapie aus Olaparib (200 mg p. o. zweimal täglich) und Temozolomid (75 mg/m² p. o. einmal täglich; beide Tag 1 bis 7; q3w) gegenüber einer Standardbehandlung nach Wahl des Prüfarztes („Investigator’s Choice“, Pazopanib oder Trabectedin).
Die Rationale hinter der experimentellen Therapie ist eine höhere Rate an Alterationen in Genen der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) im uterinen LMS verglichen mit anderen Sarkomsubtypen. Der primäre Endpunkt der Phase-II-Studie war eine Verbesserung des PFS. In der ersten Interimsanalyse nach Einschluss von 74 Patientinnen zeigte sich kein Vorteil für die experimentelle Kombination: Das mediane PFS lag bei 3,2 Monaten (95 %-KI 2,0–7,0) im Olaparib-/Temozolomid-Arm versus 5,5 Monaten (95 %-KI 2,6–10,2) im Kontrollarm (p = 0,703). Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Studie vorzeitig beendet.
Eine zentrale Limitation war der fehlende biomarkerbasierte Einschluss, da frühere Studien insbesondere beim Vorliegen von Alterationen in HRD-Genen (z. B. BRCA und ATM) einen Nutzen von Olaparib demonstriert hatten [11]. Bei den in dieser Studie analysierten Sequenzierungsdaten fand sich jedoch nur ein geringer Anteil an HRD-assoziierten Genveränderungen, was den fehlenden Nutzen der experimentellen Therapie erklären könnte.
Symptomatischer TGCT: Phase-III-Studie MANEUVER
Insbesondere im Bereich der seltenen Weichgewebetumoren wurden beim ASCO 2025 vielversprechende Ergebnisse vorgestellt. In der Phase-III-Studie MANEUVER (NCT05804045) wies der CSF-1R-Inhibitor Pimicotinib ein überzeugendes Wirksamkeitsprofil auf bei Patienten mit einem symptomatischen tenosynovialen Riesenzelltumor (TGCT; auch als pigmentierte villonoduläre Synovialitis [PVNS] bekannt) und könnte einen neuen Behandlungsstandard begründen [12].
In der Studie erhielten die Teilnehmenden über einen Zeitraum von 24 Wochen entweder Pimicotinib (50 mg/Tag) oder ein Placebo. Der primäre Endpunkt war die ORR nach RECIST-Kriterien.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten klinische Parameter wie Gelenksteifigkeit, Schmerzen und Bewegungsumfang der betroffenen Gelenke.
Nach 25 Wochen ergab sich eine signifikant höhere ORR im Pimicotinib-Arm im Vergleich zur Placebogruppe (54 vs. 3,2 %; p < 0,0001). Auch alle sekundären Endpunkte konnten erreicht werden. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren mit 1,6 % selten.
Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zu den bisherigen Phase-III-Studien (ENLIVEN/Pexidartinib [13], MOTION/Vimseltinib [14]) im Hinblick auf Ansprechen und Verträglichkeit eine deutliche Verbesserung (Tab. 1).
