Chronische myeloische Leukämie: Neue Ansätze zur Optimierung der ­Therapie

Der STAMP(„specifically targeting the ABL myristoyl pocket“)-Inhibitor Asciminib (ASC) ist bisher als Folgetherapie bei CML-CP zugelassen. In der ASC4FIRST-Studie hatte ASC in der Erstlinientherapie zu höheren Raten eines majoren molekularen Ansprechens (MMR, BCR::ABL1^IS < 0,1 %) geführt als die Therapie mit einem anderen TKI nach Wahl des Prüfarztes [1]. In den USA hat ASC bereits die Erstlinienzulassung erreicht. Prof. Jorge E. Cortes, ­Augusta, GA/USA, präsentierte in San Diego, CA/USA, die 96-Wochen-Ergebnisse der ASC4FIRST-Studie und betonte dabei das günstigere Nutzen-Risiko-Profil von ASC im Vergleich zu den an der ATP(Adeosintriphosphat)-Bindungsstelle von der Tyrosinkinase ABL1 bindenden Standard-TKI (S-TKI) [2]. In der Studie hatten Prüfärzte vor der Randomisierung für jeden einzelnen Patienten die im S-TKI-Arm zu verabreichende TKI-Therapie festlegen müssen. Daraufhin erfolgte die Randomisierung in den ASC- und S-TKI-Arm stratifiziert für diese vorab festgelegte Therapie. So war ein Vergleich der ASC- und S-TKI-Gruppe insgesamt möglich, aber auch der Vergleich der Strata, die vor der Randomisierung für Imatinib oder ein Zweitgenerations-TKI vorgesehen waren.

Der bereits nach 48 Wochen gezeigte MMR-Vorteil von ASC gegenüber S-TKI insgesamt wurde nach 96 Wochen bestätigt (74,1 vs. 52,0 %; p < 0,001). Auch der MMR-Unterschied der Imatinib-Strata fiel signifikant zugunsten von ASC aus (76,2 vs. 47,1 %; p < 0,001) (Tab. 1).

Der Vergleich von Substanzen der zweiten Generation (2G) ASC^2G und ­S-TKI^2G ergab wie in der 48-Wochen-Analyse nur einen numerischen Unterschied (72,0 vs. 56,9 %). Der Anteil der Patienten mit einem tieferen Ansprechen (MR⁴ BCR::ABL^IS ≤ 0,01 %; MR^4,5 BCR::ABL^IS ≤ 0,0032 %) war nach 96 Wochen in der ASC-Gruppe durchweg höher als in der S-TKI-Gruppe. Der Unterschied fiel auch hier in den Imatinib-Strata ausgeprägter aus als in den Zweitgenerations-TKI-Strata beider Gruppen.

Im ASC-Arm waren weniger unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad ≥ 3 aufgetreten als bei S-TKI (44,5 vs. 49,5 % unter Imatinib und 59,8 % unter S-TKI^2G). Im ASC-Arm wurde die Studienmedikation seltener wegen UE abgebrochen (2,0 vs. 13,1 % mit Imatinib und 12,7 % mit S-TKI^2G) oder die Dosis angepasst beziehungsweise unterbrochen (33,0 vs. 41,4 % mit Imatinib und 57,8 % mit S-TKI^2G). Arterielle Verschlussereignisse traten im ASC-Arm bei vier Behandelten auf und erreichten einmal einen Grad ≥ 3. Unter Imatinib wurden solche Ereignisse nicht berichtet, unter S-TKI^2G jedoch bei drei Patienten, ebenfalls einmal mit einem Grad ≥ 3.

TIPI-Studie prüft Induktionsstrategie

Einen anderen Ansatz zur Optimierung der CML-Erstlinientherapie verfolgt die französische TIPI-Studie. Patienten mit CML-CP erhalten zunächst ein halbes Jahr lang das hochpotente, aber nicht sehr gut verträgliche Ponatinib (30 mg/Tag) zur Induktion; dann wird die Therapie zur Konsolidierung mit Imatinib (400 mg/Tag) fortgesetzt. Eingeschlossen wurden Patienten mit neu diagnostizierter CML im Alter von < 65 Jahren und ohne kardiovaskuläre Erkrankungen – außer einem kon­trollierten Blutdruck, berichtete Prof. Delphine Rea, Paris, Frankreich [3, 4]. Nach median 18 Monaten Beobachtungsdauer hatten 89 % der Behandelten die Ponatinib-Therapie abgeschlossen, und 81,5 % hatten im Anschluss bereits über 18 Monate Imatinib erhalten. Wie Rea erläuterte, betrug in Monat 12 die ereignisfreie Überlebensrate (EFS) 86 %. In der Induktionsphase mit Ponatinib traten mehr auf den Wirkstoff zurückgeführte UE vom Grad 3–5 auf als in der Konsolidierungsphase mit Imatinib (81 vs. 68 %). Unter Imatinib wurden nur drei kardiovaskuläre UE vom Grad 3 (Hypertonie) festgestellt, zu arteriellen Verschlüssen oder Thrombosen kam es nicht.

Nach sechs Monaten Ponatinib hatten 57 % der Behandelten eine MMR erreicht. Die Ansprechrate stieg mit Imatinib langsam weiter an bis auf eine MMR-Rate von 72,5 % nach einem Jahr Imatinib-Therapie. Eine MR⁴ hatten nach sechs Monaten 30 % der mit Ponatinib Behandelten erreicht und 45 % nach 18 Monaten und einem Jahr Imatinib . Eine MR^4,5 trat nach sechs Monaten Ponatinib bei 11 % der Patienten ein, in Monat 18 war der Anteil auf 21 % angewachsen. Ob sich dieser Trend in hohe TFR-Raten übersetzen wird, bleibt abzuwarten. Bei einer mindestens zwei Jahre anhaltenden MR^4,5 (BCR::ABL1^IS < 0,0032 %) nach mindestens 36 Monaten Studiendauer ist in der Studie eine Randomisierung vorgesehen, bei der in einem Arm die Therapie abgesetzt, im anderen die Imatinib-Therapie fort­geführt wird.

Das Schicksal der „anderen“

Nicht alle mit TKI behandelten Patienten mit CML-CP erreichen die Meilensteine für das molekulare Ansprechen in der in Leitlinien geforderten Zeit [5, 6]. Das GIMEMA LabNet-Netzwerk in Italien prüfte anhand des eigenen Registers, wie das molekulare Ansprechen in diesen Fällen verläuft.

Wie Prof. ­Fabio Stagno, Messina, Italien, berichtete, wurden Daten von 585 Patienten untersucht, die unter einer Erstlinientherapie mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib nach sechs Monaten eine stabile majore Remission (MR³; BCR-ABL1-Ratio < 0,1 %) oder eine stabile MR² (BCR/ABL1-Ratio ≤ 1,0 %) erreicht hatten und für die Ergebnisse zum molekularen Ansprechen nach mindestens 48 Monaten seit dem erstmaligen Erreichen einer MR³ oder MR² vorlagen [7]. Nach 24 Monaten hatten 64 % der Patienten mit initial mäßigem molekularem Ansprechen mindestens eine MR⁴ erreicht; 32 % wiesen weiter eine stabile MR³/MR² auf, 3,9 % eine nicht stabile MR². Ein Unterschied der Ansprechtiefe je nach eingesetztem TKI fand sich nicht. Nach 48 Monaten hatten zwei Drittel derjenigen mit stabiler MR³/MR² in der 24-Monats-Analyse doch noch mindestens eine MR⁴ geschafft; 32 % waren auf dem bisherigen Niveau weiter stabil und 2,6 % nicht stabil. Laut Stagno ist eine stabile MR³/MR² über 24 Monate ein Prädiktor für ein längerfristig gutes molekulares Ansprechen, da 66 % dieser Patienten nach weiteren 24 Monaten noch eine tiefe molekulare Remission erreichten. Das Auftreten einer instabilen MR² nach einer zunächst stabilen MR³ sei ­dagegen ein Warnzeichen für einen ungünstigen Verlauf.

Bericht vom 66^th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology (ASH) vom 7. bis 10.12.2024 in San Diego, CA/USA.