San Antonio Breast Cancer Symposium 2024: Praxisverändernde Daten zum Mammakarzinom aus Deutschland

Frühes Mammakarzinom

Keine Sentinellymphknotenbiopsie bei cN0?

Ein Höhepunkt zur lokalen Therapie des frühen Mammakarzinoms (EBC) waren die finalen Daten der Phase-III-Studie ­INSEMA aus Deutschland [1]. Sie zeigen nach median 73,6 Monaten (6,1 Jahre) Nachbeobachtungszeit, dass bei bestimmten Erkrankten mit EBC und klinisch unauffälligen Lymphknoten in der Axilla (cN0) auf eine Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) verzichtet werden kann. Dies sind laut den Autoren Personen ab dem 50. Lebensjahr mit einem HR+ und HER2-negativen (HER2–) EBC, einer präoperativen Tumorgröße von maximal 2 cm (T ≤ 2 cm) und einem G1/2-Karzinom. Diese Patienten­gruppe machte das Hauptkollektiv der INSEMA-Studie aus (96 % HR+/HER2– Karzinome; ca. 90 % T ≤ 2 cm).

Insgesamt wurden gut 5.000 cN0-Patienten aus Deutschland und Österreich eingeschlossen. Da es sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie handelte, erfolgte die Auswertung anhand einer Per-Protokoll(PP)-Auswertung mit 4.859 Teilnehmenden, die 1:4 in einem Studienarm ohne beziehungweise mit SLNB randomisiert wurden. Primärer Studienendpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) mit beziehungsweise ohne SLNB.

Laut Prof. Toralf Reimer, Rostock, war bei einer hohen 5-Jahres-iDFS-Rate in beiden Armen von 91,9 % (ohne SLNB) und 91,7 % (mit SLNB) (Hazard Ratio [HR] 0,91) die Grenze der Nichtunterlegenheit (HR 1,27) nicht überschritten (Abb. 1).

Die 5-Jahres-Überlebensrate sei in beiden Arme exzellent gewesen, so Reimer. Diese lag im Arm ohne SLNB mit 98,2 % sogar etwas höher als im Arm mit SLNB (96,9 %; HR 0,69). Reimer sprach von einem geeigneten („suitable“) Deeskalationskonzept für besagte cN0-Patienten mit EBC.

SUPREMO-Studie: Verzicht auf Bestrahlung nach Mastektomie?

In der Phase-III-Studie SUPREMO [2] ging es um die Frage, ob die Postmastektomie-Bestrahlung bei Betroffenen mit einem frühen Mammakarzinom (EBC) und einem intermediären Risiko (pT1/2 N1 M0; pT3 N0 M0; pT2 N0 M0 bei G3) die Prognose ­verbessert; darunter waren 25 % ohne axillären Lymphknoten­befall. Die 10-Jahres-Überlebensdaten (Intent-to-treat[ITT]-Analyse) mit beziehungsweise ohne Postmastektomie-Bestrahlung (primärer Studienendpunkt) zeigen, dass dies nicht der Fall war.

Allerdings traten in der Bestrahlungsgruppe speziell bei Erkrankten mit axillärem Lymphknotenbefall weniger Thoraxwandrezidive (pN0: HR 1,13; p = 0,90; N+: HR 0,30; p = 0,01) und weniger lokoregionäre Rezidive auf (pN0: HR 1,0; N+: HR 0,51; p = 0,03). Dies hatte aber – unabhängig vom Nodalstatus – keinen Einfluss auf das fernmetastasenfreie Überleben (dDFS: HR 1,06; p = 0,60) und das krankheitsfreie Überleben (DFS: HR 0,97; p = 0,70). Auch beim Gesamtüberleben (OS) nach zehn Jahren zeigte sich laut Prof. Ian Kunkler, Edinburgh, Großbritannien, kein klinisch relevanter Unterschied (HR 1,04; p = 0,79) – weder für die ITT-Population noch in Abhängigkeit vom Nodalstatus (pN0: HR 1,21; p = 0,40; N+: HR 0,97; p = 0,90). Er resümierte, dass bei den „meisten Patienten“, die den Einschlusskriterien der Studie entsprechen, auf eine adjuvante Thoraxwandbestrahlung nach der Mastektomie verzichtet werden könne.

OlympiA: konsistente Langzeitergebnisse überzeugen

Die randomisierte Phase-III-Studie OlympiA ist die Zulassungsstudie für den adjuvanten Einsatz von Olaparib beim HER2– nichtfernmetastasierten Mammakarzinom mit BRCA1/2-Nachweis und (neo-)adjuvanter Chemotherapievorbehandlung aufgrund eines erhöhten/hohen Rezidivrisikos. Eingeschlossen waren Erkrankte im Stadium II/III beziehungsweise mit pathologisch bestätigtem Tumorrest nach neoadjuvanter Chemotherapie und bei HR+ mit ­einem ­CPS-EG-Score von ≥ 3.

Die Langzeitergebnisse basieren auf einer präspezifizierten Analyse zehn Jahre nach Einschluss der ersten Patientin [3]. Sie bestätigen nach median gut sechs Jahren die Wirksamkeitsvorteile der zusätzlichen adjuvanten Olaparib-Therapie unabhängig vom HR-Status sowohl beim iDFS als auch beim dDFS (jeweils HR 0,65; 6-Jahres-iDFS 79,6 vs. 70,3 %; 6-Jahres-dDFS 83,5 vs. 75,7 %). Der Vorteil beim OS hat sich weiter vergrößert mit einer relativen Risiko­reduktion des Sterberisikos um jetzt 28 % (HR 0,72) und einem absoluten Delta von +4,4 % (6-Jahres-OS 87,5 vs. 83,2 %).

Es sei wichtig, die BRCA1/2-Testung in der Keimbahn (gBRCA1/2) beim HER2– Mammakarzinom unabhängig vom HR-Status durchzuführen, meinte Prof. Judy Garber, Boston, MA/USA. Die Langzeitdaten untermauerten, dass auch Patienten mit HR+/HER2– frühem Mammakarzinom die Chance auf eine zusätzliche adjuvante Behandlung mit Olaparib nicht vorenthalten werden dürfe.

Auch mit Blick auf Nebenwirkungen und sonstige Risiken unterstützten die Langzeitergebnisse den adjuvanten Einsatz von Olaparib: Im Olaparib-Arm traten weniger neue Krebserkrankungen auf, und es zeigte sich kein erhöhtes Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML).

ADAPT-HR+: dosisdichte Taxanregime bei einem hohen genomischen Risiko

Die finalen Ergebnisse der ADAPT-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG) bestätigen dosisdichte taxan­basierte Chemotherapieregime als eine Standardtherapie­option beim HR+/HER2– EBC, wenn eine Indikation für eine Chemotherapie besteht [4].

Die ADAPT-Studie ist mit insgesamt über 5.000 Patientinnen (Frauen > 18 Jahre) mit HR+/HER2– EBC eine große deutsche Untersuchung. Im einem ersten Teil wurde gezeigt, dass Patientinnen ohne axillären Lymphknotenbefall oder maximal drei befallenen axillären Lymphknoten (N0/1) eine Chemotherapie erspart werden kann, wenn ein niedriges genomisches Risiko (Recurrence Score [RS] < 12) vorliegt oder wenn Patientinnen mit einem intermediären genomischen Risiko (RS 12–25) auf eine kurze vorgeschaltete (präoperative) endokrine Therapie gut angesprochen haben – definiert als Abfall des Ki-67-Werts auf ≤ 10 % (sog. dynamisches Ki-67).

Im zweiten Teil ging es um die Chemotherapiekohorte. Sie umfasste Patientinnen (N0/1), die auf die präoperative endokrine Therapie nicht angesprochen oder ein hohes genomisches Risiko (RS > 25) hatten, plus jene mit mindestens vier befallenen Lymphknoten in der Axilla (N2/3). Diese Patientinnen erhielten (neo-)adjuvant eine dosisdichte sequenzielle taxanbasierte Chemotherapie mit Paclitaxel (175 mg/kg; alle zwei Wochen) beziehungsweise nab-Paclitaxel (125 mg/kg; wöchentlich), jeweils gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (alle zwei Wochen) plus G-CSF(Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor)-Unterstützung und kein Anthrazyklin.

Nach fünf Jahren zeigten sich beim primären Endpunkt, dem DFS beziehungsweise dem iDFS, leichte Vorteile für nab-Paclitaxel (5-Jahres-DFS 84,9 vs. 81,7 %; HR 0,82; p = 0,073; 5-Jahres-iDFS 85,7 vs. 82,9 %; HR 0,84; p = 0,119), aber kein klinisch relevanter Unterschied beim dDFS (HR 0,86; p = 0,202) oder OS (HR 0,93; p = 0,682). Die 5-Jahres-OS-Rate lag jeweils deutlich über 90 % (94,0 % im nab-Paclitaxel-Arm bzw. 92,9 % im Paclitaxel-Arm).

Beide Therapieregime zeigten eine hohe Wirksamkeit und seien gut einsetzbar bei Patientinnen mit einem HR+/HER2– EBC und einem hohen Risiko mit Chemotherapieindikation, resümierte Prof. Sherko Kümmel, Essen. Nab-Paclitaxel, das in dieser Indikation in Deutschland nicht zugelassen ist, sei eine Option bei inakzeptablen Nebenwirkungen oder Allergien unter dem klassischen Paclitaxel. Wichtig sei, dass Patientinnen mit HR+/HER2– EBC bei erhöhtem Risiko aufgrund klinischer Faktoren nicht automatisch eine Chemotherapie erhalten, sondern anhand des genomischen Risikos (RS) und des ­dynamischen Ki-67 ausgewählt werden sollten.

Deeskalation: Bei radiologischer Komplettremission sofort operieren?

In der einarmigen TRAIN3-Studie [5] wurde bei Personen mit einem nichtfernmetastasierten HER2-positiven (HER2+) EBC (Stadium II/III) untersucht, ob die neoadjuvante Chemo­therapie beendet werden kann, sobald radiologisch eine Komplettremis­sion (rCR) nachweisbar ist – dies, um den Erkrankten eine unnötige Chemotherapie zu ersparen. Eingeschlossen waren Patienten mit positivem (HR+) und negativem (HR–) HR-Status, die maximal neun Zyklen einer neoadjuvanten Standardtherapie mit Paclitaxel/Carboplatin plus Trastuzumab/Pertuzumab erhielten.

Das Therapieansprechen wurde mittels Magnetresonanztomografie nach drei, sechs und neun Zyklen geprüft. Bei einem rCR-Nachweis wurde die neoadjuvante Therapie beendet, um die Teilnehmenden zu operieren. Postoperativ erhielten sie über insgesamt ein Jahr nur noch die anti-HER2-gerichtete Therapie.

Die 3-Jahres-Ergebnisse zum ereignisfreien Überleben (EFS) deuten darauf hin, dass sich die Prognose der Behandelten nicht verschlechtert, wenn die Chemotherapie bei einem rCR-Nachweis (vorzeitig) beendet wird. Ein Drittel der HR– und ein Sechstel der HR+ Patienten war mit drei Zyklen neoadjuvanter Systemtherapie erfolgreich behandelt worden und hatte eine pCR – dies bei einer deutlich geringeren Nebenwirkungsrate. Nach drei Jahren waren noch 96 % der Behandelten mit negativem HR-Status und rCR nach drei Zyklen ohne Tumorrezidiv. Nach Meinung der Autoren könnte dies insbesondere für Betroffene mit HER2+/HR– EBC eine wichtige neue Therapiestrategie sein, die weiter validiert werden sollte.

Fortgeschrittenes/Metastasiertes ­Mammakarzinom (mBC)

HER2+ mBC: Erhaltungstherapie um CDK4/6-Inhibition erweitern?

In der randomisierten Phase-III-Studie PATINA [6] stand beim HR+/HER2+ metastasierten Mammakarzinom (mBC) die Kombination aus CDK4/6-Inhibition plus anti-HER2-gerichteter Therapie im Fokus. Die Patienten wurden nach erfolgreicher Induktionstherapie mit Taxan/Vinorelbin plus Trastuzumab mit oder ohne Pertuzumab randomisiert. Sie erhielten eine Erhaltungstherapie aus Trastuzumab mit oder ohne Pertuzumab plus eine endokrine Therapie (Aromatasehemmer oder Fulvestrant) und im experimentellen Arm zusätzlich den CDK4/6-Inhibitor Palbociclib.

Der zusätzlich eingesetzte CDK4/6-Inhibitor hatte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von knapp 4,5 Jahren (52,6 Monate) das relative Progressionsrisiko um 26 % reduziert (HR 0,74; p = 0,0074) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) von 29,1 Monaten (Kontrollarm) auf 44,3 Monate verlängert (Abb. 2).

Nach fünf Jahren waren noch 74,3 % der Behandelten im Palbociclib-Arm am Leben versus 69,8 % (HR 0,86) im Kontroll­arm. Durch die Kombination mit Palbociclib traten mehr Nebenwirkungen, insbesondere Neutropenien (Grad 3: 63,2 %; Grad 4: 4,6 %) und Diarrhöen (Grad 3: 11,1 %), auf. Diese ließen sich aber handhaben, erklärte Prof. Otto Metzger, Boston, MA/USA. Die Rate an Nebenwirkungen vom Grad ≥ 4 war laut Metzger „ähnlich“ (12,3 vs. 8,9 % [Kontrollarm]; p = 0,21). Im Palbociclib-Arm brachen 7,5 % der Teilnehmenden die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nach Darstellung von Metzger unterstützen die Studien­ergebnisse die wissenschaftliche Rationale, durch die zusätzliche CDK4/6-­Inhibition endokrine und anti-HER2-gerichtete Resistenzen beim HR+/HER2+ mBC zu überwinden.

EMBER-3: orale SERDs weiter auf dem Vormarsch

Imlunestrant ist ein oraler selektiver Östrogen-Rezeptor-Degrader (SERD) in der klinischen Prüfung beim östrogenrezeptorpositiven (ER+) und HER2– fortgeschrittenen Mammakarzinom. In der dreiarmigen EMBER-3-Studie [7] wurde Imlunestrant als Monotherapie (Arm A) oder in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib (Arm C) eingesetzt. Im dritten Studienarm (Arm B) erhielten die Patienten eine endokrine Standardtherapie („standard of care“; SOC) mit Fulvestrant (88 %) oder Exemestan. Alle Teilnehmenden waren endokrin mit einem Aromatasehemmer mit oder ohne einen CDK4/6-Inhibitor vorbehandelt – entweder adjuvant oder (mehrheitlich) im Rahmen einer Erstlinienbehandlung für die metastasierte Erkrankung. Gut ein Drittel der Patienten wies eine ESR1-Mutation auf. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) unter der Imlunestrant-Monotherapie im Vergleich mit dem SOC-Arm sowie unter Imlunestrant/Abemaciclib versus Imlunestrant-Monotherapie:

• Die Imlunestrant-Monotherapie bestätigte die Wirksamkeit der oralen SERDs bei Patienten mit ESR1-Mutation. Das relative Risiko für einen Progress wurde gegenüber dem SOC-Arm um 38 % reduziert (medianes PFS 5,5 vs. 3,8 Monate; HR 0,62; p < 0,001) – dies unter anderem unabhängig von der endokrinen Vorbehandlung (CDK4/6-Inhibitor ja/nein). Betroffene ohne ESR1-Mutation hatten keinen PFS-Vorteil von der Imlunestrant-Monotherapie (HR 1,0).
• Eine vielversprechende Wirksamkeit zeigte die Kombinationstherapie mit Imlunestrant plus Abemaciclib, die gegenüber der Imlunestrant-Monotherapie das relative Progressionsrisiko unabhängig vom Nachweis einer ESR1-Mutation um 43 % reduzierte (HR 0,57; p < 0,001; medianes PFS 9,4 vs. 5,5 Monate). Auch Patienten, die mit einem CDK4/6-Inhibitor vorhandelt waren, profitierten von der Kombination aus Imlunestrant plus Abemaciclib (HR 0,51). Der Studiendiskutant Prof. Harold ­Burstein, Boston, MA/USA, sprach von einem pers­pektivisch wichtigen Behandlungsansatz beim HR+/HER2– mBC. Die Ergebnisse zum OS müssten noch abgewartet werden.

Endokrinbasierte Erstlinientherapie auch bei hohem Risiko

Auch Menschen mit einem metastasierten HR+/HER2–Hochrisiko-Mammakarzinom (mBC) profitieren von einer endokrinbasierten Erstlinienbehandlung. Das zeigen die ersten Ergebnisse der prospektiv randomisierten multizentrischen Phase-IV-Studie PADMA aus Deutschland nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 37 Monaten [8]. Die endokrinbasierte Therapie sei im First-Line-Setting auch bei hohem Risiko eine effektive Alternative zur Standardmonochemotherapie mit nachfolgender endokriner Erhaltungstherapie, resümierte Prof. Sibylle Loibl von der German Breast Group (GBG), Neu-Isenburg.

Bei allen Patienten bestand eine Chemotherapieindikation. Knapp die Hälfte der Teilnehmenden (45 %) hatte (neo-)adjuvant bereits eine Chemotherapie erhalten. Die endokrinbasierte Therapie bestand aus einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant, jeweils plus Palbociclib, und wurde mit einer Monochemotherapie (nach Wahl des Arztes Capecitabin, Paclitaxel, Vinorelbin oder Epirubicin) plus/minus nachfolgende endokrine Erhaltungstherapie verglichen.

Die Ergebnisse ergeben klare Vorteile zugunsten der endokrinbasierten First-Line-Behandlung mit einer statistisch si­gnifikant längeren medianen Zeit bis zum Therapieversagen („time-to-treatment failure“; TTF; primärer Studienendpunkt) von 17,2 versus 6,1 Monaten im Chemotherapiearm (HR 0,46; p < 0,001). Der TTF-Vorteil bestätigte sich in den Subgruppen, unter anderem auch für jene mit endokriner Resistenz und/oder Lebermetastasen. Ein vergleichbarer Vorteil zeigte sich beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS 18,7 vs. 7,8 Monate; HR 0,45; p < 0,001). Numerische Vorteile zeichneten sich beim medianen OS ab (46,1 vs. 36,8 Monate). Unter der endokrinbasierten Erstlinienbehandlung traten keine neuen Sicherheitssignale auf. 

PRO-B: Engmaschige Nachsorge verbessert auch die Prognose

In einer weiteren Studie aus Deutschland, in der randomisierten PRO-B-Studie [9] der Charité in Berlin, untersuchte man bei insgesamt gut 900 Patienten mit metas­tasiertem Mammakarzinom ein digitales Monitoring-Tool mit der vierteljährlichen Standardnachsorge. Das digitale Tool, das über das Mobiltelefon geschaltet wurde, fragte automatisiert jede Woche ab, ob die Betroffenen Beschwerden haben, ob sich ihr Zustand verschlechtert habe und/oder ob sie Unterstützung benötigten. Gegebenenfalls wurden die Befragten innerhalb von 48 Stunden kontaktiert.

Primärer Endpunkt war die Fatigue-Symptomatik nach sechs Monaten, die sich unter dem digitalen Monitoring mit „Rufbereitschaft“ deutlich verbessert hatte (Abb. 3).

Eine weitere Fragestellung war, ob sich das intensivierte digitale Monitoring positiv auf die Überlebenszeit auswirkt. Tatsächlich zeigte sich nach zwölf Monaten – unabhängig vom Mammakarzinomsubtyp – ein Überlebensvorteil mit einer relativen Risikoreduktion um 29 % (HR 0,71; p = 0,043). Die Daten untermauerten die Bedeutung des engmaschigen persönlichen Kontakts mit den Patienten, so die Diskussion vor Ort.

Bericht vom San Antonio Breast Cancer ­Symposium (SABCS) vom 10. bis 13.12.2024 in San Antonio, TX/USA.