Virologie und Immunologie von Coronaviren: Eine Übersicht

Coronaviren sind seit dem Ausbruch von SARS-CoV-2 und dessen rascher pandemischer Ausbreitung der zentrale Fokus weltweiter Forschungsanstrengungen. Diese Übersicht soll kurz in die Biologie dieser Virusfamilie einführen und wesentliche Punkte und den aktuellen Stand zu SARS-CoV-2 und COVID-19 zusammenfassen.

Schlüsselwörter: Zoonose, Pandemie, SARS-CoV-2, COVID-19, Betacoronavirus, Impfung, Antivirale Therapie

Übersicht über Coronavirus-Familie

Coronaviren (CoV) sind RNA-Viren mit einem +RNA-Strang-Genom und gehören zur Ordnung Nidovirales. Man unterscheidet Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-CoV. Als veterinärmedizinisch besonders relevante Alpha-CoV gelten das feline Coronavirus (und dessen hochpathogene Variante, das Virus der felinen infektiösen Peritonitis), das epidemische Schweine-Durchfallvirus (Porcine epidemic diarrhea virus) und die humanen CoV 229E und NL63. Zu den Beta-CoV zählen das Mäuse-Hepatitisvirus und die weiteren humanen CoV. Bisher kursierten beim Menschen mindestens vier „endemische“ Coronaviren (humane CoV der Spezies HKU1, OC43, 229E, NL63); sie sind meist mit eher milden, gelegentlich auch schweren Erkältungssymptomen assoziiert und im Klinikbereich für etwa 5–10 % der saisonalen, nicht durch Influenza verursachten Atemwegserkrankungen verantwortlich. Zudem gab es 2002/2003 den Ausbruch des Schweren Akuten Respiratorischen Syndroms (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) durch SARS-CoV, und seit 2012 kommt es im mittleren Osten immer wieder zu Erkrankungen am Middle East Respiratory Syndrome, MERS, durch MERS-CoV. Beide verursachen sehr ernsthafte Atemwegssymptome und Erkrankungen mit hoher Mortalität (10–30 %). Mit SARS-CoV-2 ist 2019 eine siebte humanpathogene Spezies hinzugekommen (Tab. 1) [1, 2].

Tab. 1: Übersicht über humanpathogene Coronaviren (modifiziert nach www.sinobiological.com/research/virus/human-coronavirus).

Humanpathogene Coronaviren
VirusIsolationGenusErkrankung
SARS-CoV-2
(2019-nCoV)
2019BetacoronavirusCoronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)
Stand 30. Juni 2020: > 10 Millionen Infizierte und > 500.000 Tote
MERS-CoV2012BetacoronavirusRespiratorisches Syndrom im Mittleren Osten (MERS), Mortalitätsrate > 30 %
HCoV-HKU12005BetacoronavirusErkrankung der oberen und unteren Atemwege
HCoV-NL632004AlphacoronavirusErkältung und leichte Atemwegserkrankungen
SARS-CoV2003BetacoronavirusSevere acute respiratory syndrome (SARS), Mortalitätsrate 9 %
HCoV-229E1962AlphacoronavirusErkältung und leichte Atemwegserkrankungen
HCoV-OC431960BetacoronavirusErkältung und leichte Atemwegserkrankungen

SARS-CoV-2 ist Erreger der „Coronavirus Disease 2019“, kurz COVID-19. SARS-CoV-2 stammt aus dem Tierreich und wurde im letzten Quartal 2019 in China erstmals auf den Menschen übertragen [3]. Die ersten Fälle einer Pneumonie unbekannter Ursache wurden Anfang Dezember 2019 in Wuhan, der Hauptstadt der Provinz Hubei in Zentralchina, beobachtet [4]. Als Ursprungsort wurde initial der Huanan Wuhan Seafood Wholesale Market angenommen [5], in dessen Umfeld es zu einer gehäuften Übertragung eines zoonotischen Erregers auf den Menschen kam. Ende Dezember 2019 wurde bei drei Patienten mit einer Pneumonie unbekannter Ursache, die sich wenige Tage vor Beginn der Symptome auf dem Markt befanden, in broncho-alveolärer Lavage eine neue Variante eines CoV, das SARS-CoV-2, mittels Hochdurchsatzsequenzierung (Next generation sequencing, NGS) und PCR nachgewiesen [6]. Genetisch am ähnlichsten ist dem neuen Erreger ein Coronavirus aus Fledermäusen, gefolgt vom Coronavirus der SARS-Epidemie 2003 (SARS-CoV) [7].
Weitere nahe verwandte Coronaviren wurden bei Schuppentieren (Pangolin, Familie Manidae) gefunden, die auch als mögliche Zwischenwirte diskutiert werden [8–11]. Phylo­genetische Datierungen deuten inzwischen auf eine etwas frühere Übertragung auf den Menschen hin, bereits im Herbst 2019 [12, 13]. Zwischen dem 31. Dezember 2019 und 3. Januar 2020 wurden 44 Fälle an die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gemeldet; seither steigen die bestätigten Fälle einer SARS-CoV-2-Infektion stetig. Inzwischen gibt es, Stand 08.07.2020, weltweit mehr als 11,8 Millionen bestätigte Fälle von CoV-2-Infektionen und mehr als 544.000 an SARS-CoV-2 Verstorbene [14].

Struktur und Gene

In dem umhüllten, kugelförmigen CoV-2-Partikel von etwa 120 nm Durchmesser befindet sich das RNA-Genom, welches – assoziiert mit dem Nukleoprotein (N) – das helikale Nukleokapsid bildet. Das unter dem Elektronenmikroskop erkennbare kronenförmige Erscheinungsbild (lat. corona) wird durch das trimere Spike(S)-Glykoprotein in der Virushülle bestimmt (Abb. 1).

 

Das lineare, einzelsträngige +RNA-Strang-Genom der Coronaviren ist mit 27–32 kb Länge das größte aller bekannten RNA-Virus-Genome [15]. Das mRNA-Genom von SARS-CoV-2 umfasst 29,8 kB. Am 5'-Ende findet sich eine Cap-Struktur, das 3'-Ende ist polyadenyliert. Die Virion-RNA ist infektiös und dient sowohl als Genom als auch als virale Boten-RNA.
Genomische und subgenomische mRNAs werden von der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRp) transkribiert, ausgehend von transcriptional regulatory sequences (TRS)/Leader-RNAs (65–89 bp), die am 5'-Ende des Genoms und an den 5'-Enden jeder subgenomischen RNA vorhanden sind.
Die genomische RNA kodiert einen langen offenen Leserahmen (ORF) für zwei große Polyproteine ORF1a und ORF1b (Abb. 2); ORF1b wird durch ribosomales -1 Frameshifting übersetzt.

Die resultierenden Polyproteine pp1a und pp1ab werden in die virale Polymerase (RdRp), Helikase (Hel) und andere Nichtstrukturproteine (nsp) prozessiert, wobei die Proteasen nsp3(PL-like) und nsp5(3CL-like) beteiligt sind.

Rezeptorbindung und Funktion des Spike-Proteins und Infektionszyklus

Die anfängliche Anheftung von Coronaviren an die Wirtszelle wird durch Interaktionen zwischen dem trimeren Spike-Glyko­protein und Wirtszell-Rezeptoren vermittelt, was den Spezies-, Gewebe- und Zelltropismus determiniert. Die initiale Bindung kann zudem über Glykosaminoglykan-Interaktionen erfolgen. Sialinsäure (N-acetyl-9-0-acetyl­neuraminic acid) wurde ebenfalls als CoV-Rezeptor für huCoV-OC43, Bo-CoV beschrieben. Das SARS-CoV-2-Spike besteht aus einer S1- und einer S2-Region, wobei S1 die mit dem Wirtszellrezeptor interagierende Rezeptorbindungsdomäne (RBD) und die S2-Domäne das – im trimeren Spikeprotein noch unzugängliche – Fusionspeptid enthält, welches dann die Fusion der Virusmembran mit der Wirtszellmembran vermittelt (Abb. 3).

Die meisten Coronaviren nutzen Peptidasen auf der Zelloberfläche als ihre Rezeptoren, wobei deren Peptidase-Aktivität für den viralen Eintritt entbehrlich zu sein scheint. Viele Alphacoronaviren verwenden zum Eintritt in die Wirtszellen Aminopeptidase N, CoV-NL63 jedoch ebenso wie die Betacoronaviren SARS-CoV und SARS-CoV-2 das Angiotensin-I-konvertierende Enzym 2 (ACE2), während Dipeptidyl-Peptidase 4 (DPP4) der Rezeptor für MERS-CoV ist [16].
ACE2 als X-kodiertes Gen könnte über geschlechtsspezifische Expression zu den schwerwiegenderen klinischen Manifestationen mit COVID-19 bei Männern im Vergleich zu Frauen beitragen. Ebenso weisen Raucher, Personen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und auch Diabetiker höhere ACE2-Expressionswerte auf [17]. Angeborene Immun­signale wie Interferon scheinen ebenfalls die ACE2-Spiegel und damit die Anfälligkeit für eine SARS-CoV-2-Infektion zu regulieren[18]. Ähnliches gilt für Patienten mit enteralen Virusinfektionen, Bluthochdrucktherapie mittels Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemhemmern und Diabetikern unter Therapie mit Glithiazonen/Gliptinen, die die DPP4-Wirkung zur Verbesserung der Glukosekontrolle hemmen. Zwar scheint die enzymatische Wirkung dieser Peptidasen für eine Virusinfektion entbehrlich, doch können Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systemhemmer zu einer Hochregulation des Rezeptorproteins führen. Die Hypothese, dass Patienten mit Bluthochdruck und Diabetes häufig diese Medikamente einnehmen und daher möglicherweise anfälliger für eine schwerere COVID-19-Erkrankung sind, kann jedoch für das RAA-System inzwischen als widerlegt gelten [19–21]. Andererseits sind die anerkannten und häufigen COVID-19-Risikofaktoren Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes und Übergewicht pathognomonisch eng miteinander verwoben.
Die Anheftung des viralen Spike-Proteins (eventuell auch E- bzw. HE-Glykoprotein, falls vorhanden) durch die Rezeptor-Binde-Domäne des S1-Teils an die Wirtsrezeptoren vermittelt die Endozytose des Virus in die Wirtszelle. Eine direkte Übertragung von Zelle zu Zelle im Gewebeverband, z. B. von Ribonukleo­proteinkomplexen, durch Zellfusion/Synzytienbildung oder durch Phagozytose apoptotischer Zellreste ist zwar für SARS-CoV-2 noch nicht gezeigt, für das SARS-CoV und Maus-Hepatitisvirus könnte aber Makropinozytose beteiligt sein [22]. Nach Fusion der Virusmembran mit der endosomalen Membran (durch den S2-Teil vermittelt) wird das ssRNA(+)-Genom in das Zytoplasma freigesetzt, und es folgt die Synthese und proteolytische Spaltung des Replikase-Polyproteins. Die Replikation erfolgt in sog. viralen Fabriken, wo aus der genomischen ssRNA(+)ein dsRNA-Genom synthetisiert wird. Das dsRNA-Genom wird transkribiert und repliziert und liefert neue ssRNA(+)-Genome und subgenomische virale mRNA für die Synthese von Strukturproteinen. Die Assemblierung der Virionen und Knospung erfolgt an Membranen des endoplasmatischen Retikulums (ER), der intermediären Kompartimente und/oder des Golgi-Komplexes. Die Freisetzung neuer Virionen erfolgt durch Exozytose oder nach Zelllyse.

Virus-Wirtszell-Interaktion

Neben Synthese oder Prozessierung der viralen RNA haben viele der in den orf1a/b-Polyproteinen enthaltenen nsp Funktionen bei der Wirtszell-Interaktion und Umgehung der antiviralen Abwehr, um eine optimale Umgebung für die Replikation des Coronavirus zu schaffen. Exemplarisch sei hier erwähnt, dass zur Erkennung von Coronavirus-RNA MDA-5 gegenüber RIG-I der wichtigere zytosolische Sensor zu sein scheint. Eine Abschaltung der Wirtsgenexpression (host shut-off), vermittelt durch Zerfall der mRNA der Wirtszelle, erfolgt im Falle u. a. auch bei SARS-CoV durch Interaktion des nsp1 an der 40S-Untereinheit des Ribosoms. Hierüber kommt es zu verminderter IFN-Antwort und STAT1-Phosphorylierung. SARS-CoV nsp3 (PL-Pro) hemmt ISG15 und IRF3. Weitere Mechanismen der Hemmung der angeborenen Immunantwort sind eine virale Kanalaktivität des SARS-CoV-Proteins 3a, welches Stress im ER verursacht und auch den Typ-1-IFN-Rezeptor hemmt. Modulationen der Apoptose und von Autophagie, inklusive der Bildung von Coronavirus-induzierten Doppelmembranvesikeln, sind ebenfalls für verschiedene Coronaviren beschrieben; SARS-CoV und MHV nsp6 induzieren die Autophagie, was die Virusvermehrung fördern soll. Eine Modulation des Zellzyklus soll durch Interaktion von nsp15 mit dem Retinoblastom-Protein erfolgen, was zu einem erhöhten Anteil von Zellen in der S-Phase des Zellzyklus führt. Eine Dysregulation des G1/S-­Wirts­zell­zyklus-­Kontrollpunktes, z. B. durch murines Coronavirus und SARS-CoV, kann günstigere Bedingungen für die virale Replikation schaffen. Aufgrund der Vielfalt an Interaktionen und deren Komplexität muss hier auf Übersichten verwiesen werden [23, 24].

Epidemiologie und Erkrankung

Angaben über die Sterblichkeitsrate sind zum jetzigen Zeitpunkt heterogen. Die WHO bezifferte sie anfangs mit 3,8 % [25]. Es ist anzumerken, dass sich die angegebene Mortalitätsrate oft auf die im Labor mittels Erregernachweis bestätigten Fälle bezieht und nicht bestätigte – z. B. symptomlose Fälle – nicht berücksichtigt werden, sodass diese Daten daher nur vorläufig gültig sind. In China außerhalb der Provinz Hubei lag diese bei ca. 0,86 %. Eine frühe veröffentlichte Studie aus China, die 1.099 Fälle mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion bis zum 29. Januar 2020 ausgewertet hatte, gibt eine Sterblichkeit von 1,4 % an [26]. Die aktuell erfasste Sterblichkeit variiert also enorm, zwischen Ländern wie Singapur (0,064 %; 26/43.907) am unteren Ende, und Belgien (15,9 %; 9.747/61.427), Italien (14,5 %; 34.744/240.436) oder Großbritannien (13,9 %; 43.660/313.470) am oberen Ende (Stand 30.6.2020). Nach den tagesaktuell veröffentlichten weltweiten Infektionszahlen beträgt die Mortalitätsrate 4,9 % [14]. Erklärungsversuche hierzu bemühen neben der medizinischen Versorgungsqualität und Altersstruktur der Bevölkerung („Bevölkerungspyramide“) vor allem das Ausmaß der Erfassung Infizierter in der Bevölkerung (Testfrequenz, Kontaktverfolgung etc.). Abgebildet wird die Abhängigkeit dieser Zahlen von der Verfügbarkeit und Anzahl durchgeführter Tests, sowohl in mild als auch schwer erkrankten Kollektiven, der bevorzugten Erfassung schwerer Fälle, und der Fähigkeit eines Gesundheitssystems zur effektiven Kontrolle. Ohne die noch durchzuführenden grundlegenden breiten seroepidemiologischen Studien, welche allein die tatsächlichen Infektionsprävalenzen erfassen werden, sind diese bisherigen Angaben als spekulativ zu betrachten.
Die Sterblichkeit bei schwerer Erkrankung an dem neuen Virus ist auf jeden Fall deutlich geringer als bei SARS (ca. 10 %) oder MERS (ca. 30 %), oder bei der Pandemie der Spanischen Grippe 1918 (bis zu 10 %, darunter viele jüngere Opfer) [27]. Von der WHO publizierte Daten auf Basis von 55.924 im Labor bestätigten Fällen einer SARS-CoV-2-Infektion zeigen, dass ca. 80 % mild bis moderat verlaufen und spontan abheilen. Nicht alle Infizierten dieser Gruppe entwickeln eine Pneumonie. Asymptomatische Fälle kommen in noch unbekannter Häufigkeit vor. Bei etwa einem Siebtel der Erkrankten kommt es zu ernsten Verläufen mit Dyspnoe, einer Atemfrequenz ≥ 30 pro Minute, Sauer­stoffsättigung ≤ 93 %, PaO2/FiO2-Ratio < 300 und/oder radiologisch nachgewiesener Lungeninfiltration. In ca. 5 % der SARS-CoV-2-Infektionen zeigt sich ein kritischer Verlauf mit Lungenversagen, septischem Schock und/oder Multi­organversagen [25]. Männer sind häufiger und schwerer als Frauen betroffen, das mediane Erkrankungsalter liegt bei 47 Jahren [26]. Der Großteil der beobachteten Mortalität betrifft Menschen über 70 und solche mit schweren Grunderkrankungen. Höhere Sterblichkeit wurde insbesondere bei alten Menschen und bei Grunderkrankungen (Herz-Kreislauf, Lunge, Krebs, Stoffwechsel/Diabetes) beobachtet, Kinder und Jugendliche erkranken leichter oder bleiben auch asymptomatisch [28]. Selten kommt es bei ihnen zu schweren und vaskulär komplizierten Verläufen (Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome) mit Ähnlichkeit zum Kawasaki-Syndrom [29–31].
Die Übertragung von SARS-CoV-2 verläuft – nach aktuellem Kenntnisstand – über respiratorische Tröpfcheninfektion [5]; Aerosolübertragung sehr kleiner Tröpfchen scheint eine Ursache in geschlossenen Räumen zu sein [32, 33]. Schmierinfektio­nen sind möglich. SARS-CoV-2 ist wie SARS-CoV ebenfalls regelmäßig im Stuhl nachweisbar, es ist dort auch infektiös. Bei zahlreichen anderen CoV ist fäkal-orale Übertragung beschrieben, bei SARS-CoV-2 scheint dieser Übertragungsweg bisher epidemiologisch eher unbedeutend [34, 35]. Die mittlere Inkubationszeit beträgt ca. 4–5 Tage [4, 36, 37], bis zu 14 Tagen scheinen aber möglich. Es gibt im Vergleich zur echten Virusgrippe (Influenza A oder B) einen deutlich höheren Anteil von Erkrankungen mit milder Symptomatik und auch Personen mit asymptomatischen Infektio­nen. Dies begünstigt die Verbreitung und verhindert eine effektive Eindämmung; persönliche Hygiene- (Händewaschen, Husten-/Niesetikette) und Schutzmaßnahmen (Tragen von Mund- und Nasenschutz) verringern die Übertragungsfrequenz. Man geht davon aus, dass bereits 1–2 Tage vor Symptombeginn das SARS-CoV-2 in respiratorischen Sekreten ausgeschieden wird und ein hohes Übertragungsrisiko besteht.

Diagnostik

Der Nachweis von SARS-CoV-2 erfolgt mit hoher Spezifität mittels qRT-PCR aus respiratorischen Abstrichen und Sekreten. Verschiedene molekulare Ziele sind geeignet und ermöglichen eine Sensitivität von < 10 Kopien/Reaktion [38, 39]. Zu und unmittelbar vor Beginn der Symptomatik ist SARS-CoV-2 in Nasen-Rachenabstrichen (NRA) oder Gurgelwasser (GW) zu finden, im späteren Verlauf eignen sich Trachealsekret oder BAL besser, NRA/GW können dann negativ werden. Verschiedene kommerzielle und nichtkommerzielle Nachweissysteme für SARS-CoV-2-spezifische Antikörper sind inzwischen ebenfalls verfügbar, ihre diagnostische Relevanz in der Einordnung der COVID-19-Erkrankung und zum Immunstatus des Patienten und in epidemiologischen Studien ist Gegenstand laufender Untersuchungen.

Prävention

Social Distancing und epidemiologische Maßnahmen zum Schutz und zur Infektionskontrolle sind zentrale Elemente. Hierzu gehören Personaltraining, Schutzschilde, regelmäßige und häufige Gerätedesinfektion, persönliche Hygiene und Schutzausrüstung (Schutzbrille, -maske), Mund-Nasenschutz für Patienten mit Atemwegsinfektionen sowie FFP2-Maske, Schutzbrille und -kleidung für den Arzt. Ungeschützter naher Kontakt zu einem SARS-CoV-2-infizierten Patienten, z. B. im Rahmen der Untersuchung, entspricht einer „Kontaktperson der Kategorie I mit engem Kontakt (höheres Infektionsrisiko)“ mit der Folge einer 14-tägigen häuslichen Absonderung.
Coronaviren sind als behüllte Viren zwar empfindlich gegen Detergentien (Seife) und alkoholische Desinfektionsmittel, können aber auf kontaminierten Oberflächen mehrere Tage infektiös bleiben [40, 41]. Desinfektion von Geräten/Oberflächen kann mit geeigneten sog. begrenzt viruziden Desinfektionsmitteln erfolgen. Übliche Hygienemaßnahmen, insbesondere regelmäßiges Händewaschen mit Seife (mind. 30 Sek.), Händedesinfektion nach Anwendungsvorschrift, nicht ins Gesicht fassen, gute Husten- und Niesetikette können die Infektionsgefahr deutlich vermindern.

Therapie

Die Therapie erfolgte zunächst nur symptombezogen, um COVID-19-spezifische Phänomene zu berücksichtigen. Eine antikoagulatorische Behandlung schwerer Fälle scheint in Anbetracht von verschiedenen Berichten über Mikro­embolien und Embolien sowie über eine ausgelöste Bildung von Antiphospholipid-Antikörper angezeigt[42].
Antiinflammatorische Therapien mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) und Steroiden wurden aufgrund von Erfahrungen bei SARS, MERS, Influenza und anderen Viruserkrankungen zunächst zurückhaltend beurteilt [43]. Vorveröffentlichte Ergebnisse der RECOVERY-Studie zeigen erstmals eine deutliche Verminderung der Sterblichkeit durch Dexamethason bei einer schweren COVID-19-Erkrankung [44]. Anti-IL-6-Therapie mit Tocilizumab und Lenzilumab wurde in zahlreichen Fallberichten und nicht-randomisierten Studien zur Behandlung des Zytokinsturm-Syndroms (cytokine-release syndrome) bei schwerer COVID-19 beschrieben [45]. Das Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome wurde meist mit Intravenösen Immunoglobulinen und Kortikosteroiden behandelt[31].
Antikörperbasierte Therapien mit Rekonvaleszentenplasma wurden bei schwer erkrankten Patienten an verschiedenen Orten durchgeführt (siehe Beitrag von H. Hackstein S. 89 ff. in dieser Ausgabe). Ein klarer Nachweis der Wirksamkeit steht aber noch aus [46, 47]. Ebenso ist unklar, inwieweit eine spezifische, z. B. neutralisierende Wirkung von unspezifischen Effekten im Sinne der immunmodulierenden Wirkung von Immunglobulingaben differenziert werden könn(t)en – zumal bei den Patienten teilweise wahrscheinlich schon eigene Antikörperbildung gegen SARS-CoV-2 vorhanden war.
Verschiedene in Zellkultur und in Tierversuchen (SARS/MERS-CoV-Modelle) erprobte Wirkstoffe unterdrücken unter Laborbedingungen auch SARS-CoV-2 [48]. Wirkstoffe wie Remdesivir (RDV) und zugelassene orale Arzneimittel wie Lopinavir, Favipiravir (FPV) und (Hydroxy)chloroquin haben in vitro eine antivirale Aktivität im niedrigen µM-Bereich gegen SARS-CoV-2 [48, 49].
Im Patienten versagten jedoch viele dieser Ansätze. Die kürzlich durchgeführte Studie, in der die Wirksamkeit von Ritonavir-geboostertem Lopinavir (LPV/r) in schweren Fällen von COVID-19 nicht nachgewiesen werden konnte [50, 51], ist ein typisches Beispiel dafür, dass bei einer akuten Virusinfektion die antivirale Therapie so früh wie möglich beginnen muss. Dies wurde bei einer Reihe vielversprechender antiviraler Medikamente ersichtlich, die in präklinischen und kleinen klinischen Studien eine gute Wirksamkeit gezeigt hatten. In ähnlicher Weise scheint bei Neuraminidase-Inhibitoren wie Oseltamivir nur eine frühe Behandlung die Mortalität von Influenza zu senken [52], während die meisten Studien nur eine mäßige Verkürzung der Krankheitsdauer zeigten [53, 54], da die Behandlung häufig durch Warten auf ein positives Influenzavirus-Testergebnis verzögert oder nur in schweren Fällen als notwendig erachtet wird. Zu diesem Zeitpunkt hat jedoch die exponentielle Replikation das Virus im Gewebe so weit verbreitet, dass das Fortschreiten der Krankheit eher durch Entzündungen und Zytokine, und weniger durch zytopathogene Wirkungen des Virus, bestimmt wird. In Übereinstimmung mit dem Eisbergmodell viraler Infektionen kann eine frühzeitige Behandlung die Virusreplikation in einem Ausmaß verlangsamen, welches es sowohl dem angeborenen als auch dem adaptiven Immunsystem ermöglicht, aufzuholen. Im Gewebe sind weniger Zellen infiziert, was entzündungsbedingte Pathologien wie ARDS lindern kann. Dies ist ähnlich wie bei abgeschwächten Lebendimpfstoffen, die während der Abschwächung aufgrund eines Verlusts pathogener Eigenschaften und eines langsameren Wachstums im Organismus des Hauptwirts ausgewählt werden [55]. COVID-19 ist möglicherweise ein besonders gutes Beispiel für die frühestmögliche Behandlung gefährdeter Personen; die entsprechenden epidemiologischen Faktoren bzw. Kriterien gehen aus Daten vom Beginn des Ausbruchs in China bereits klar hervor (Alter > 60 und/oder Diabetes, Lungen- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck) [56, 57].
Das aufgrund eines spezifischen Wirkmechanismus auf die virale RNA-Polymerase von manchen favorisierte Remdesivir wirkt im Rhesusmodell [58] und zeigt in einer ersten Studie [59] eine etwas verkürzte Krankheitsdauer und (nichtsignifikante) Verringerung der Sterblichkeit von COVID-19. In anderen kleinen Studien sind die Effekte weniger deutlich [60, 61]. So zeigte Remdesivir (RDV) nur schwache oder nicht nachweisbare Wirkungen bei Patienten mit hoher Ebolavirus-Belastung (späte Erkrankung), während es bei Patienten mit mäßiger oder niedriger Virusbelastung (frühe Erkrankung) Leben rettete [62]. RDV wurde 2008 patentiert, seine intravenöse Anwendung und mögliche Nebenwirkungen, begrenzte klinische Erfahrung und vor allem limitierte Verfügbarkeit reservieren es bisher für (späte) stationäre Behandlungen.
Aufgrund der oft progredienten Natur der Erkrankung sollten jedoch dringend Behandlungsstudien zur frühen COVID-19-Krankheit, d. h. nach einem ersten positiven Test, bei allen Personen mit erhöhtem Risiko für schweres COVID-19 erfolgen. Kontrovers diskutiert wurde (Hydroxy)chloroquin, welches seit 1947 zur Behandlung von Malaria eingesetzt wird. Die langjährige Erfahrung mit (Hydroxy)chloroquin, Pharmakokinetik [63], nachgewiesene Sicherheit (in kurzen Behandlungskursen), Erschwinglichkeit und seine immunmodulierende Aktivität machten es zu einem hervorragenden Kandidaten für solche Interventionen. Es gab entsprechende Hinweise aus ersten kleinen Studien [64], auch in Kombination mit Azithromycin [65], jedoch fanden die zuletzt veröffentlichten Ergebnisse keinen Nachweis auf einen günstigen Effekt auf die COVID-19-Erkrankung, sodass die meisten Studien inzwischen abgebrochen wurden.
Zusammenfassend sind größere Studien zur frühen Behandlung der COVID-19-Krankheit erforderlich, um die Wirksamkeit auch von oralen Arzneimitteln gegen SARS-CoV2 zu bewerten. Die Beschränkung von eher sicheren Medikamenten auf schwere Fälle kann zu spät kommen, die Erkennung ihrer angenommenen vorteilhaften Wirkungen behindern und letztlich zu unnötigen Todesfällen führen.

Impfung

Ein breite Palette befindet sich in verschiedenen Stadien der Entwicklung: von bewährten Ansätzen wie klassischen Totimpfstoffen und rekombinanten Proteinen, neuen rekombinanten vektorisierten Impfstoffen (MVA, RNA-Replikons), Gen- und mRNA-basierten Impfstoffen, bis zu attenuierten Lebendimpfstoffen (siehe Artikel von R. Hömke Seite 84 ff. in dieser Ausgabe).
Tierexperimentelle Vordaten (Felines Coronavirus, MERS-CoV) weisen auf ein Risiko antikörpervermittelter Verstärkung bei partieller Immunität [66–69] hin, ähnlich wie beim Denguevirus [70]. Zudem wird die Impfstoffentwicklung kompliziert durch Berichte schwacher und nicht anhaltender Immunität nach natürlicher Coronavirus-Infektion [71], welche möglicherweise keinen länger anhaltenden Schutz vor Reinfektion hinterlässt. Erste diesbezügliche Berichte zu SARS-CoV-2 aus Südkorea sind allerdings eher durch residuale Virusreplikation oder Nachweis von ehedem infiziertem Zellmaterial erklärbar.
In der derzeitigen Situation ist unklar, ob die neuen bisher beim Menschen noch nicht breit erprobten Schutzimpf-Prinzipien vorteilhaft sein werden, oder ob letztlich bewährte und in großer Menge produzierbare Impfstoffe wie abgeschwächte oder inaktivierte Viren oder rekombinante Virusproteine zum Zuge kommen. Der bisher übliche Nachweis der Wirksamkeit in Phase-III-Studien stellt durch die aktuell niedrigen Fallzahlen infolge der Maßnahmen zum Social Distancing ein weiteres Problem dar. Eine breite Verfügbarkeit von SARS-CoV-2-Impfstoffen binnen Jahresfrist ist nicht zu erwarten. Die jährlichen Influenza-Schutzimpfungen im nächsten Winter werden deshalb besonders wichtig zur Reduktion der allgemeinen Krankheitsbelastung im Gesundheitssystem.

 

Autoren

Foto: Luise Laufer/UK Erlangen

Prof. Dr. med. Hans-Martin Jäck
Abteilung Molekulare Immunologie an der Medizinischen Klinik III
Prof. Dr. med. Armin Ensser (korr. Autor)
Virologisches Institut des Universitäts­klinikums Erlangen,
Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg
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