Infektionsletalität von SARS-CoV-2: Eine immunologische Fragestellung

DOI: https://doi.org/10.47184/ti.2020.04.02

Die Infektionssterblichkeit ist eine wichtige Kenngröße der SARS-CoV-2-Pandemie. Sie wird basierend auf der Grundgesamtheit der Infizierten bestimmt und ist damit besser definiert als die Fallsterblichkeit, die sich auf Erkrankungsfälle bezieht. Infiziert im Sinne der Infektionssterblichkeit sind alle Personen, die aktuell mit dem Virus infiziert sind oder früher Kontakt mit dem Virus hatten und eine aktuell noch messbare Virus-spezifische Immunität aufweisen. Dem gegenüber sind Kriterien zur Festlegung von Erkrankungsfällen weniger scharf definiert. Damit wird die Fallsterblichkeit vor allem klinisch bestimmt, die Infektionssterblichkeit hingegen immunologisch. Im Zentrum steht dabei die zuverlässige Detektion der SARS-CoV-2-spezifischen Antikörper in Abgrenzung von Immunantworten gegenüber anderen verwandten Coronaviren. Neben dem Ausbildungsverlauf der spezifischen Antikörperantwort muss dabei auch der anschließende Abfall der Antikörpertiter berücksichtigt werden. Die verwendeten Analyseverfahren müssen eine hohe Spezifität und Sensitivität für SARS-CoV-2-spezifische Antikörper aufweisen. Die Studie sollte idealerweise in Zusammenhang mit einem vorübergehenden Ausbruchsereignis stehen. Dieses sollte bei Daten­erhebung so weit zurückliegen, dass die letalen Verläufe bereits evaluiert werden können. Die Kriterien für eine valide Bestimmung der Infektionssterblichkeit sollen hier anhand des ersten Ausbruchsereignis der SARS-CoV-2-Pandemie in Deutschland erläutert werden [1].

Schlüsselwörter: SARS-CoV-2, Infektionssterblichkeit, Ausbruchsereignis, Immunantwort, Coronaviren

Einführung

Aus der Vielfalt aller Viren, denen wir ausgesetzt sind, sind nur diejenigen für uns krankheitsrelevant, die sich einer effektiven Erkennung durch das angeborene Immunsystem entziehen können. Das Beta-Coronavirus SARS-CoV-2 hat molekulare Mechanismen perfektioniert, die eine Erkennung durch das angeborene Immunsystem, die sogenannte Nuklein­säure-Immunität, weitgehend unterlaufen. Dennoch gelingt es unserem Immunsystem in den meisten Fällen, auch bei SARS-CoV-2 eine erworbene Immunantwort zu etablieren. Diese zeigt sich an der Ausbildung von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern und T-Zellen. Auch wenn die Infektionserkrankung trotz Ausbildung dieser Immunantwort ganz unterschiedliche klinische Verläufe bis hin zu letalem Ausgang nehmen kann, so ist das Vorliegen von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern und T-Zellen dennoch beweisend für den Kontakt mit dem Virus. Bis zum Vorliegen einer spezifischen Immunantwort kann das Virus selbst beispielsweise über Virus-spezifische RNA (PCR) oder Virus-spezifisches Protein (Antigen) nachgewiesen werden. Die Zahl der Infizierten kann daher über Virus-Nachweis oder Vorliegen einer Virus-spezifischen Immunantwort oder einer Kombination aus beidem bestimmt werden. Die Infektionsletalität ist dann die Zahl der infektionsbedingten Todesfälle bezogen auf die Zahl der insgesamt nachgewiesenen Infektionen. Demgegenüber ist die Fallsterblichkeit die Zahl der infektionsbedingten Todesfälle bezogen auf die Erkrankungsfälle (Abb. 1).

Während die Fallsterblichkeit letztlich eine Frage der klinischen Definition eines Falles ist, wird die Infektionssterblichkeit vor allem durch die Erfassung der spezifischen Immunantwort bestimmt. Auch wenn dies auf den ersten Blick relativ einfach erscheint, ergeben sich bei genauerer Betrachtung doch eine Reihe von wichtigen Punkten, die zu beachten sind, und die hier im Folgenden weiter ausgeführt werden sollen. Dabei spielt vor allem auch das Studiendesign für die Erhebung der Infektionssterblichkeit eine wichtige Rolle. Die Umsetzung einer solchen Studie und die Interpretation der Ergebnisse wird am Beispiel der seroepidemiologischen Studie im frühen Ausbruchsereignis in der Gemeinde Gangelt diskutiert [1].

Einflussfaktoren auf die Bestimmung der Infektionssterblichkeit

Bei der Infektionssterblichkeit ist die Grundgesamtheit aller infizierten Personen ausschlaggebend. Die aktuell aktiv Infizierten werden über den direkten Virusnachweis bestimmt. Dieser erfolgt am primären Ort der Infektion, also dem Nasen-Rachenraum. Hier haben die korrekte Entnahme des Abstrichs, die adäquate Probenlagerung und Probenvorbereitung für das jeweilige Analyseverfahren Einfluss auf die Qualität der Datenerhebung. Das Testverfahren selbst muss eine möglichst hohe Sensitivität bei hoher Spezifität haben. Dies ist bei dem PCR-Verfahren für SARS-CoV-2-Dia­gnostik gegeben, sofern dieses nach den etablierten Standards durchgeführt wird [2]. Die Testverfahren für Virus-Protein, die sogenannten Antigen-Tests, weisen bislang eine niedrigere Sensitivität auf als das PCR-Verfahren und sind daher zur Bestimmung der Infektionssterblichkeit weniger geeignet.
Die Zahl der aktuell Infizierten ändert sich im Verlauf eines Ausbruchsereignisses und ist zum idealen Zeitpunkt der Datenerhebung nach erfolgreicher Eindämmung der Ausbreitung (siehe unten) für die Bestimmung der Infektionssterblichkeit bereits wieder auf niedrigem Niveau. Daher besitzt der Nachweis einer abgelaufenen Immunantwort besondere Bedeutung. Prinzipiell kann eine Immunantwort über SARS-CoV-2-spezifische Antikörper und T-Zellen nachgewiesen werden. Dabei muss ausgeschlossen werden, dass Antikörper und T-Zellen in die Analyse einfließen, die kreuzreaktiv gegenüber anderen Coronaviren sind. Für T-Zellen ist eine solche Kreuzreaktivität beschrieben [3]. Die Etablierung von T-Zell-Assays mit hoher Spezifität für SARS-CoV-2 ist daher aufwendiger als Testverfahren zum Nachweis von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern. Über den Abgleich mit entsprechenden Kontrollseren wurden sehr früh im Verlauf der Pandemie Assays (ELISA, Enzyme-linked Immunosorbent Assay) entwickelt, die für den Nachweis von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern validiert wurden. Die Qualität des Assays hinsichtlich Sensitivität und Spezifität ist für die Qualität der Datenerhebung entscheidend. Zu beachten ist auch der zeitliche Verlauf der Immunantwort. Hier kann es in einem frühen, umschriebenen Zeitfenster bereits zu einem Abfall der Viren unter die Nachweisgrenze kommen, bevor die SARS-CoV-2-spezifische Antikörperantwort messbar wird (Abb. 2).

Hingegen ist ein Abfall messbarer Antikörpertiter unter die Nachweisgrenze innerhalb des für die Datenerhebung relevanten Zeitraums von wenigen Wochen (siehe unten) weniger relevant [4–6]. Primär niedrige Antikörpertiter bei leichten Infektionsverläufen erfordern, ebenso wie die frühe Detektion eines Antikörpertiter-Anstiegs, eine hohe Sensitivität des Antikörper-Assays. Wichtig ist dabei, dass bei einem gegebenen Assay die Sensitivität in einem direkten Zusammenhang mit der Spezifität steht, einem Zusammenhang, der oft als ROC(receiver operating characteristic)-Kurve dargestellt wird (Abb. 3). Dies hat zur Folge, dass die Zahl der Falsch-Positiven steigt (und damit die Spezifität sinkt), je niedriger die Nachweisgrenze gesetzt wird und damit die Sensitivität erhöht wird. Dieser Zusammenhang wirkt sich um so weniger negativ aus, je höher die Zahl der Infizierten in einer Kohorte ist. Daher muss der Anteil der Antikörper-Positiven deutlich über dem Prozentsatz der aufgrund der Spezifität des Testverfahrens erwartet Falsch-Positiven liegen, im Idealfall mit einem großen Abstand. Beispielsweise wirkt sich bei einem Prozentsatz von 15 % Antikörper-Positiven ein Prozentsatz von 1 % Falsch-Positiven (99 % Spezifität) unwesentlich auf die errechnete Infektionssterblichkeit aus, während bei einer Prävalenz von 1 % Positiven die 1 % Falsch-Positiven (trotz 99 % Spezifität) erheblich ins Gewicht fallen, und die SARS-CoV-2-Spezifität der Seren über Neutralisations-Funktionstests bestätigt werden muss, ein bislang aufwendiges Verfahren mit infektiösem Virus.
Dies führt direkt zu der Frage der idealen Studiensituation für die Erhebung der Infektionssterblichkeit. Auch wenn das Verhältnis von durch SARS-CoV-2-Infektionen bedingten Todesfällen zu allen Personen, die sich mit SARS-CoV-2 infiziert haben, zunächst wie ein einfacher Bezug aussieht, so gibt es bei näherer Betrachtung doch einiges zu beachten. Ein möglicher Fehler entsteht dadurch, dass die Antikörperantwort relativ lange messbar bleibt, während diese beispielsweise bei SARS-CoV-2-Infektionen mit letalem Ausgang deutlich kürzer verläuft. Das kann zu der Situation führen, dass Personen als Infizierte mitgezählt werden, bei denen aufgrund der bereits länger zurückliegenden Infektion kein Risiko mehr besteht, an der früheren Infektion zu versterben. Die mit diesen früheren Infektionen verbundenen Todesfälle, die zu diesem Zeitpunkt evtl. noch nicht mit der Pandemie in Verbindung gebracht wurden, entgehen der Analyse der Infektionssterblichkeit. Die Herausforderung besteht also darin, nur die Infizierten zu zählen, bei denen die zugehörigen letalen Verläufe auch für die Studie einbezogen werden können. Ansonsten besteht die Gefahr, dass die Infektionssterblichkeit in einer fortlaufenden Pandemie unterschätzt wird.
Eine Analyse in der fortlaufenden Pandemie wird zudem noch durch einen zweiten Effekt erschwert: Initial an der Nachweisgrenze messbare Antikörper-Titer können über einen längeren Zeitraum unter die Nachweisgrenze fallen. Wenn alle früheren Todesfälle korrekt gezählt worden wären, wäre durch diesen Effekt die Grundgesamtheit der Infizierten zu niedrig und damit die errechnete Infektionssterblichkeit zu hoch. Daher ist ein erstes Infektions-Ausbruchsgeschehen, bei dem länger zurückliegende Infektionen nicht existieren, eine große Chance, alle Infizierten mit den dazugehörigen Krankheitsverläufen zu erfassen.
Eine wichtige Größe für die Konzeption einer Studie zur Infektionssterblichkeit ist die Abschätzung der Länge des durchschnittlichen Krankheitsverlaufs bis zum tödlichen Ausgang. Der durchschnittliche Krankheitsverlauf bestimmt die Zeitspanne, in der Todesfälle gezählt werden. Anders als zu Beginn der Pandemie stehen hier mittlerweile Daten aus der Literatur zur Verfügung [8]. Demnach liegt in der Altersgruppe von 18 bis 64 Jahren die mittlere Zeitspanne vom Symptombeginn bis zum Tod bei 15 Tagen (Interquartilsabstand 9–24 Tage), und in der Altersgruppe ab 65 Jahren bei 12 Tagen (Interquartilsabstand 7–19 Tage). Das 95 %-Konfidenzintervall zwischen Symptombeginn und Todeszeitpunkt beträgt 34 Tage. Da durchschnittlich 7 Tage bis zur Meldung vergehen, beträgt der notwendige Beobachtungszeitraum 41 Tage, also knapp 6 Wochen. Eine kürzlich publizierte groß angelegte Metaanalyse einer australischen Arbeitsgruppe [9] favorisiert eine hypothetische ideale Situation, bei der ein erstes Ausbruchsereignis in einer umschriebenen Bevölkerung durch Maßnahmen über den Verlauf von zwei Wochen vor Durchführung der Studie eingedämmt wird, dann bei weitestgehender Eindämmung die Gesamtzahl der Infizierten bestimmt wird, und die in den darauf folgenden vier Wochen auftretenden Todesfälle in die Studie mit eingerechnet werden. Dieser Zeitraum von 4 Wochen reduziert sich auf 3 Wochen, wenn die durchschnittliche Dauer von 7 Tagen bis zur Meldung entfällt.
Neben der Bestimmung der Gesamtzahl der Infizierten und deren Bezug zum zeitlichen Verlauf des Infektionsereignisses haben eine Reihe von weiteren Faktoren Einfluss auf die Validität der Berechnung der Infektionssterblichkeit bzw. der Verwendung der resultierenden Zahl zur Abschätzung der Konsequenzen der Pandemie. Zum einen sollte wie weiter oben bereits begründet (Sensitivität/Spezifität) der Prozentsatz der Infizierten möglichst hoch sein und die Fluktuation der Bevölkerung möglichst gering (Negativbeispiel Skiort mit hoher Fluktuation). Da die Infektionssterblichkeit in einem Bereich unter 1 % liegt, muss der Untersuchung eine ausreichend große Grundgesamtheit (Bevölkerung) zugrunde gelegt werden, und daraus eine möglichst große, für diese Grundgesamtheit repräsentative Zufallskohorte erstellt werden. Der Anteil der tatsächlich einwilligenden Studienteilnehmer aus der Gesamtheit der Zufallskohorte sollte möglichst groß sein, und die Studienteilnehmer sollten für die Zufallskohorte repräsentativ sein, d. h.  keiner Selektion unterliegen, wie beispielsweise aufgrund eines besonderen Interesses an der Studienteilnahme (z. B. persönliches Interesse an der eigenen Testung) oder aufgrund einer notwendigen Mobilität, um zum Untersuchungsort zu gelangen. Vorteilhaft ist eine Alters- und Sozialstruktur, die mit der Gesamtheit der Bevölkerung in Deutschland vergleichbar ist. Obwohl die Kohorte möglichst groß sein sollte, muss die Erhebung der Daten (Fragebogen, Abnahme Probenmaterial) in einem möglichst kurzen Zeitraum erfolgen.

Umsetzung am Beispiel der Gemeinde Gangelt

In der Gemeinde Gangelt im Kreis Heinsberg kam es zu dem ersten Ausbruchsereignis (sog. super-spreading event) der SARS-CoV-2-Pandemie in Deutschland. Mehrere Karnevalsveranstaltungen haben dort zu einer raschen Ausbreitung der SARS-CoV-2-Infektion geführt. Unsere Untersuchungen zur Infektionssterblichkeit in diesem Ausbruchsereignis in Gangelt wurden kürzlich publiziert [1], daher hier nur eine kurze Übersicht der Studie (siehe auch Tab. 1).

Tab. 1: Kennzahlen und Ergebnisse der Gangelt-Studie [1].

Einwohner
Gangelt
Grundgesamtheit der Bevölkerung12.597
Gemeldete Infizierte
der Gesamtbevölkerung
Personen der Bevölkerung, bei denen eine Infektion bereits bekannt war388
Zufallskohorte GangeltRepräsentative Stichprobe aus der Gesamtbevölkerung
(kompletter Datensatz)
919
 Studienteilnehmer, bei denen eine Infektion bereits bekannt war22
Gemeldete Infizierte der Zufallskohorte
Gemessene Infizierte
der Zufallskohorte
Studienteilnehmer, bei denen eine Infektion gemessen wurde
(oder zuvor berichtet)
138
DunkelzifferZahl der Infizierten im Verhältnis zur Zahl der gemeldeten Infizierten6,3
Infektionssterblichkeit
unkorrigiert
Zahl der Todesfälle im Verhältnis zur Zahl aller Infizierten0,37%
Infektionssterblichkeit
korrigiert
Korrigiert für Sensitivität und Spezifität und Cluster-Effekt0,36%
Infektionssterblichkeit
Konfidenzintervall
Konfidenzintervall mit Berücksichtigung der geringen Todesfallzahl0,17–0,77 %
Asymptomatisch
Infizierte
Anteil der nachweislich Infizierten ohne Symptome22%
Infektionsrisiko
Karneval
Anteil der Infizierten aus allen, die Karneval gefeiert haben22%
Infektionsrisiko
Nicht-Karneval
Anteil der Infizierten aus allen, die nicht Karneval gefeiert haben4%

Das Ausbruchsereignis in Gangelt wurde Ende Februar durch massive Kontaktbeschränkungen eingedämmt. Mitte März wurde dann im Verlauf das Maximum an Neuinfektionen beobachtet, mit anschließendem fast vollständigem Abfall der Zahl an Neuinfektionen bis Ende März, also zwei Wochen nach Höchststand. Zu diesem Zeitpunkt, am 31. März, wurde die Studie gestartet. Aus einer repräsentativen Zufallskohorte von Gangelt nahmen letztlich 1.007 Personen an der Studie teil. Für 919 Studienteilnehmern aus 405 Haushalten lagen letztlich dann komplette Datensätze vor (weitere Details in der Publikation, [1]). Die Studie wurde von der Ethikkommission genehmigt und nach den Regeln guter klinischer Praxis (GCP, good clinical practice) und nach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt, lediglich die (nicht rechtlich vorgeschriebene) Registrierung dieser nicht-interventionellen Studie erfolgte nicht vor Studienstart, sondern erst am 14. April, wenige Tage nach Abschluss der Datenerhebung (31. März bis 6. April 2020). An der Durchführung und Qualitätssicherung waren neben den wissenschaftlichen Arbeitsgruppen die Studienzentrale mit Datenmanagement, die Biobank und die diagnostischen Labore des Universitätsklinikums Bonn sowie das Qualitätsmanagement für klinische Studien der Medizinischen Fakultät Bonn beteiligt, womit eine hohe Datenqualität sichergestellt wurde. Die Studienteilnehmer füllten einen Fragebogen aus, einschließlich der Abfrage früherer positiver SARS-CoV-2-Tests, und es wurde ein Rachenabstrich und eine Blutprobe entnommen. In den Rachenabstrichen erfolgte ein Virus-Nachweis durch PCR. SARS-CoV-2-spezifische IgG-Antikörper wurden mit einem ELISA der Firma Euroimmun bestimmt (Spezifität 99,1 %, Sensitivität 90,9 %)(Abb. 3).

Die Virus-Neutralisierungsaktivität aller Plasmaproben wurde analysiert. Insgesamt waren 15 % (138 von 919) aller Studienteilnehmer PCR-positiv oder Antikörper-positiv oder beides, hatten also eine aktuell vorliegende oder eine zurückliegende Infektion. Dies waren 6,3-fach mehr Infizierte, als zuvor in Gangelt bekannt war (Dunkelziffer: 138/22 = 6,3). Auf ganz Gangelt hochgerechnet ergab sich eine geschätzte Infiziertenzahl von 1.892 aus 12.597 Einwohnern. Bei Studienende waren 7 COVID-19-assoziierte Todesfälle in Gangelt registriert. Unter Berücksichtigung statistischer Korrekturen für Sensitivität, Spezifität und des Cluster-Effekts (Familien) ergab sich eine Infektionssterblichkeit von 0,36 %. Die statistische Berücksichtigung der geringen Todesfallzahl von 7 führte zur Berechnung eines Konfidenzintervalls für die Infektionssterblichkeit von 0,17 % bis 0,77 %. In der Follow-up-Periode von zwei Wochen nach Studien­ende kam ein weiterer Todesfall hinzu, mit dessen Berücksichtigung die Infektionssterblichkeit von 0,36 % auf 0,41 % anstieg. Ein weiterer Todesfall in dem Beobachtungszeitraum von 4 Wochen nach Studienende beispielsweise (ein solcher ist aufgetreten, die Todesursache wird aktuell noch evaluiert) würde die Infektionssterblichkeit auf 0,46 % anheben. Selbst dieser Wert wäre noch deutlich von den oben genannten Grenzen des in der Publikation angegebenen Konfidenzintervalls (0,17 % bis 0,77 %) entfernt. Andererseits war der Anteil der bereits registrierten Infektionen (bekannt PCR-positiv vor Studienstart) in der Studienkohorte niedriger (2,4 %) als in der Gemeinde Gangelt insgesamt (3,1 %). Wurde für diese Unterrepräsentation von Infizierten in der Studienkohorte korrigiert, sank der Wert für die Infektionssterblichkeit von 0,36 % auf 0,28 %, bzw. von 0,42 % auf 0,32 %. Die in der Publikation verwendeten und dort im Detail ausgeführten Rechenverfahren ergeben – angewendet auf verschiedene Todeszahlen – Werte für die Infektionssterblichkeit, die selbst bei doppelter Todesfallzahl als der am Studienende (Anstieg von 7 auf 14) noch innerhalb des in der Publikation angegebenen Konfidenzintervalls liegen (Abb. 4).

Neben der Zahl der Infizierten, der Dunkelziffer und der Infektionssterblichkeit geben die Studienergebnisse weitere Einblicke in das Infektionsgeschehen und die Krankheitsverläufe. Über 20 % der Infizierten gaben an, keine Symptome gehabt zu haben. Bei einem Großteil der Infizierten bestätigten sich die bekannten Symptome wie Geruchs- und Geschmacksverlust. Interessanterweise korrelierte die Höhe der Antikörpertiter nicht mit der Zahl der Symptome, was bedeutet, dass asymptomatische Studienteilnehmer ebenso hohe Antikörpertiter entwickelt haben. Ein weiteres Ergebnis war, dass die Größe der Haushalte keinen Einfluss hatte auf das Infektionsrisiko. Hingegen ist das Infektionsrisiko wie erwartet erhöht, wenn bereits ein Haushaltsmitglied infiziert war. Allerdings kam es nicht zu einer 100 %-Ansteckung, sondern maximal zu einem Anstieg des Risikos von etwa 15 % auf 44 % bei einem Zweipersonenhaushalt. Das Infektionsrisiko zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Männern und Frauen, zwischen den Altersgruppen (allerdings waren keine Aussagen zu Kindern möglich aufgrund der niedrigen Zahl von Kindern mit komplett auswertbaren Daten, z. B. keine Blutentnahme), und bei verschiedenen Vorerkrankungen. Inte­ressant war auch, dass Studienteilnehmer, die Karneval gefeiert hatten, häufiger infiziert waren und mehr Symptome angaben als Studienteilnehmer, die nicht Karneval gefeiert hatten.

Interpretation und Schlussfolgerungen

Die Studie zur Infektionssterblichkeit in Gangelt hat die Chance der Situation eines frühen Ausbruchsereignisses der Pandemie genutzt, um reale Daten zu erheben, auf deren Basis eine Einschätzung der infektionsepidemiologischen Konsequenzen vorgenommen werden kann. Zu diesem frühen Zeitpunkt der Pandemie erzeugten verschiedene Hochrechnungen und Extrapolationen eine erhebliche Unsicherheit bezüglich der Letalität der Infektion. Da die Bestimmung der Infektionssterblichkeit mit einem erheblichen Aufwand verbunden ist, gibt es nur wenige Studien zur Infektionssterblichkeit, die die oben ausgeführten Kriterien annähernd erfüllen. So wurden beispielsweise in der oben erwähnten Metaanalyse aus Australien [9] alle Studien konsequent ausgeschlossen, die bei Blutspendern, in Dialysezentren und in Krankenhäusern durchgeführt wurden, oder bei denen die Studienteilnehmer sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie gemeldet hatten. Es gibt eine Vielzahl von Studien, bei denen die Studienkohorte nicht die Bevölkerungsgruppe repräsentiert, in der die Zahl der Todesfälle bestimmt wurde. Ein anderer wichtiger Punkt ist die Prävalenz der Infizierten. Selbst mit den leistungsfähigen ELISAs zur Quantifizierung von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern kann eine Seroprävalenz erst dann sinnvoll untersucht werden, wenn diese deutlich höher ist als der Prozentsatz der Falsch-Positiven (z. B. 1 % bei 99 % Spezifität).
Wichtig ist aber auch, dass selbst eine weitgehend korrekt erhobene Infektionssterblichkeit keine feststehende Größe ist. Einerseits bezieht sich diese zunächst einmal auf den Ort und die Umstände, unter denen sie erhoben wurde. Sie hängt auch von der Leistungsfähigkeit des Gesundheitssystems, von der grundsätzlichen ärztlichen Versorgung und dem Gesundheitszustand der Bevölkerung ab. Alters- und Sozialstruktur wurden bereits erwähnt. Der Prozentsatz der Infizierten ist natürlich orts- und zeitgebunden und die Dunkelziffer abhängig von dem Umfang der Testung. In einem schweren Ausbruchsereignis wird sicherlich mehr getestet als an anderer Stelle. Bei vergleichbaren Randbedingungen ist die Infektionssterblichkeit hingegen auch über den Ort der Erhebung hinaus für eine Abschätzung der Sterblichkeit im Verlauf der Pandemie geeignet. Interessanterweise deuten unsere Ergebnisse aber darauf hin, dass die spezielle hygienische Situation, in der die Infektion übertragen wird, einen Einfluss haben könnte auf den Schweregrad der Infektionserkrankung. Daher könnten Hygiene­maßnahmen nicht nur die Zahl der Neuinfektionen, sondern möglicherweise auch die Infektionssterblichkeit reduzieren. Diese Hypothese zu prüfen sollte Gegenstand weiterführender Studien sein. Die bislang im Ausbruchsereignis bestimmte Infektionssterblichkeit könnte daher als oberer Schätzwert dienen. Mithilfe des Konfidenzintervalls aus der Gangelt-Studie beträgt der obere Grenzwert für die Infektionssterblichkeit 0,77 %. Selbst dabei muss noch beachtet werden, dass bei einer Überlastung des Gesundheitssystems, insbesondere der Intensivkapazitäten, dieser Wert weiter ansteigen kann. Bei Verwendung des Wertes für Infektionssterblichkeit von 0,77 % ergeben sich im Verlauf bis zum Eintreten einer 70 %igen Immunität in der Bevölkerung rechnerisch in Deutschland insgesamt knapp 460.000 Todesfälle. Selbst bei einer Infektionssterblichkeit von 0,36 % sind dies immer noch über 200.000 Todesfälle. Daher scheint die Kombination aus Hygienemaßnahmen und der großangelegte Einsatz von Vakzinen der erfolgversprechendste Weg, die drohenden Konsequenzen der Pandemie abzuwenden. Es ist faszinierend, dass aus der Wissenschaft eine neuentwickelte Vakzine-Technologie erstmals zum Einsatz kommt, die Injektion von mRNA. Dieser neue Ansatz beruht auf zwei wichtigen wissenschaftlichen Erkenntnissen der letzten Jahre: zum einen, dass die Injektion von mRNA zur Bildung des entsprechenden Proteins an der Injektionsstelle führt, und zum anderen, dass RNA durch spezialisierte Rezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt wird und zu einer Aktivierung einer antiviralen Antwort führt, die ihrerseits als Adjuvansfunktion für die Wirksamkeit der mRNA-Vakzine entscheidend ist. Auf Basis der Erkenntnisse aus dem Feld der sogenannten Nukleinsäure-Immunität [10, 11] können einzelne Immunrezeptoren selektiv angesteuert und über chemische Modifikationen der RNA gezielt ein- und ausgeschaltet werden. Diese neuen immunologischen Mechanismen werden bei den von den Firmen Biontech, Moderna und CureVac entwickelten mRNA-Vakzinen für SARS-CoV-2 eingesetzt.
Zum Schluss sei mir noch aus Pandemie-gegebenem Anlass die Notiz erlaubt, dass wir als Wissenschaftler an erster Stelle der Wissenschaft und dem wissenschaftlichen Diskurs verpflichtet sind, von persönlichen Eitelkeiten Abstand nehmen sollten, und in der uns umgebenden Informationsflut nicht der Versuchung einer verkürzten polarisierenden Meinungsbildung in sozialen Medien erliegen sollten.

Autor
Prof. Dr. med. Gunther Hartmann
Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Bonn,
Universität Bonn
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