Autoimmunerkrankungen - (Fast) Immer auf die Niere!

Wenn das Immunsystem körpereigene Zellen angreift, ist häufig auch die Niere in Mitleidenschaft gezogen: Nierenschäden entstehen dabei entweder durch Autoantikörper, die spezifisch gegen renale Autoantigene gerichtet sind, oder durch lokale Reaktionen bei systemischen Autoimmunerkrankungen. Die Entdeckung neuer spezifischer Antikörper und neue Nachweismethoden führten in den letzten Jahren zu einer bedeutenden Verbesserung der Diagnostik.

Schlüsselwörter: Anti-GBM, Anti-PLA2R, ADAMTS13, C3-Nephritis-Faktor, ANCA, IgA, Kryoglobuline, Anti-dsDNA

„Immunsystem und Niere“ ist keine Assoziation, die dem Kliniker als erstes in den Kopf kommt. Und doch gibt es mannigfache Interaktionen: Zum einen hat eine Niereninsuffizienz beträchtliche Auswirkungen auf das Immunsystem. Angefangen von Veränderungen der intestinalen Barrierefunktion über systemische Entzündungsreaktionen bis hin zu einem allgemeinen Immundefekt der betroffenen Patienten. Alle diese Faktoren beeinflussen die Morbidität und Mortalität von Nierenpatienten erheblich.
Zum anderen ist die Niere häufig eines der Hauptzielorgane für lokale pathogene Reaktionen bei sys­temischen Autoimmunerkrankungen und natürlich für Autoantikörper, die spezifisch gegen renale Autoantigene gerichtet sind [1].
Die Autoimmunerkrankungen der Niere im engeren Sinne sind das Goodpasture- bzw. Anti-GBM-(glomeruläre Basalmembran)-Syndrom und die auto­immun-bedingte Form der membranösen Glomerulonephritis/Nephropathie (MGN).
Weiterhin ist bei den Kleingefäßvaskulitiden – Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopische Polyangiitis  (MPA) –  praktisch immer die Niere beteiligt und meist das führende Organ bezüglich der Prognose.
Im weiteren Sinne sind auch Erkrankungen, die zur Bildung von Immunkomplexen und/oder Komplementaktivierung führen zu den Autoimmunerkrankungen der Niere zu rechnen. Dazu zählen die membranoproliferative Glomerulonephritis, die durch den C3-Nephritis-Faktor ausgelöst werden kann, und die IgA-Nephropathie.
Auch systemische Autoimmunerkrankungen, allen voran der sys­temische Lupus erythematodes (SLE), führen zur Bildung und Ablagerung von Immunkomplexen in der Niere sowie zu einer Komplementaktivierung, und sind meist durch eine klinisch relevante Beteiligung der Niere gekennzeichnet. Die relativ neu beschriebene Entität der IgG4-assoziierten inflammatorischen Erkrankungen geht häufig auch mit einer Nierenbeteiligung einher (Tab. 1).

KrankheitsbildPathogenese (s. auch Tab. 2)
Membranöse Glomerulonephritis/
Nephropathie (MGN)
▪ Anti-PLA2R-Antikörper
Rapid progressive Glomerulonephritis (GN)▪ Typ 1 – Anti-GBM (Goodpasture-Syndrom)
▪ Typ 2 – Immunkomplex (SLE, Schönlein-Henoch, postinfektiös)
▪ Typ 3 – ANCA-assoziierte GN
          • Granulomatose mit Polyangiitis (GPA,Wegener-Granulomatose)
          • mikroskopische Polyangiitis (MPA)
Membranoproliferative GN▪ C3-Nephritis-Faktor
IgA-Nephropathie (Purpura Schönlein-Henoch)▪ Immunkomplexablagerungen
▪ Komplementaktivierung
Postinfektiöse Nephropathien
▪ virale Infektionen (HBV, HCV, HIV)
▪ bakterielle Infektionen (Post-Streptokokken)
▪ Immunkomplexablagerungen
▪ Komplementaktivierung
Kollagenosen
▪ z. B. systemischer Lupus Erythematodes
▪ Immunkomplexablagerungen (Anti-dsDNA-Antikörper)
▪ Komplementaktivierung
IgG4-assoziierte inflammatorische Erkrankungen
▪ tubulointerstitielle Nephritis
▪ membranöse Glomerulonephritis
▪ weitgehend unbekannt
▪ Infiltration der Organe mit IgG4-positiven Plasmazellen
Paraprotein-/Kryoglobulinämie
▪  Multiples Myelom, Leichtketten-speicherkrankheit
▪  Amyloidose
▪  Infekte
▪ Immunglobulin- und/oder Immunkomplexablagerungen
▪ Komplementaktivierung
Thrombotische Mikroangiopathien
▪ STEC-HUS (Shigatoxin E.-coli-assoziiertes hämolytisch-urämisches Syndrom)
▪ aHUS (atypisches HUS)
▪ TTP (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura)

▪ STEC-HUS: Überschießende Aktivierung von Komplement durch toxinbildende E. coli
▪ aHUS: Überschießende Aktivierung von Komplement durch Defekte in der Komplementkaskade

Tab. 1: Immunologisch (mit)bedingte Nierenerkrankungen.

 

Thrombotische Mikroangiopathien

Pathophysiologisch sehr interessant – und oft mit einer massiven Beeinträchtigung der Nierenfunktion einhergehend – sind die thrombotischen Mikroangiopathien. Dazu zählen das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), ausgelöst durch Shigatoxin (STEC-HUS), das atypische HUS (aHUS) und die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Beim HUS wird indirekt durch das Shigatoxin oder durch Defekte der Komplement-Inhibitoren überschießend C3 aktiviert. Das Ende der pathophysiologischen Kette ist damit mit der C3-Nephropathie (ausgelöst durch den C3-Nephritis-Faktor) vergleichbar.
Bei der TTP entstehen durch Mangel an ADMAMTS13-Aktivität – angeboren oder aufgrund inhibierender Autoantikörper – zu viele großmolekulare VWF-(Von-Willebrand-Faktor)-Moleküle, die zu einer Mikrothrombenbildung führen.

Anti-PLA2R-Autoantikörper-assoziierte MGN

Die membranöse Nephropathie (MN), oft auch membranöse Glomerulonephritis (MGN) genannt und kann in eine primäre (pMN) und eine sekundäre Form (sekundäre MN) eingeteilt werden.
Es handelt sich bei beiden Formen um chronisch verlaufende Erkrankungen, die durch die In-situ-Bildung von Immunkomplexen in der glomerulären Basalmembran charakterisiert sind. Dies führt zu einem fortschreitenden Schaden der Glomeruli und zu einem Verlust der Filterfunktion (Abb. 1). 

Es kommt dann zu einer Proteinurie, meist gefolgt von einer Hypoprotein­ämie und Hypolipoprotein­ämie. Bei schweren Verläufen bildet sich ein nephrotisches Syndrom mit Ödemen. In ca. 70–80 % handelt es sich um eine primäre Form (pMN), und in 20–30 % um eine sekundäre Form, verursacht durch diverse Erkrankungen. Bei ca. 75 % der pMN findet man einen hoch spezifischen Auto­antikörper gegen den Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R). Dieser ist auf der Zellmembran der Podozyten, die ausschließlich in der Niere vorkommen, exprimiert.
Aktuell gibt es zwei gut standardisierte Testsysteme: Einen indirekten Immunfluoreszenztest, basierend auf einer Zelllinie, die mit dem rekombinant hergestellten Rezeptor transfiziert wurde, sowie einen ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay), der auf der Verwendung des PLA2R im Immunoassay basiert. Der ELISA weist die Antikörper quantitativ nach und lässt sich somit nicht nur zur Differenzialdiagnose der primären und sekundären MN einsetzen, sondern auch zum Nachweis der Krankheitsaktivität und Schwere sowie dem Ansprechen der Therapie (Remission vs. Rückfall). Auch über das Risiko eines erneuten Auftretens nach Nierentransplantation kann eine Aussage getroffen werden.
Kürzlich konnte ein zweiter, sehr spezifischer, aber selten vorkommender Autoantikörper gegen „Thrombospondin Type 1 Domain Containing 7A“ (THSD7A) mit der pMN assoziiert werden. In ca. 2,5–5 % der Patienten konnte der Antikörper nachgewiesen werden – interessanterweise nie zusammen mit Anti-PLA2R. Es handelt sich dabei also um eine eigene Untergruppe, deren Krankheitsverlauf allerdings identisch ist.

Goodpasture-Syndrom

Anti-GBM-Autoantikörper sind hochspezifische Biomarker für das Good­pasture-Syndrom. Das relevante Zielantigen findet sich in der glomerulären Basalmembran (GBM) der Niere und der Lunge. Die Hauptsymptome fokussieren auf diese beiden Organe und äußern sich daher in einer progressiven Glomerulo­nephritis und akut häufig in einer Hämoptyse sowie chronisch in einer Hämosiderose der Lunge.
Das Antigen ist die NC1-Domäne der Alpha-3-Kette des Typ-IV-Kollagens. Die Autoantikörper können mit einem Immunfluoreszenztest auf Kryostatschnitten von humanen Nieren als lineare IgG-Bindung oder mit einem spezifischen Immunoassay nachgewiesen werden. Sie finden sich in 90 % der Patienten mit Lungenbeteiligung und 60 % der Patienten, bei denen nur die Niere betroffen ist. Letzteres wird oft auch als Anti-GBM-Syndrom bezeichnet.
Bei ungefähr einem Viertel der Patienten findet man auch ANCA (Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper). Es wird daher empfohlen, bei Patienten mit Nierenerkrankungen Anti-GBM, Anti-PR3 und Anti-MPO parallel zu bestimmen (Abb. 2).

Diese drei Antikörper kann man auch als die einzigen betrachten, die notfallmäßig bestimmt werden müssen. Sie sollten zumindest innerhalb von 24 Stunden nachgewiesen werden können, da diese Krankheitsbilder oft hochakut verlaufen und ggf. schnell zur Dialysepflicht führen.

GPA und MPA

Primäre Vaskulitiden sind seltene, meist schwer verlaufende Autoimmunerkrankungen, mit einer vielfältigen und wenig aussagekräftigen Symptomatik. Sie sind ein Chamäleon in der Medizin. Fast alle Organe, wie zum Beispiel Haut, Muskeln, Nervensystem, Herz, Lunge, Magen oder Nieren können von einer Entzündung der Blutgefäße betroffen sein, und zwar solitär, simultan oder sukzessiv. Entsprechend vielgestaltig ist das klinische Bild.  Umso erfreulicher ist es, dass nun seit einigen Jahren Tests zur Verfügung stehen, die die Diagnostik erheblich verbessern.
Die wichtigsten, v. a. die Niere betreffenden Formen sind die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher Wegener-Granulomatose) und die mikroskopische Polyangiitis (MPA). Aufgrund der hohen Assoziation mit ANCA werden sie auch „ANCA-assoziierte Vaskulitiden“ genannt.
Lange galt der Immunfluoreszenztest (IFT) zum Nachweis von cANCA und pANCA als Standard-Screeningmethode. Große Studien konnten zeigen, dass Immuno­assays zum Nachweis von Autoantikörpern gegen die spezifischen Zielantigene PR3 und MPO dem IFT sowohl in Spezifität als auch in Sensitivität im Screening überlegen sind. Eine neue, daraus entstandene Leitlinie empfiehlt nun bei konkretem klinischem Verdacht auf eine ANCA-assoziierte Vaskulitis für das Screening einen spezifischen Immunoassay zu verwenden [2]. Um möglichst alle Patienten zu erfassen, wäre der optimale Ansatz die Kombination aus IFT mit Granulozyten und Immunoassay mit PR3 und MPO als Substrat. Damit kann heute jedes qualifizierte Labor „Vaskulitisassoziierte ANCA“ bestimmen und dem Kliniker einen aussagekräftigen Befund liefern.

IgG4-assoziierte Erkrankungen

Zahlreiche Organsysteme, aber insbesondere auch die Niere können von der erst vor wenigen Jahren beschriebenen Entität der IgG4-assoziierten inflammatorischen Erkrankungen betroffen sein. Häufigste Manifestation in der Niere ist eine tubulointerstitielle Nephritis, gelegentlich auch eine membranöse Glomerulonephritis. Wegweisend sind IgG4-positive Plasmazellen im Gewebe und meist auch eine Erhöhung der IgG4-Spiegel im Blut. Die Diagnose ist deshalb sehr wichtig, da die Erkrankungen ausgesprochen gut auf eine Kortisontherapie ansprechen.

Immunkomplexe, Komplement und Niere

Weitere wichtige immunologische Ursachen für Nierenerkrankungen sind häufig durch die Ablagerung von Immunkomplexen in der Niere charakterisiert. Wie die Immunkomplexe entstehen, woraus sie bestehen und wie stark sie sich in der Niere ablagern ist für die verschiedenen Krankheitsbilder sehr unterschiedlich. Die Endstrecke der Nierenschädigung ist jedoch meist eine Kombination aus sekundären Entzündungsreaktionen mit Zerstörung der Strukturen, allen voran der Glomeruli, und dem Verlust der Funktionalität der Basalmembran und damit der selektiven Filtrationsfunktion der Niere.
Darunter fallen auch Erkrankungen, die mit einer Fehlfunktion des Komplementsystems assoziiert sind. In der Regel findet sich dabei eine verstärkte Aktivierung des Komplementsystems. Ursachen können genetische Defekte, z. B. der Komplement-Inhibitoren, oder auch Autoantikörper wie der C3-Nephritis-Faktor sein. Dieser Anti­körper bindet an die C3-Konvertase und führt zu einer Stabilisierung. In der Folge kommt es zu einer überschießenden Komplementaktivierung, und zwar vorrangig in den Glomeruli, z. B. durch hier abgelagerte Immunkomplexe. Auch beim SLE kommt es zur Ablagerung von Immunkomplexen in der Niere, an deren Bildung Anti-dsDNA-Autoantikörper beteiligt sind.
Bei der IgA-Nephropathie bilden Auto­antikörper gegen unterglykosiliertes IgA und eben dieses IgA Immunkomplexe – und wen wundert's, auch diese lagern sich in der Niere ab und führen zu Komplementaktivierung. Dies wiederum bedingt weitere Entzündungsreaktionen, die Zerstörung der Nierenarchitektur und einen Funk­tionsverslust. Kryoglobuline, Paraproteine, anti-virale Antikörper – gebunden an virale Antigene (also auch Immunkomplexe) – und weitere Ursachen sind in Tab. 1 dargestellt; die Antikörperdiagnostik für immunologisch bedingte Nephropathien in Tab. 2.

ErkrankungAutoantikörperMethodenBemerkungen
primäre Membranoproliferative Nephropathie (pMN)Anti-PLA2RImmunoassay (ELISA), IFThoch spezifisch; hohe Wertigkeit für Differenzialdiagnose,
Therapiemonitoring und Prognose
Goodpasture-SyndromAnti-GBMImmunoassay (ELISA), Blot, IFThoch spezifisch; hohe Wertigkeit für Differenzialdiagnose, Therapiemonitoring und Prognose
ANCA-assoziierte Vaskulitis (GPA, MPA)Anti-PR3
Anti-MPO
cANCA/pANCA
Immunoassay (ELISA), Blot, IFThoch spezifisch; hohe Wertigkeit für Differenzialdiagnose, Therapiemonitoring und Prognose
C3-assoziierte Membranoproliferative GNC3-Nephritis-FaktorImmunoassay,
funktioneller Test
hoch spezifisch; hohe Wertigkeit für Differenzialdiagnose, weitere Antikörper gegen andere Komplementfaktoren können vergleichbare Symptome hervorrufen; Bestimmung z. T. nur in wenigen Speziallaboren mit Inhouse-Tests möglich
systemischer Lupus erythematodes (SLE)Anti-dsDNAImmunoassay, Blot, IFThoch spezifisch; hohe Wertigkeit für Differenzialdiagnose, Therapiemonitoring und Prognose
erworbene thrombotisch-thrombozytope­nische Purpura (TTP)Anti-ADAMTS-13Immunoassay, funktio­neller Testhoch spezifisch; hohe Wertigkeit für Differenzialdiagnose; aufwendiger Test, bisher nur in wenigen Laboren verfügbar; neuer automatisierter Test könnte Verfügbarkeit verbessern

Tab. 2: Antikörperdiagnostik zur Abklärung immunologisch bedingter Nephropathien.

 

Für viele immunologische Nierenerkrankungen kann auch der direkte Nachweis bestimmter Immunkomplexablagerungen, Komplementfaktoren und spezifischer Antikörper in der Nierenbiopsie wichtige Hinweise auf die Pathogenese ergeben.

Ausblick

Die Entdeckung neuer spezifischer Auto­antikörper wie der Anti-PLA2R und die methodischen Fortschritte in den Nachweismethoden konnten die Diagnostik von immunologisch bedingten Nierenerkrankungen in den letzten Jahren deutlich verbessern. Dazu kommen neue Einblicke in die Pathophysiologie, wie z. B. die große Bedeutung der Komplementaktivierung in der Niere, gefolgt von Entzündungsreak­tionen und Zerstörung der Nierenarchitektur. Blockiert man die überschießende Komplementaktivierung durch bereits für andere Indikationen zugelassene mono­klonale Antikörper, so konnte in vielen Fällen eine klinische Verbesserung gezeigt werden.

Autor
Prof. Dr. med. Rudolf Gruber
Krankenhaus Barmherzige Brüder, Regensburg
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