Neues zum Smoldering Multiplen Myelom

Das SMM grenzt sich als separate Entität vom behandlungsbedürftigen MM und der MGUS ab, ist aber per definitionem dem MM zugehörig. Grundlage des SMM bleibt die Definition des MM mit Nachweis von mehr als 10 % klonalen Plasmazellen im Knochenmark und gleichzeitigem Nachweis eines monoklonalen Proteins (M-Protein) im Serum und/oder im Urin. Die Definition des MM schreibt hier keine absolute Höhe des gemessenen klonalen Proteins vor. Basierend auf dieser Definition gehört das SMM zu den malignen Plasmazelldyskrasien. Die Abgrenzung des SMM zum MM ist fließend und unterlag im Laufe der Zeit verschiedenen Änderungen [1, 2]. Zwischenzeitliche Modifikationen beliefen sich auf die Höhe und Typ des M-Proteins sowie Ausmaß der Knochenmarkinfiltration, bis die Internationale Myeloma Working Group (IMWG) 2003 zu der ursprünglichen Definition zurückfand [3–6].
Mit Erweiterung der IMWG-Diagnosekriterien des MM 2014, als zu den klassischen CRAB-Kriterien (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie und Knochenläsionen) relevante Biomarker hinzukamen (Knochenmarkinfiltration > 60 %, Quotient involvierte/nicht-involvierte freie Leichtkette im Serum ≥ 100 oder > 1 fokale Läsion > 5 mm im MRT), wurde die Definition des SMM sekundär nochmals weiter eingegrenzt [7].
Ein SMM besteht, wenn die Infiltration klonaler Plasmazellen 10–60 % im Knochenmark beträgt und/oder ein klonales Protein von ≥ 3 g/dl im Serum messbar ist, wobei nur eines der beiden Kriterien erfüllt sein muss, um ein SMM zu definieren. Die Definition des SMM bedingt gleichzeitig das Fehlen der SLiM-CRAB-Kriterien (Tab. 1).

Bis heute ist unklar, welche Mechanismen dazu führen, dass das SMM in ein behandlungsbedürftiges MM übergeht und warum manche Patienten mit SMM nie behandlungsbedürftig werden. Es ist bekannt, dass eine gewisse Expansion aberranter Plasmazellklone bereits im Stadium des MGUS detektierbar ist [8]. Mit zunehmender klonaler Heterogenität der Erkrankung kommt es dann zum „Aussprossen“ unterschiedlicher Plasmazellklone, die durch definierte molekulare Ereignisse weiter maligne transformieren [9]. Die Einbettung des MM in das Mikromilieu des Knochenmarks und insbesondere die immunologische Kontrolle des malignen Plasmazellklons sind weiterhin von entscheidender Bedeutung, ob und wann aus einem SMM ein behandlungsbedürftiges MM wird [10].
Liegt ein SMM vor, führt dies oft zu großer Verunsicherung; die Information des Patienten dreht sich um die beiden Kernfragen: Wie hoch ist das Risiko, in absehbarer Zeit eine behandlungsbedürftige Erkrankung zu entwickeln und warum wird im Wissen um das Vorliegen einer malignen Erkrankung nicht behandelt, bevor myelomtypische Komplikationen eintreten?
Obwohl es viele Anstrengungen gab, diese Fragen systematisch und prospektiv zu beantworten, lässt sich auch heute noch keine einfache oder allgemein gültige Antwort formulieren.
Grundsätzlich ist das Risiko, dass ein SMM in ein behandlungsbedürftiges MM übergeht, mit 10 % pro Jahr in den ersten 5 Jahren wesentlich höher als beim MGUS (etwa 1 % pro Jahr) [11, 12]. Aber auch das SMM umfasst eine sehr heterogene Patientengruppe. Anhand der Höhe des M-Proteins und der Knochenmarkinfiltration (M-Protein < oder ≥ 3 g/dl bzw. Knochenmarkinfiltration < oder ≥ 10 %) lassen sich 3 Risikogruppen differenzieren, deren mediane Zeit bis zur Progression bei 19, 8 und 2 Jahren liegt [12]. Auch die Höhe des Quotienten der involvierten und der nicht-involvierten freien Leichtketten im Serum (SFLC) stellt ein relevantes Prognosekriterium für das SMM dar und geht bei einem Quotienten < 0,125 oder > 8 mit einem erhöhten Progressionsrisiko in ein MM einher [13].
Die spanische PETHEMA-Studiengruppe hat mit der Hinzunahme von zwei weiteren Komponenten eine Risikostratifizierung etabliert, die viele Jahre lang die Grundlage vieler Studien und Datenanalysen gebildet hat. Die Einteilung der Patienten mit SMM in drei Risikogruppen wurde hier durch die Berücksichtigung des prozentualen Anteils der aberranten Plasmazellen an der gesamten Plasmazellpopulation (> oder ≤ 95 %) und der Suppression oder fehlenden Suppression der gesunden Immunglobuline vorgenommen. Patienten mit nur einem der beiden Risikofaktoren bei Diagnose des SMM zeigten ein Risiko von 8 % für den Übergang in ein behandlungsbedürftiges Mye-lom innerhalb von 5 Jahren, während das Risiko bei Patienten mit einem oder zwei Risikofaktoren 42 % bzw. 82 % betrug [14]. So wesentlich die Beurteilung des zytogenetischen Risikoprofils in der Risikostratifizierung des behandlungsbedürftigen MM ist, blieb die Bedeutung der Zytogenetik, insbesondere der Hochrisikoaberrationen, in der Risikobeurteilung des SMM zunächst umstritten. In zwei Studien wurde allerdings gezeigt, dass das Vorkommen der del17p und der t(4;14) mit einem signifikant erhöhten Progressionsrisiko des SMM in ein MM verbunden ist [15, 16].
2020 wurde in einer internationalen Anstrengung mit Analyse von 2.000 Patienten aus 75 Zentren in 23 Nationen ein neues, alltagstaugliches Modell zur Risikostratifizierung des SMM entwickelt [17]. Die „2/20/20-Regel“ beruht auf folgenden Faktoren, die das Progressions-risiko in ein behandlungsbedürftiges MM besonders gut vorhergesagt haben:

• Serum-M-Protein > 2 g/dl,
• SFLC-Quotient > 20 und
• Knochenmarkinfiltrationsgrad > 20 %.

Mit diesem 2/20/20-Risikostratifizierungsmodell können drei Risikokatego-rien mit einem steigenden 2-Jahres-Progressionsrisiko eingeteilt werden, das 6 % für Niedrigrisiko-Patienten (kein Risikomarker), 18 % für Intermediär- (1 Marker) und 44 % für Hochrisiko-Patienten (2–3 Marker) beträgt (Abb. 1).

Unter Berücksichtigung zytogenetischer Aberrationen kann eine weitere Stratifizierung erfolgen; der Nachweis von t(4;14) oder t(14;16), ein Zugewinn an 1q und/oder die Monosomie 13 beziehungsweise del13q sind hierbei mit einem weiter erhöhten Progressionsrisiko in ein behandlungsbedürftiges MM verbunden.
Ein wesentlicher Aspekt zur Anwendung der 2/20/20-Regel im klinischen Alltag soll in diesem Zusammenhang erwähnt werden: Die Beurteilung des Leichtkettenquotienten beruht bei dieser Einteilung –  wie auch in der Definition der SLiM-CRAB-Kriterien – auf der Bestimmung der Leichtketten im Serum mit dem Freelite^®-Test.
Aktuell sind aber neben dem Freelite^®-Test noch zwei weitere Bestimmungsmethoden verfügbar und werden eingesetzt. Deren Analysewerte unterscheiden sich vor allem in der absoluten Höhe der einzelnen Werte und führen somit auch zu anderen Quotienten (siehe  Tab. 2) [18].

Bei der Überprüfung der Therapieindikation sollten daher die vorgeschlagenen Quotienten berücksichtigt werden [18].

Diagnostik und Nachsorge des SMM

Zur initialen Diagnostik des SMM gehört neben Erhebung der Anamnese und Vorerkrankungen die vollständige Bestimmung des M-Proteins im Serum (Serumelektrophorese) und des klonalen Bence-Jones-Proteins aus dem 24-Stunden-Urin sowie die Bestimmung der SFLC, des b2-Mikroglobulins, Serum-Albumins und die Bestimmung der gesunden Immunglobuline IgG, IgA und IgM. Die Bestimmung des klonalen Plasmazellanteils erfolgt aus der Untersuchung des Knochenmarks, wobei der höhere detektierte Wert (aus Aspiration und Biopsie) zählt. Aus der Aspiration erfolgt zusätzlich auch die zytogenetische Diagnostik mittels FISH-Analyse. Diese sollte als Minimum die Detektion der del17p, t(4;14), t(14;16) und des Zugewinns an 1q21 erfassen. Der Ausschluss des Vorliegens der CRAB-Kriterien erfolgt über die Bestimmung des Hämoglobin-Wertes, des Serum-Kreatinins inklusive kalkulierter GFR und des Serum-Calciums. Eine Niedrigdosis-Ganzkörper-CT dient dem Ausschluss von Osteolysen. Darüber hinaus sollte ein diffusionsgewichtetes Ganzkörper-MRT (alternativ MRT der gesamten Wirbelsäule und des Beckens) durchgeführt werden, um das Vorliegen fokaler Läsionen auszuschließen. Die notwendigen Untersuchungen bei Diagnosestellung sind in der Tab. 3 aufgeführt.

Erfolgt die Diagnose eines SMM, sollte nach 3 Monaten das Vorliegen von CRAB-Kriterien nochmals ausgeschlossen werden sowie die Progressionsdynamik erfasst werden. Hierzu sollten erneut die serologischen Parameter bestimmt sowie eine Analyse des 24-Stunden-Urins durchgeführt werden; auf bildgebende Diagnostik und eine erneute Knochenmarkpunktion wird verzichtet, wenn keine klinische Indikation (z. B. neu aufgetretene Knochenschmerzen) besteht.
Patienten, die die SLiM-CRAB-Kriterien erfüllen, sind als behandlungsbedürftiges MM einzustufen und der entsprechenden myelomspezifischen Erstbehandlung zuzuführen. Andernfalls erfolgt die Risikoeinstufung des SMM nach der 2/20/20-Regel (s. o.); für Patienten mit Niedrigrisiko-SMM ist eine jährliche Verlaufskontrolle der o. g. serologischen und Sammelurin-Parameter ausreichend. Bei intermediärem Risiko sollten 6-monatige, bei Hochrisiko-SMM engmaschige, 3-monatige Kontrollen erfolgen, und bei letztgenannter Gruppe eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien angestrebt werden.

Therapie des SMM

Bislang gibt es keine zugelassene Therapieoption für das SMM. Behandlungskonzepte zur Therapie des SMM können dem Grundsatz folgen, mit einer möglichst milden (Mono)-Therapie eine Langzeitkontrolle zu erreichen und ein chronisches Erkrankungsstadium herbeizuführen oder durch intensive Therapie eine vollständige Eradikation des malignen Klones und somit auch die Eradikation der minimalen Resterkrankung zu erzielen [19] (siehe Abb. 2).

Frühe Versuche einer Intervention beim Vorliegen eines SMM mit Melphalan oder Thalidomid-haltigen Regimen oder der alleinigen Bisphosphonattherapie blieben erfolglos [20–25]. In diese Studien wurden aber auch Patienten mit Niedrigrisiko- und Intermediärrisiko-SMM eingeschlossen.
Die umfangreichsten Daten zur Therapie des SMM liegen zur Behandlung mit Lenalidomid vor. Die pivotale QuiRedex-Studie der spanischen Studiengruppe PETHEMA prüfte randomisiert die Gabe von 9 Zyklen Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie versus Watch and Wait bei Patienten mit Hochrisiko-SMM [26]. Eine längere Nachbeobachtung zeigte sogar einen si-gnifikanten Gesamtüberlebensvorteil für die Lenalidomid-Interventionsgruppe [27]. Zum Zeitpunkt der Auflage der QuiRedex-Studie wurde das Screening auf ossäre Läsionen allerdings noch mittels konventionellem Röntgen durchgeführt, sodass Kritik an der Studie darin bestand, dass vermeintlich Patienten mit bereits aktiver Erkrankung eingeschlossen wurden. Dies war einer der Gründe, warum Lenalidomid bis heute nicht für die Behandlung des SMM zugelassen ist.
Bestätigt wurden die spanischen Kollegen in ihren Ergebnissen jedoch auch durch die Ergebnisse der SWOG-Studie der US-amerikanischen Kollegen. Auch hier führte eine Lenalidomid-Monotherapie versus einer reinen Beobachtung bei Patienten mit SMM zu einer deutlichen Verzögerung der Progression in ein MM (kumulative Inzidenz der Progression nach 3 Jahren: 7,3 % im Lenalidomid-Arm vs. 31,6 % im Beobachtungsarm), ohne negativen Effekt auf die Lebensqualität [28]. Basierend auf diesen Ergebnissen rückt eine Lenalidomid-Therapie bei SMM über zumindest zwei Jahre wie in der SWOG-Studie zunehmend in den Fokus, wenngleich bisher nicht zugelassen.
Neben Lenalidomid werden weitere Substanzen der Myelomtherapie in SMM-Patienten untersucht, insbesondere auch Anti-CD38-Antikörper. In der Phase-II-CENTAURUS-Studie zeigte eine Monotherapie mit Daratumumab eine Wirksamkeit bei Intermediär- und Hochrisiko-SMM bei zugleich guter Verträglichkeit [29].
Ein spannender Ansatz zur Behandlung des SMM kommt erneut aus der spanischen Studiengruppe PETHEMA, die mit einer intensiven Therapie inklusive eines primären Hochdosistherapiekonzeptes versuchen, eine Eradikation des malignen Plasmazellklons zu erreichen (GEM-CESAR-Studie). Weitere klinische Studien mit Daratumumab (AQUILA, NCT03301220) und auch Isatuximab (ITHACA, NCT04270409) sind in Planung. Zusammengenommen steht auf Basis der Erkenntnisse der letzten Jahre im Bereich des Smoldering Multiplen Myeloms mit der neuen, klinisch alltagstauglichen 2/20/20-Risikostratifizierung sowie der wachsenden Datenlage, die die Vorteile einer frühen therapeutischen Intervention beim SMM zeigt, ein grundlegender Wandel in der Betrachtungsweise und klinischen Führung von Patienten mit SMM bevor. Auch wenn aktuell noch keine zugelassene Therapie zur Verfügung steht, kann diese wahrscheinlich bald erwartet werden.

Summary

Smoldering Multiple Myeloma (SMM) represents a distinct Multiple Myeloma (MM) entity, characterized by current lack of indication for myeloma-directed therapy. However, SMM sepa-rates fundamentally from the benign Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance (MGUS). During the past years, definition and risk stratification of SMM have undergone significant chang-es. Clinical course of the disease varies from patients never progressing into symptomatic MM to patients progressing within a few months after diagnosis. Up to date, there is neither a therapeutic standard nor a general treatment re-commendation for SMM. Exact and thorough staging and subsequent risk stratification allows to set adequate control intervals for timely identification of progression into symptomatic MM. Ongoing clinical trials evaluate early treatment approaches to improve long-term survival of SMM patients.   
Keywords: Smoldering myeloma, diagnostic workup, risk stratification, 2/20/20 stratification