Die Erstlinientherapie des Multiplen Myeloms – aktueller Stand und neue Entwicklungen

Fitte Patienten: Hochdosis-Chemotherapie mit ASZT bleibt Goldstandard

Auf dem 62nd Meeting der American Society of Hematology (ASH), das aufgrund der Corona-Pandemie erstmals komplett virtuell stattfinden musste, zeigten gleich drei Studien, dass die Behandlung mit einer Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT) nach wie vor der Goldstandard in der Behandlung neu diagnostizierter, fitter Patienten mit Multiplem Myelom (MM) ist.
In der Phase-III-Studie EMN02/HO95 erhielten Patienten nach einer Induktion mit 3–4 Zyklen VCD (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) entweder eine Intensivierung mit 4 Zy-klen VMP (Bortezomib, Melphalan, Prednison) oder eine ASZT [1]. In einer zweiten Randomisation wurde ferner geprüft, ob eine Konsolidierungstherapie mit 2 Zyklen VRD (Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason) im Vergleich zur reinen Beobachtung das Überleben verlängert. Alle Patienten erhielten in der Studie eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Nach einer Beobachtungszeit von insgesamt 75 Monaten zeigte sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) im ASZT-Arm (Hazard Ratio (HR) 0,80; 95%-KI 0,66–0,98;
p = 0,0342). Bemerkenswert war hierbei, dass Patienten mit ungünstigem Risikoprofil und Hochrisiko-Zytogenetik von einer ASZT besonders profitierten. Wichtige Kritikpunkte der EMN02/HO95-Studie waren die heutzutage suboptimale Induktionstherapie mit VCD sowie der vergleichbar schwache Kontrollarm, der eine Intensivierung mit VMP im Gegensatz zu einer ASZT prüfte.

In der Phase-III-Studie IFM2009/DFCI wurde eine modernere Induktions- und Intensivierungstherapie mit VRD geprüft [2]. Insgesamt erhielten 700 Patienten in der Studie entweder eine Induktionstherapie mit 3 Zyklen VRD gefolgt von einer ASZT und 2 weiteren Zyklen VRD oder eine Therapie mit insgesamt 8 Zyklen VRD. Wie in der EMN02/HO95-Studie erhielten alle Patienten eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. Auf dem ASH wurden nun neue Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 93 Monaten vorgestellt. Auch in der IFM2009/DFCI-Studie zeigte sich im ASZT-Arm ein Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS; HR 0,70; 95%-KI 0,59–0,83; p < 0,0001). Es konnte kein Unterschied zwischen den beiden Armen hinsichtlich des OS und des Auftretens von Sekundärmalignomen gefunden werden.

Großes Aufsehen erregten die Ergebnisse der Phase-III-Studie FORTE, die von Francesca Gay aus Turin vorgestellt wurden [3]. In dieser Studie erhielten neu diagnostizierte Patienten entweder eine Therapie mit 4 Zyklen KCD (Carfilzomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) vor und nach ASZT, eine Behandlung mit 4 Zyklen KRD (Carfilzomib, Lenalidomid, Dexamethason) vor und nach ASZT oder insgesamt 12 Zyklen KRD. In einer zweiten Randomisierung wurde eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid/Carfilzomib (KR) gegenüber einer alleinigen Erhaltungstherapie mit Lenalidomid geprüft. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 45 Monaten war die Behandlung mit KRD + ASZT beiden anderen Armen hinsichtlich des PFS überlegen (versus KCD + ASZT: HR 0,53; p < 0,001; versus 12 x KRD: HR 0,64; p = 0,023). Wie in der EMN02/HO95-Studie profitierten insbesondere auch Patienten mit ungünstigem Risikoprofil von einer Behandlung mit KRD + ASZT. Die Nachbeobachtungszeit ist derzeit noch zu kurz, um Aussagen hinsichtlich des OS treffen zu können.

Zusammenfassend zeigen alle drei Studien, dass eine Behandlung mit Proteasom-Inhibitor (PI) und Immunmodulator (IMiD) in Kombination mit einer ASZT der alleinigen Therapie mit einem PI und IMiD überlegen ist. Die ASZT ist daher nach wie vor der Goldstandard für die Behandlung des neu diagnostizierten MM. Aktuelle Studien sind in Tab. 1 zusammengefasst. 

Monoklonale Antikörper: neuer Therapiestandard bei neu diagnostiziertem MM

Monoklonale Antikörper gegen CD38 (Daratumumab und Isatuximab) und SLAMF7 (Elotuzumab) wurden erfolgreich in die Behandlung des rezidivierten und refraktären MM eingeführt [4]. In den letzten fünf Jahren erfolgte nun die Prüfung der monoklonalen Antikörper beim neu diagnostizierten MM.

Bei neu diagnostizierten nicht-transplantablen Patienten zeigten die MAIA- und ALCYONE-Phase-III-Studien, dass die Addition des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab zu einer Therapie mit RD (Lenalidomid/Dexamethason) bzw. VMP der alleinigen Therapie mit den entsprechenden Kombinationspartnern überlegen ist [5–7]. In beiden Studien wurde Daratumumab bis zum Progress der Erkrankung verabreicht. In der MAIA-Studie erfolgte dies in Kombination mit RD. Während sowohl in MAIA als auch in ALCYONE ein signifikanter PFS-Vorteil für den Daratumumab-Arm festgestellt werden konnte, zeigte sich in der ALCYONE-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,1 Monaten auch ein Vorteil hinsichtlich des OS (D-VMP vs. VMP: HR 0,60; 95%-KI 0,46–0,80; p = 0,0003). In beiden Studien traten neben Infusionsreaktionen im Zuge der Daratumumab-Erstgabe unter anderem mehr Infektionen im experimentellen Arm auf. Die Verträglichkeit und Infusionsdauer von Daratumumab kann jedoch durch die subkutane Applikation, die keinen Wirkverlust im Vergleich zur intravenösen Infusion bewirkt, signifikant verbessert werden [8]. Aufgrund der Ergebnisse der MAIA- und ALCYONE-Studie ist Daratumumab kombiniert mit RD oder VMP bei neu diagnostizierten, nichttransplantablen Patienten in Deutschland zugelassen.
Die Phase-III-Studie ELOQUENT-I untersuchte erstmals die Hinzunahme von Elotuzumab zu RD bei neu dia-gnostizierten, nicht-transplantablen Patienten. Die Studie konnte ihren primären Endpunkt nicht erreichen und erbrachte keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu RD [9]. Elotuzumab ist daher aktuell nur für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären MM zugelassen.
Die Ergebnisse der IMROZ-Studie (NCT03319667), die eine Kombination des Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab mit VRD bei nicht-transplantablen Patienten prüft, werden mit Spannung erwartet. Die Studie startete 2017 und hat aktuell die Rekrutierung beendet.

Die Induktionstherapie vor einer Hochdosis-Chemotherapie mit ASZT für neu diagnostizierte transplantable Patienten unterliegt einem stetigen Wandel. In den vergangenen Jahren wurden viele verschiedene Kombinationspartner in Phase-II/III-Studien geprüft (Tab. 2).

Zuletzt konnte in der Phase-III-Studie CASSIOPEIA gezeigt werden, dass die Addition von Daratumumab zu einer Induktionstherapie mit VTD (Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason) bei beherrschbarem Nebenwirkungsprofil sowohl tiefere Remissionen erzielt als auch das PFS im Vergleich zur alleinigen Therapie mit VTD signifikant verlängert [10]. Daratumumab ist in Kombination mit VTD für die Erstlinienbehandlung neu diagnostizierter Patienten zugelassen, die für eine ASZT geeignet sind.
Die Kombination aus Thalidomid und Bortezomib kann zu irreversiblen Neuropathien führen. In Nordamerika sowie in vielen europäischen Phase-III-Studien kommt daher VRD als Rückgrat der Induktionstherapie vor ASZT zum Einsatz. In der Phase-II-Studie GRIFFIN wurde erstmals eine Induktions-/Konsolidierungstherapie aus Daratumumab-VRD mit VRD verglichen [11]. Des Weiteren erhielten die Patienten im Daratumumab-Arm eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab/Lenalidomid, während im Kontrollarm Lenalidomid als Monotherapie appliziert wurde. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine signifikante Verbesserung der Raten an stringenter kompletter Remission (stringent complete remission, sCR) nach der Konsolidierungstherapie (42,4 % vs. 32,0 %). VRD ist aktuell in Deutschland als Induktionstherapie vor ASZT jedoch noch nicht zugelassen, sodass Daratumumab-VTD ein aktueller Therapiestandard vor ASZT ist.
In der Phase-III-Studie GMMG HD6 (Abb. 1 oben) wird die Addition von Elotuzumab zu VRD vor und nach ASZT geprüft. Ferner untersucht die Phase-III- Studie GMMG HD7 eine Kombination aus Isatuximab-VRD als Induktionstherapie vor ASZT (Abb. 1 unten). Erste Ergebnisse zu Remission und Überleben werden im Laufe dieses Jahres erwartet.

Erhaltungstherapie nach ASZT – neue Entwicklungen über Lenalidomid hinaus

In mehreren Phase-III-Studien sowie in einer großen Meta-Analyse konnte gezeigt werden, dass eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid nach ASZT das PFS und OS im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung oder im Vergleich zur reinen Beobachtung verlängert [12]. Seither ist Lenalidomid als Monosubstanz der Standard nach einer ASZT und in Deutschland zugelassen.

In den letzten 5 Jahren wurde insbesondere die optimale Therapiedauer sowie Dosierung in Studien untersucht. In der LenaMain-Studie wurde eine Erhaltungstherapie mit 25 mg/d Lenalidomid mit einer Dosis von 5 mg/d verglichen [13]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46,7 Monaten konnte eine mediane Erhaltungsdosis von 14,5 mg/d bzw. 5 mg/d in den jeweiligen Armen etabliert werden. Im Arm der höheren Lenalidomid-Dosis zeigte sich ein signifikant längeres medianes PFS (44,8 vs. 33,0 Monate; p = 0,032). Es gab keinen Unterschied hinsichtlich des Auftretens von Sekundärmalignomen in beiden Armen. Die Autoren der Studie schlussfolgerten, dass eine Startdosis von 25 mg/d nicht zu empfehlen ist und die Dosis stetig an auftretende Nebenwirkungen angepasst werden muss. Als Richtwert ist eine Dosis von 15 mg/d anzustreben.
Die Dauer der Erhaltungstherapie wurde im Rahmen der GMMG-MM5-Studie untersucht, die eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie mit 15 mg/d bis zum Erreichen einer kompletten Remission (CR) oder über einen Zeitraum von zwei Jahren prüfte [14]. Es konnte gezeigt werden, dass die kontinuierliche Gabe im Vergleich zur Therapieunterbrechung bei Erreichen einer CR sowohl das PFS als auch das OS signifikant verlängert. Derzeitiger Standard ist daher eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid 15 mg/d bis zur Progression der Erkrankung.

Auch PIs wurden in Phase-III-Studien geprüft. In der GMMG-HD4-Studie zeigte sich im Vergleich zu Thalidomid ein günstigeres Nebenwirkungsprofil für die Bortezomib-Behandlung sowie eine Verlängerung des PFS und OS [15]. Dies galt vor allem auch für Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik und Niereninsuffizienz. Für diese Gruppen stellt Bortezomib eine Alternative zu Lenalidomid dar. In Deutschland besteht jedoch keine Zulassung für Bortezomib als Erhaltungstherapie nach ASZT. In Einzelfällen kann eine Kostenübernahme bei der Krankenkasse beantragt werden.
Der orale PI Ixazomib verlängerte in der TOURMALINE-MM3-Phase-III-Studie signifikant das PFS im Vergleich zur Placebo-Behandlung [16]. Da das mediane PFS im Ixazomib-Arm mit 26,5 Monaten (Placebo 21,3 Monate) im Vergleich zu Studien mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach ASZT relativ kurz war, konnte Ixazomib bisher keinen großen Stellenwert für die Erhaltungstherapie erlangen. Bislang ist auch Ixazomib in Deutschland für diese Indikation nicht zugelassen.

Neuere Studien untersuchen nun Erhaltungsstrategien in Kombination mit Lenalidomid. In der oben bereits genannten Phase-III-Studie FORTE konnte durch die Hinzunahme von Carfilzomib eine höhere Rate an MRD-Konversionen (46 % vs. 32 %; p = 0,04) erreicht und das PFS im Vergleich zur Lenalidomid-Monotherapie signifikant verlängert werden (3-Jahres PFS 75 % vs. 66 %; p = 0,026) [3]. Durch die Addition von Carfilzomib ergaben sich keine neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen. Insbesondere kardiale und vaskuläre Nebenwirkungen traten im Carfilzomib/Lenalidomid-Arm jedoch häufiger auf.

Auch die monoklonalen Antikörper Daratumumab, Isatuximab und Elotuzumab werden aktuell in der Erhaltungstherapie erprobt. Die CASSIOPEIA-Studie konnte erstmals zeigen, dass eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab (16 mg/kg i. v. alle 8 Wochen für zwei Jahre) im Vergleich zur reinen Nachbeobachtung das PFS in allen Subgruppen verlängert (HR 0,53; 95%-KI: 0,42–0,68; p < 0,0001) [17]. Ein Kritikpunkt dieser Studie ist die reine Nachbeobachtung nach ASZT als Kontrollarm.

In der bereits erwähnten Phase-II-Studie GRIFFIN erhielten die Patienten vor und nach ASZT eine Therapie mit Daratumumab-VRD oder VRD (4 Zyklen Induktion und 2 Zyklen Konsolidierung nach ASZT) [11]. Der Konsolidierungstherapie folgte eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab/Lenalidomid oder Lenalidomid für insgesamt 32 Zyklen. Durch die kontinuierliche Applikation von Daratumumab vor und nach ASZT konnte im Vergleich zum Kontrollarm bei signifikant mehr Patienten keine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) mehr festgestellt werden (MRD-negativ 10^-5: 51,0 % vs. 20,4 %; p < 0,0001). Die Daten zu PFS und OS sind aktuell noch nicht ausgereift und werden zu einem späteren Zeitpunkt berichtet werden.

Weitere Studien, die neue Erhaltungsstrategien beim neu diagnostizierten MM nach ASZT prüfen, sind in Tab. 3 aufgeführt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, das Lenalidomid 15 mg/d nach wie vor der Goldstandard ist. In Zukunft werden jedoch neue Kombinationen aus Lenalidomid und PI und/oder monoklonalen Antikörpern als Erhaltungstherapie nach ASZT zur Anwendung kommen.

Fazit

Auch wenn neue Kombinationstherapien aus PI und IMiD sehr effektiv in der Erstlinienbehandlung des MM sind, ist die ASZT der alleinigen konventionellen Therapie überlegen und daher nach wie vor der Therapiestandard für fitte Patienten. Die Hinzunahme eines Anti-CD38- Antikörpers verbessert die Therapieergebnisse weiter und ist in Deutschland sowohl für transplantable als auch nicht-transplantable Patienten zugelassen. Lenalidomid wird in Zukunft mit weiteren Partnern in der Erhaltungstherapie kombiniert werden, um noch höhere Raten an MRD-negativen Remissionen zu erzielen.

Summary

First-line treatment of multiple myeloma changed significantly in the last five years for both – transplant eligible and ineligible patients. High-dose chemotherapy with autologous transplantation is still the gold standard for fit patients – even in the era of second-generation novel agents and upfront treatment with pro-teasome inhibitors in combination with immunomodulatory drugs. The introduction of monoclonal antibodies to the frontline therapy of transplant-eligible and ineligible patients resulted in unprec-edented rates of deep, long-lasting re-missions and should be considered stand-ard of care. Responses can be further solidified by consolidation and maintenance strategies. The current article summarizes the developments of the last five years and provides an overview of the current treatment landscape in newly diagnosed multiple myeloma.