Sequentielle Behandlungskonzepte für das metastasierte kolorektale Karzinom

Bei der Mehrzahl der Patienten mit mCRC kommt es 10–12 Monate nach Beginn einer Erstlinientherapie zu einer Krankheitsprogression. Dank etablierter Sequenztherapien, die überwiegend auf Chemotherapie-Kombinationen bzw. Monotherapien zusammen mit monoklonalen Antikörpern beruhen, hat sich das mediane Überleben betroffener Patienten gegenüber früheren Dekaden mehr als verdoppelt [2]. Eine am molekularen Profil des Tumors und an patientenindividuellen Faktoren ausgerichtete Erstlinientherapie bildet dabei die Grundlage für Behandlungsoptionen in späteren Linien und damit für eine bestmögliche Therapiesequenz, die das gesamte „Continuum of Care“ umfasst. 
In die Wahl der Sequenztherapie fließen patienten-, behandlungs- und erkrankungsbezogene Faktoren ein, die es in unterschiedlichen Therapielinien individuell zu gewichten gilt [1]. 
So ist in frühen Therapielinien – unter Einbeziehung molekularer Tumorcharakteristika – die Behandlungswahl eher auf das maximale Ansprechen ausgerichtet, um im Individualfall evtl. noch eine Resektabilität von Tumor und Metastasen zu ermöglichen, während mit jeder Therapielinie die Verträglichkeit der Therapien und der Erhalt 
der Lebensqualität an Bedeutung gewinnen.
Allgemein sollte sich die Wahl einer geeigneten Therapie nach Versagen einer Bevacizumab- oder EGFR-basierten Erstlinienbehandlung an den Patienten- und Krankheitscharakteristika sowie an den Behandlungszielen orientieren. Bevacizumab konnte als einzige antiangiogene Substanz das Überleben in Kombination mit einer Chemotherapie in der Erstlinie verbessern, unabhängig vom RAS-Mutationsstatus [1, 4]. 
Bei Patienten mit RAS-mutierten Tumoren hat die Fortführung des antiangiogenen Wirkansatzes, z. B. mit Bevacizumab, Ramucirumab oder Aflibercept über die Progression hinaus dazu beigetragen, das Überleben der Patienten zu verbessern [4]. Dagegen legen die Daten der Phase-II-Studie PRODIGE18 nahe, dass bei RAS-Wildtyp-Tumoren die Fortführung einer Behandlung mit EGFR-Antikörpern über den Progress hinaus nicht mit einem klinischen Nutzen für die Patienten einhergeht und deshalb der ersten Behandlungslinie vorbehalten bleiben sollte (5]. 
Darüber hinaus erfordern spezifische molekulare Untergruppen, wie BRAF-mutierte CRC oder Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), die besonders aggressive Erkrankungen repräsentieren und schlecht auf Standardtherapien ansprechen, zielgerichtete Ansätze – in der Erstlinie und darüber hinaus [4].

Substanzen für die Zweitlinientherapie

Derzeit sind Bevacizumab, Aflibercept und Ramucirumab die antiangiogenen Substanzen, die in Kombination mit einer Chemotherapie für eine Zweitlinientherapie des mCRC zugelassen sind, basierend auf den Daten mehrerer randomisierter Studien für Bevacizumab [5–8], Aflibercept [9] und Ramucirumab [10].
Die evaluierbaren Studien zeigen konsistent, dass eine signifikante Verlängerung von PFS und OS erreicht werden kann, wenn die Anti-VEGF-Substanzen zu einer Zweitlinienchemotherapie hinzugegeben werden [1]. Die absoluten Gewinne an Lebenszeit sind allerdings moderat und liegen in einem Bereich von 1–2 Monaten. Antiangiogene Substanzen können mit Nebenwirkungen wie Hypertonie, Blutungen oder thromboembolischen Ereignissen assoziiert sein. Darüber hinaus wurde teilweise auch eine Verstärkung von Chemotherapie-assoziierten Toxizitäten wie Diarrhö oder Stomatitis beobachtet [11]. 
Speziell für die Zweitlinientherapie von BRAF-V600E-mutierten Tumoren ist der BRAF-Inhibitor Encorafenib in Kombination mit Cetuximab zugelassen. Die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib mit dem EGFR-Inhibitor Cetuximab konnte in der BEACON-Studie eine signifikante Verlängerung des medianen OS gegenüber Irinotecan/
Cetuximab zeigen (9,3 vs. 5,9 Monate; p < 0,001) [12]. Schließlich ist der PD-1-Inhibitor Nivolumab in Kombina-tion mit dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab zur immunonkologischen Zweitlinienbehandlung von Tumoren mit Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSI-H) nach Versagen einer nach vorheriger Fluoro-pyrimidin-basierten Kombinationschemotherapie auf Basis der Daten der CheckMate-142-Studie seit Juli 2021 in der EU zugelassen [13]. Tab. 1 fasst die zugelassenen Substanzen für die Zweit-linientherapie des mCRC zusammen.

Zweitlinientherapie bei BRAF-mutiertem mCRC 

Wegen der schlechten Prognose empfiehlt die S3-Leitlinie zum kolorektalen Karzinom für Patienten mit BRAF-mutiertem mCRC, vor allem mit BRAF-V600E-Mutation, frühzeitig eine Chemotherapie-Triplette als Erstlinienoption in Erwägung zu ziehen [1]. Einer Analyse zufolge profitieren Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren hinsichtlich des OS von FOLFOXIRI/Bevacizumab gegenüber FOLFIRI/Bevacizumab (19,0 vs. 10,7 Monate; HR 0,54) [14]. Nachdem eine aktuelle Metaanalyse keinen Vorteil der Triplette gegenüber der Doublette zeigen konnte [15], gilt FOLFOX plus Bevacizumab als empfohlene Erstlinienoption. Derzeit werden auch Behandlungsansätze, die auf einer BRAF-Inhibition basieren, in der Erstlinie getestet, etwa in der  Studie BREAKWATER [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04607421].
Klarer ist die Lage bei der Zweitlinientherapie. Im Juni 2020 wurde die zielgerichtete Kombination des BRAF-Inhibitors Encorafenib und des Anti-EGFR-Antikörpers Cetuximab zur Behandlung von Patienten mit mCRC und BRAF-V600E-Mutation nach Versagen einer vorangegangenen systemischen Therapie zugelassen. Zulassungsrelevant waren die Ergebnisse der BEACON-Studie, die eine signifikante Verlängerung des medianen OS unter Encorafenib/Cetuximab gegenüber dem Kontrollarm (Irinotecan/Cetuximab) gezeigt hatten (9,3 vs. 5,9 Monate; p < 0,001) [12]. 

Zweitlinientherapie bei Patienten mit eingeschränkter Fitness 

Im Hinblick auf Behandlungsstrategien beim mCRC sind Fragen des Alters und des Gesundheitszustands von großer Bedeutung, da viele Patienten eine eingeschränkte Fitness haben und für eine Chemotherapie nicht oder nur bedingt geeignet sind. Insbesondere Cisplatin-basierte Doubletten wie FOLFOX oder FOLFIRI stellen für weniger fitte Patienten ein Problem dar. Neben einer Doublette mit reduzierter Dosierung kommt bei diesen Patienten als Erstlinienoption vor allem die Kombination aus einem Fluoropyrimidin plus Bevacizumab infrage [16], die in der zweiten Behandlungslinie die Möglichkeit bietet, ggf. auf FOLFOX oder FOLFIRI zu eskalieren. 

Drittlinien- bzw. Last-line-Therapie beim mCRC

Für Dritt- und spätere Therapielinien steht für Patienten mit mCRC, unabhängig von der Vorbehandlung, eine etablierte Behandlungsoption mit dem vergleichsweise gut verträglichen Zytostatikum Trifluridin/Tipiracil (FTD/TPI) zur Verfügung. Die Zulassung dieser Option beruht auf der Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie RECOURSE. Darin hatte FTD/TPI zu einer Verlängerung des OS (HR 0,68) und der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,48) geführt [17]. Zudem wurde die Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Status (ECOG-PS) > 2 durch die aktive Therapie signifikant verlängert. Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 betrafen vor allem Laborparameter, sodass die Behandlung auch für weniger fitte Patienten gut geeignet ist.
Der Frage, ob Patienten am Ende des Lebens überhaupt noch eine weitere Therapie wählen, konnte die Phase-IV-Studie TALLISUR mit Ja beantworten. Die Studie evaluierte zusammen mit Erhebungen zu Lebensqualität und zum ECOG-PS-Status FTD/TPI versus beste supportive Versorgung (BSC). Von den 194 Studienteilnehmern entschieden sich 185 für eine Therapie mit FTD/TPI und 9 für BSC. Damit war der BSC-Arm deutlich schwächer und die Studie imbalanciert. Die Patienten im BSC-Arm waren zudem erheblich älter als die Patienten im aktiven Behandlungsarm [18]. Die Lebensqualität (HRQoL) blieb unter der Therapie mit FTD/TPI stabil – ein sehr wünschenswerter Therapie-Effekt einer Last-Line-Therapie. Das Ergebnis zeigt auch, dass sich die meisten Patienten am Ende des Lebens doch für eine Therapie entscheiden, wenn es eine zugelassene Behandlungsoption gibt.
In Zukunft könnten möglicherweise neue Kombinationstherapien wie etwa die aus FTD/TPI und Bevacizumab als Drittlinienoption in der refraktären Situation neue Behandlungsoptionen eröffnen. Diese Kombination wird derzeit gegenüber FTD/TPI alleine in der multinationalen Phase-III-Studie SUNLIGHT evaluiert [19]. 

Nach Versagen aller evidenzbasierten Therapieoptionen kann eine sogenannte „Re-Challenge“ in Erwägung gezogen werden. In der Phase-II-Studie CRICKET wurde die Wirksamkeit einer Re-Challenge mit Cetuximab und Irinotecan in der Drittlinientherapie nach Progress unter einer Cetuximab-haltigen Erstlinienbehandlung (FOLFIRI/FOLFOX/FOLFOXIRI) untersucht [20]. Durch die Re-Challenge konnte eine Krankheitskontrollrate von 54 % erreicht werden. In der Gruppe der RAS-Wildtyp-Tumoren zeigte sich ein signifikant besseres PFS (3,9 versus 1,9 Monate), doch wurde in keinem der RAS-mutierten Tumoren eine Remission erzielt. Weitere Untersuchungen weisen darauf hin, dass Cetuximab-vorbehandelte Patienten von einer Re-Challenge mit Panitumumab profitieren, da nach aktuellem Kenntnisstand keine Kreuzresistenzen bestehen [21–25]. 
Insgesamt erscheint die Re-Challenge mit einem Anti-EGFR-Antikörper in der Drittlinie nach Progress bei RAS-Wildtyp-Patienten durchaus sinnvoll und sollte für den einzelnen Patienten geprüft werden. Die aktuell rekrutierende Studie FIRE-4 (AIO KRK-0114) evaluiert auf Phase-III-Niveau die Re-Challenge von Cetuximab in der Drittlinienbehandlung nach Cetuximab-haltiger Erstlinientherapie [26]. 
Die aktuelle und besonders innovative Phase-II-Studie CHRONOS widmet sich der Frage, ob die Entscheidung zu einer Re-Challenge mit einem Anti-EGFR-Antikörper auf Basis einer Analyse von Resistenzmechanismen erfolgen kann, die mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Plasma – also durch eine Liquid Biopsy – bestimmt werden [27]. Speziell geht es um den Nachweis von RAS-Mutationen und EGFR-Ektodomäne-Klonen, die mit Resistenz gegen Anti-EGFR-Antikörper einhergehen, was die Entscheidung für oder gegen eine Re-Challenge mit Panitumumab beeinflussen würde. 
27 Patienten, die auf Basis von Liquid Biopsies aus insgesamt 52 Patienten geeignet für eine Re-Challenge selektiert wurden, ereichten eine Ansprechrate von 30 % und eine DCR von 63 %. Das ist ein bemerkenswertes Ansprechen im Vergleich zu dem, was üblicherweise im Rahmen von Standardtherapien jenseits der zweiten Behandlungslinie erzielbar ist. 
Möglicherweise könnte die ctDNA-getriebene Re-Challenge zukünftig dazu eingesetzt werden, durch eine molekular getriebene Patientenselektion auch bei vorbehandelten Patienten ein relevantes Ansprechen zu erreichen.

Erhaltungstherapie auch mit EGFR-Inhibitor

Für Patienten mit mCRC, die unter einer Induktionschemotherapie in Kombination mit Bevacizumab eine Erkrankungskontrolle erzielen, ist die platinfreie Therapie-Deeskalation auf FP in Kombination mit Bevacizumab etablierter Standard [1]. Im Gegensatz hierzu existierte bislang keine ausreichende Evidenz für klinische Vorteile durch eine Erhaltungstherapie mit Cetuximab oder Panitumumab nach EGFR-Antikörper-haltiger Induktionstherapie. Das hat sich mit den Daten der Phase-II-Studie PanaMa geändert, die im Rahmen des ASCO-Kongresses 2021 vorgestellt wurden [28]. Ziel der Untersuuchung war, ob Patienten mit RAS-Wildtyp-mCRC länger progressionsfrei leben, wenn sie im Anschluss an eine Induktionsbehandlung mit FOLFOX6 plus Panitumumab eine Oxaliplatin-freie Erhaltungstherapie mit 5-FU plus Panitumumab erhalten gegenüber alleiniger 5-FU/LV-Therapie. Dazu erhielten 65 Patienten nach der Induktion mit FOLFOX/Panitumumab randomisiert eine Erhaltungstherapie entweder mit Panitumumab + 5-FU/LV (Arm A; n = 125) bzw. 5-FU/LV alleine (Arm B; n = 123). Das PFS in Arm A war signifikant länger als in Arm B (8,8 vs. 5,7 Monate; HR 0,72; p=0,014) [28]. Darüber hinaus wurde in Arm A bei mehr Patienten eine weitere Verbesserung des objektiven Ansprechens erreicht (40,8 % vs. 26,0 %; Odds Ratio 1,96; p=0,02) [1]. Zudem zeigte sich ein Trend hin zu einem verbesserten OS (28,7 vs. 25,7 Monate; p = 0,32), doch waren diese Daten noch unreif. Die Daten der PanaMa-Studie legen somit nahe, dass 5-FU/LV plus Panitumumab beim RAS-Wildtyp-mCRC eine wirksame Option einer Erhaltungstherapie nach 6 Zyklen FOLFOX/Panitumumab darstellt.

Fazit und Ausblick

Beim metastasierten kolorektalen Karzinom werden zugelassene Substanzen – überwiegend Chemotherapie-Kombinationen bzw. Monotherapien zusammen mit monoklonalen Antikörpern – intelligent in der Sequenz eingesetzt. Dies hat dazu beigetragen, dass sich das mediane Überleben betroffener Patienten gegenüber früheren Dekaden mehr als verdoppelt hat. 
Es ist davon auszugehen, dass sich sequentielle Therapien in den kommenden Jahren noch weiter verfeinern werden, sodass eine immer individuellere Behandlung möglich ist. 
Neue Ansätze, bei denen vor Einleiten einer Re-Challenge mittels Liquid Biopsies Resistenzen im Vorfeld ausgeschlossen werden, könnten die Therapiesteuerung in Zukunft wesentlich verbessern.

Summary

Sequential therapy concepts based on chemotherapy combinations or mono-therapy, supplemented by monoclonal antibodies, are established in metastatic colorectal carcinoma (mCRC) [1]. They have made a major contribution to ex-tending the median survival time of patients with inoperable tumors from a previous 14 to over 30 months [2]. Since the success of therapy in late lines is influenced by previous treatments [3], the choice of therapy in early lines creates the consitions for which later lines of treatment are still possible. The recommended overall strategy for mCRC is to decide for a treatment sequence that offers a good balance between extending survival and maintaining or improving quality of life – based on intelligent patient selection.