Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Beim metastasierten kolorektalen Karzinom werden die Therapieergebnisse in späten Linien durch die vorherigen Behandlungen beeinflusst [3]. In diesem Sinne schafft die Wahl der Erstlinientherapie die Voraussetzungen dafür, was in späteren Therapielinien noch möglich ist.
 Die Prognose der Betroffenen ist dabei abhängig von der Lokalisation (links- oder rechtsseitiges Kolon) und den biologischen Merkmalen des Tumors sowie der Möglichkeit der Patienten, eine hochwirksame Chemotherapie erhalten zu können. Während bei fitten Patienten mit mCRC das Behandlungsziel in der Erstlinie darin besteht, durch eine 
effektive Chemotherapie-Doublette oder -Triplette in Kombination mit monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern oder dem antiangiogenen Antikörper Bevacizumab eine schnelle und deutliche Reduktion des Tumorvolumens zu erreichen, ist dieses Ziel bei primär weniger fitten Patienten aufgrund ihres eingeschränkten Allgemeinzustandes nicht in vollem Umfang erreichbar. 
Dennoch stehen auch für diese weniger fitten Patienten wirksame Behandlungsoptionen zur Verfügung [1, 4] (Abb. 1).
 

Erstlinientherapie für weniger fitte Patienten

Die Kombination aus einer Fluoropyrimidin(FP)-Monotherapie plus Bevacizumab ist die empfehlenswerte Erstlinienoption für primär nicht fitte Patienten mit mCRC, die nicht für Chemotherapie-Kombinationen infrage kommen [1, 4]. Die Addition von Bevacizumab zum Zytostatikum geht dabei mit einem signifikanten Überlebensvorteil einher (HR 0,7; p = 0,03) [5]. In Zukunft könnten neue Kombinationstherapien, die derzeit etwa in den laufenden Studien TASCO1 (Phase II) [6] und SOLSTICE (Phase III) [7] mit der Zytostatika-Kombination Trifluridin/Tipiracil zusammen mit Bevacizumab (TT/B) jeweils im Vergleich zur Standardtherapie mit Capecitabin/Bevacizumab (C/B) evaluiert werden, für diese Patienten möglicherweise neue Behandlungsoptionen in der Erstlinie eröffnen. 
Von der TASCO1-Studie liegen bereits vielversprechende erste Daten vor [6]. 
153 Patienten waren nach 1:1-Randomisierung entweder mit TT/B (n = 77) oder C/B (n = 76) behandelt worden. Primärer Studienendpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). 
Einer primären Analyse zufolge, die nach 100 Ereignissen (radiologische Progression oder Tod) durchgeführt wurde, betrug das mediane PFS 9,2 Monate für TT/B und 7,8 Monate für C/B (HR 0,71); das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 18 versus 16,2 Monaten. Das Sicherheitsprofil von TT/B war akzeptabel und entsprach früheren Untersuchungen; Neutropenie war die mit Abstand bedeutendste Nebenwirkung (≥ Grad 3: 47 % vs. 5 % mit C/B). Relevante Veränderungen der Lebensqualität wurden nicht beobachtet.

Erstlinientherapie bei RAS-Wildtyp-Tumoren

Bei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren spielt die Lokalisation des Primärtumors eine wichtige Rolle für die Therapiewahl. Bei linksseitigem Primarius ist die EGFR-Inhibition mit Cetuximab oder Panitumumab kombiniert mit einer Chemotherapie-Doublette wie FOLFOX oder FOLFIRI der gegenwärtige Erstlinienstandard [1, 4]. Bei rechtshemikolischem Primärtumor ist dagegen die Kombination aus Chemotherapie-Doublette mit Bevacizumab empfehlenswert [1, 4, 8] (Abb. 2). 

Interessanterweise scheint sich der Vorteil der Strategie, bei rechtsseitigem Primärtumor eine Doublette mit Bevacizumab gegenüber einer Doublette plus Cetuximab zu bevorzugen, mit zunehmendem Alter weitgehend zu verlieren [9]. 
Darüber hinaus ist bei eher jüngeren und fitten Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren eine intensivierte Therapie mit der Triplette FOLFOXIRI plus Bevacizumab möglich, die im Vergleich zur Doublette/Bevacizumab mit verlängertem Überleben (28,9 vs. 24,5 Monate) und einer verbesserten R0-Resektionsrate (16,4 % vs. 11,8 %; p = 0,007) einhergeht, aber auch mit deutlich erhöhter Toxizität (Grade 3/4-Neutropenie 45,8 % vs. 21,5 %, febrile Neutropenie 6,3 % vs. 3,7 %, Grade 3/4-Diarrhö 17,8 % vs. 8,4 %). 
Das zeigen die Daten einer aktuellen Metaanalyse der klinischen Erstlinien-studien TRIBE, OLIVIA, CHARTA, STEAM und der Erst-/Zweitlinienstudie TRIBE-2 mit insgesamt rund 1.700 Patienten nach einem medianen Follow-up von 39,9 Monaten [10]. Der Einsatz der intensivierten Therapie erwies sich dabei im Hinblick auf den Überlebensvorteil als weitgehend unabhängig vom RAS-Mutationsstatus und auch von der Lokalisation des Primarius. Dennoch halten die Autoren der Metaanalyse jüngere Patienten mit rechtsseitigen und/oder RAS-mutierten Tumoren, die noch keine Oxaliplatin-Vorbehandlung erhalten haben, für die am besten geeigneten Kandidaten für einen intensivierten Ansatz mit FOLFOXIRI plus Bevacizumab [10].

Erstlinientherapie bei RAS-mutierten Tumoren

Für Patienten mit RAS-mutierten Tumoren sind laut aktueller Datenlage verschiedene Erstlinien-Behandlungsstrategien empfehlenswert. Die eine besteht in einer Chemotherapie-Doublette zusammen mit Bevacizumab [1, 4]. Bei älteren, weniger fitten Patienten kann auch eine FP-Monotherapie in Kombination mit Bevacizumab eingesetzt werden, die optional später in der Zweitlinie auf eine Doublette mit Bevacizumab eskaliert werden kann. Eine weitere Strategie, bevorzugt bei jüngeren und fitten Patienten, steigt in der Erstlinie mit der Triplette FOLFOXIRI plus Bevacizumab ein, mit der Option, diese später zu de- und ggf. wieder zu reeskalieren. Wie die bereits erwähnte aktuelle Metaanalyse der Studien CHARTA, TRIBE, OLIVIA, STEAM und TRIBE-2 zeigt, profitieren Patienten mit RAS-mutierten Tumoren ebenso wie solche mit rechtsseitigen RAS-Wildtyp Tumoren offenbar eher von einer Triplette als von einer Doublette (HR 0,82) [10]. 

Erstlinientherapie bei BRAF-mutierten Tumoren

Bei 8–12 % der Patienten mit mCRC liegt eine BRAF-Mutation vor, in etwa 95 % dieser Fälle eine BRAF-V600E-Mutation [1, 4, 11]. RAS- und BRAF-Mutationen schließen sich gegenseitig fast immer aus [12]. Die Prognose von Patienten mit BRAF-mutiertem mCRC, vor allem mit BRAF V600E-Mutation, ist außerordentlich schlecht [1, 13]. Die S3-Leitlinie empfiehlt deshalb, bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation bereits frühzeitig eine intensivierte Chemotherapie einzuleiten, aber auch innovative Behandlungsansätze im Rahmen klinischer Studien frühzeitig in Betracht zu ziehen [1]. 
Allerdings: Nachdem eine frühere Analyse ergeben hatte, dass Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren hinsichtlich des OS von FOLFOXIRI/Bevacizumab gegenüber FOLFIRI/Bevacizumab profitieren (19,0 vs. 10,7 Monate; HR 0,54) [14], zeigte eine aktuelle Metaanalyse für diese Patienten keinen Vorteil der Triplette gegenüber der Doublette [10]. Den Autoren zufolge ist demnach FOLFOX plus Bevacizumab die empfohlene Erstlinien-Chemotherapie beim BRAF-mutierten mCRC [10]. 
Die bei der ASCO-Jahrestagung 2021 präsentierten Daten der FIRE-4.5-Studie zeigen darüber hinaus, dass ein Austausch des antiangiogenen Antikörpers Bevacizumab gegen den EGFR-Antikörper Cetuximab in Kombination mit einem intensiven Chemotherapie-Regime keine Vorteile bringt. Die Studie, die von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) initiiert worden war, verglich erstmals prospektiv das intensive Regime FOLFOXIRI in Kombination mit Cetuximab (n = 72) oder Bevacizumab (n = 35) in der Erstlinie bei RAS-Wildtyp-BRAF-V600E-mutiertem CRC. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) nach RECIST-1.1-Kriterien. Unter der Behandlung mit FOLFOXIRI/Cetuximab wurde eine ORR von 49,2 % erzielt versus 60,0 % unter FOLFOXIRI/Bevacizumab (Odds Ratio 1,55; p = 0,33), bei einer Krankheitskontrollrate von 81,4 % versus 90,0 %. Das PFS lag median bei 10,1 versus 6,3 Monaten zugunsten der Bevacizumab-basierten Therapie (HR 2,02; p = 0,01); Ähnliches galt für das OS (median 17,1 versus 15,2 Monate; HR 1,35; p = 0,46) [15]. FOLFOXIRI/Cetuximab ist demnach bei Patienten mit metastasiertem BRAF-V600E-mutierten CRC nicht in der Lage, eine höhere Ansprechrate als FOLFOXIRI/Bevacizumab zu induzieren.
Auch eine zielgerichtete BRAF-Inhibitor-Monotherapie konnte beim mCRC bislang nur begrenzte Wirksamkeit erzielen [16]. Vielversprechender erscheint in Studien die Kombination von BRAF- und EGFR-Inhibitoren [17–19] oder BRAF-, MEK- und EGFR-Inhibitoren zu sein [20]. 
Offenbar spielt auch der BRAF-V600E-Mutations-Subtyp (BM-Subtyp) eine Rolle, wenn es um das Ansprechen auf solche zielgerichteten Therapien geht. Beim BRAF-V600E-mutierten CRC finden sich zwei transkriptionale Hauptsubtypen: BM1 und BM2. Unter den Patienten mit BRAF-V600E-Mutation, die im Rahmen einer Phase-II-Studie eine Therapie mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib, dem MEK-Inhibitor Trametinib und dem EGFR-Inhibitor Panitumumab erhielten, zeigten solche mit BM1-Subtyp eine höhere Ansprechrate sowie ein verlängertes medianes PFS und OS als solche mit BM2-Subtyp [21] (Abb. 3). 

Beim BM1-Subtyp wurde eine größere Immunreaktivität beobachtet, beim BM2-Subtyp eine erhöhte Expression von Zellzyklus-Signaturen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der BM-Subtyp mit einem besseren Outcome einer Therapie mit Dabrafenib, Trametinib und Panitumumab einhergeht und der BM-Subtyp in diesem Kontext möglicherweise als prädiktiver Biomarker fungieren kann [21].
Angelehnt an die vielversprechenden Ergebnisse der Zweitlinien-BEACON-Studie [19] untersucht die ANCHOR-Studie die Kombination aus Cetuximab mit dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib bei therapienaiven Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren. Erste Ergebnisse zeigten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 47,8 % (primärer Endpunkt) sowie ein medianes PFS von 5,8 Monaten und ein medianes OS von 17,2 Monaten [22]. Derzeit werden auch die Chemotherapie-Doubletten FOLFIRI oder FOLFOX gemeinsam mit Encorafenib und Cetuximab in der Phase-III-BREAKWATER-Studie im ErstlinienSetting getestet.

Erstlinientherapie bei MSI-H-Tumoren

Während Patienten mit mCRC nicht von zusätzlicher Immuntherapie profitieren [23], ist dies bei der Subgruppe der Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität bzw. Mismatch-Repair-Defizienz (MSI-H/dMMR) anders. Bei diesen Tumoren – etwa 5 % aller mCRC – ist das Reparatursystem für Mutationen defekt. Dies führt zur Bildung von Neoantigenen und damit zu einer erhöhten Immunogenität, die wiederum mit einem besseren Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibition einhergeht. 
In der KEYNOTE-177-Studie konnte bei 307 behandlungsnaiven Patienten mit MSI-H-CRC im Stadium IV unter einer Behandlung mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab im Vergleich zu einer Standardbehandlung (mFOLFOX oder FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab) ein signifikanter und klinisch relevanter Vorteil hinsichtlich des medianen PFS gezeigt werden (16,5 vs. 8,2 Monate; HR 0,60; p = 0,0002; Abb. 4) – bei gleichzeitig deutlich überlegenem Sicherheitsprofil [24] und besserer Lebensqualität [25]. 

Pembrolizumab erhielt auf Basis dieser Daten im Februar 2021 die EU-Zulassung für diese Indikation. 
Auch die mit Spannung erwarteten Daten zum OS zeigten einen deutlichen Vorteil für den Checkpoint-Inhibitor, wenngleich mit einem p-Wert von 0,0359 aufgrund der besonderen statistischen Vorgaben in dieser Studie das Signifikanzniveau knapp verfehlt wurde – möglicherweise auch mitbedingt durch die hohe Cross-over-Rate von 59 % zuguns-ten der Checkpoint-Inhibition. 
Das mediane OS betrug 36,7 Monate unter der Chemotherapie und war unter Pembrolizumab zum Zeitpunkt der Auswertung nach 44,5 Monaten Follow-up noch nicht erreicht, bei einer 36-Monats-OS-Rate von 61 % versus 50 % zugunsten der Immuntherapie [26]. Die Wirksamkeit von Pembrolizumab musste zudem nicht mit einer erhöhten Toxizität erkauft werden, sondern war im Gegenteil mit einem deutlich überlegenen Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie verbunden. 
Weitere Immuntherapien bei MSI-H-Tumoren werden derzeit in Studien bei vorbehandelten Patienten evaluiert. Die laufendende italienische Phase-II-Studie AtezoTRIBE untersucht darüber hinaus die Kombination aus der Triplette FOLFOXIRI plus Bevacizumab mit oder ohne Addition des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab als Erstlinientherapie beim mCRC, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus 5-Fluorouracil/Leucovorin – und zwar unabhängig vom MSI-Status der Tumoren [27].

Fazit und Ausblick

Die Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) verläuft bereits heute zunehmend individualisiert. Es ist davon auszugehen, dass sich diese Tendenz fortsetzen oder gar verstärken wird, was die altersstandardisierten Erkrankungs- und Sterberaten beim mCRC aller Voraussicht nach weiter senken dürfte. Die molekulare Signatur des Tumors wird neben patientenindividuellen und krankheitsbedingten Faktoren immer mehr an Bedeutung gewinnen und maßgeblich über die Behandlung in der Erstlinie entscheiden – so wie es etablierte Biomarker wie BRAF, RAS und MSI-H bereits heute tun. In Zukunft werden weitere prognostische und prädiktive Marker erwartet, die die Individualisierung der Therapie weiter vorantreiben werden. 

Summary

The treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) is now increasingly individualized. In addition to the general condition of the patient and the localization of the primary tumor, it is the molec-ular signature of the tumor in particular that determines the treatment. The determination of RAS and BRAF mutations as well as the status of microsatellite instability (MSI) is therefore essential before beginning first-line treatment [1]. First-line therapy based on patient-specific factors and the molecular profile of 
the tumor forms the strong basis for established sequential therapy concepts that have contributed to significantly extending the median survival time of patients with inoperable tumors in recent years [2].