Nicht-melanozytäre Hauttumoren

Aktinische Keratose

Die aktinische Keratose (AK) ist eine intraepidermale Vermehrung atypischer Keratinozyten, die im Bereich von chronisch UV-Licht-geschädigter Haut auftritt und klinisch als rötliche oder bräunliche Maculae oder Plaques mit vermehrter Keratose imponiert. Ist die Epidermis komplett mit atypischen Keratinozyten durchsetzt (bei erhaltener Basalmem­bran), handelt es sich um ein Carcinoma in situ oder einen Morbus Bowen [1]. Bei multiplen Läsionen in einem zusammenhängenden Hautareal mit sichtbaren UV-bedingten Hautschäden spricht man von einer Feldkanzerisierung [1]. Beim kutanen Plattenepithelkarzinom (PEK) wird die Basalmembran durchbrochen, was in einem knotigen Wachstum resultieren kann [1]. Ein Plattenepithelkarzinom kann sich de novo oder auf dem Boden aktinischer Keratosen entwickeln; die Progressionsraten liegen bei 0–0,075 % pro Jahr und Läsion, bei anamnestisch bekannten Plattenepithelkarzinomen sind es 0,53 % [2]. Zwar liegen die Regressionsraten einzelner Keratosen bei 15–53 % pro Jahr, aber auch die Rezidivraten können im weiteren Verlauf mehr als 50 % betragen [2]. 
Tab. 1 zeigt die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung aktinischer Keratosen und von Plattenepithelkarzinomen; im Vordergrund steht dabei die kumulative UV-Exposition [3].

Immunsuppression – iatrogen zum Beispiel nach einer Organtransplantation oder durch hämatologische Malignome verursacht – erhöht ebenfalls das Risiko, auch für einen aggressiveren Verlauf von Plattenepithelkarzinomen [4].
Da aktinische Keratosen eine chronisch-progressive Erkrankung darstellen und die Voraussetzungen zum Übergang in ein invasives Plattenepithelkarzinom derzeit unklar sind, wird eine adäquate Therapie dieser Keratosen empfohlen. Die Zahl der Verfahren ist groß; man unterscheidet grob zwischen läsions- und feldgerichteten Methoden:

• Läsionsgerichtet und bei isoliert stehenden, gut abgrenzbaren Läsionen indiziert sind chirurgische (zum Beispiel die Shave-Exzision), kryochirurgische (z. B. mit flüssigem Stickstoff) oder Laser-basierte Verfahren (z. B. Erbium/YAG-, CO2-Laser). Die Operation bietet die Möglichkeit der histopathologischen Kontrolle der klinischen Diagnose sowie der radikalen Entfernung der Läsion. Nachteile sind die Notwendigkeit einer Lokalanästhesie und das mögliche Auftreten von Blutungen und Narbenbildung. Kryochirurgie und Lasertherapie sind in erfahrenen Händen rasche und unkomplizierte Verfahren, die allerdings auch Schmerzen, Blasen, oberflächliche Wunden und gelegentlich persistierende Hyper- oder Hypopigmentierungen nach sich ziehen können.
• Zu den feldgerichteten Verfahren zählen Wirkstoffe (z. B. 5-Fluorouracil, Imiquimod), die topisch als Lösungen, Gels oder Cremes angewendet werden sowie die photodynamische Therapie (PDT). Damit lassen sich problemlos mehrere zusammenhängende Läsionen und ebenso subklinische, noch nicht sicht- und tastbare Manifestationen behandeln. Unbestreitbare Vorteile sind die narbenlose Abheilung und die überwiegend nur transiente Natur der lokalen Nebenwirkungen. In Deutschland sind derzeit etwa zehn verschiedene Medikamente zugelassen, die sich bezüglich des Wirkmechanismus, der Galenik, der behandelbaren Fläche, der Anwendungsdauer und der möglichen Nebenwirkungen unterscheiden (Tab. 2). Eine Gegenüberstellung dieser Therapien ist schwierig, da es kaum direkt vergleichende Studien gibt. Eine der wenigen randomisierten Studien verglich vier feldgerichtete Therapieverfahren miteinander und zeigte die höchsten Abheilungsraten nach zwölf Monaten für 5-Fluorouracil, wenn bei den Patienten wenigstens fünf Läsionen auf dem Capillitium vorlagen [5]. Neu ist eine Salbe auf der Basis des neuen Wirkstoffs Tirbanibulin, eines neuen Mikrotubuli-Hemmers. In zwei Phase-III-Studien führte Tirbanibulin nach einer 5-tägigen Anwendung in etwa der Hälfte der Fälle zu einer Komplettremission aller behandelten aktinischen Keratosen; allerdings traten bei rund jedem zweiten Patienten nach einem Jahr Rezidive auf [6]. Die Zulassung wird in Kürze erwartet.

Die Entscheidung für eine bestimmte Therapie hängt von patienten-, läsions- und therapiespezifischen Faktoren ab. Sinnvoll ist dann eventuell auch die Kombination verschiedener Ansätze: Beispielsweise kann man vor der Behandlung mit einer photodynamischen Therapie besonders dicke hyperkeratotische Läsionen mit einer ablativen Laserbehandlung entfernen, wodurch die Haut auch besser durchlässig für die Anwendung von Cremes wird. In Studien hat auch die Kombination aus Imiquimod und photodynamischer Therapie zu einer signifikant besseren Abheilung geführt als die Monotherapie [8–10].

Plattenepithelkarzinom

Die altersstandardisierte Inzidenzrate von Plattenepithelkarzinomen in Deutschland hatte im 5-Jahres-Zeitraum von 2010–2014 gegenüber dem Vergleichszeitraum von 2005–2009 um etwa 30 % auf 26,90/100.000 Einwohner pro Jahr zugenommen [1]. Außerdem werden bei ungefähr der Hälfte der Patienten meist bereits im Jahr nach der Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms weitere epitheliale Hauttumoren gefunden [1].
Lokoregionäre Rezidive bzw. Meta­stasen treten beim kutanen Plattenepithelkarzinom selten auf, Risikofaktoren können klinischer oder histologischer Natur sein (Tab. 3; [11]). 

In einer Kohorte von 114 Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom handelte es sich in 40 % der Fälle um eine isolierte lokoregionäre Metastasierung in Haut und Lymphknoten, bei knapp einem Drittel um eine Fernmetastasierung (vor allem in Lunge und Pleura) und bei 29 % um ein gemischtes Bild [12]. Wenn Operation oder Strahlentherapie keine R0-Behandlung des Tumorgeschehens mehr gestatten, liegt keine kurative Behandlungsoption mehr vor.
Beim Plattenepithelkarzinom stehen chirurgische, strahlentherapeutische und medikamentöse Therapieoptionen zur Verfügung:

Operative Therapie

Standard bei der definitiven Therapie des Plattenepithelkarzinoms ist die vollständige Exzision mit histologischer Kontrolle [1, 3]. Bei kleinen Plattenepithelkarzinomen (< 1 cm) ist die tiefe Shave-Exzision eine Alternative zur Resektion. Um eine solide histopathologische Beurteilung zu ermöglichen, sollte das Exzidat nicht kleiner als 5 mm sein [1]. Risikofaktoren für Lokalrezidive und Metastasierung (Tab. 2) sind auch für die Operationsplanung relevant, weil sie unter Umständen einen erhöhten Sicherheitsabstand oder eine elektive Lymphknotenchirurgie (s. u.) erforderlich machen können.
Die mikroskopisch-kontrollierte Chirurgie (Mohs-Chirurgie) ist gekennzeichnet durch eine aufwendigere histopathologische Aufarbeitung [13] in Form einer 3-D-Histologie: Dabei erfolgt nach Abtrennung der Außenseiten des Exzidats eine komplette dreidimensionale Darstellung der Schnittränder, was die Identifizierung von Tumorausläufern mit hoher Sensitivität gestattet und es erlaubt, den Sicherheitsabstand bei Exzision klein zu halten. Paraffinschnitte sind Gefrierschnitten hierbei überlegen.
Eine weitere Methode ist die sogenannte „Brotlaib“-Technik, eine Exzision mit erweitertem Resektionsabstand und lamellenartigem Aufschneiden des Tumorpräparates. Damit lässt sich der Tumor in seiner gesamten Ausdehnung darstellen [13], wobei der Resektionsabstand nicht genau festgelegt ist; das Risiko einer subtotalen Resektion korreliert mit der Tumorgröße und umgekehrt mit dem Sicherheitsabstand [3]. Die Überlegenheit der einen oder anderen Methode konnte bisher nicht nachgewiesen werden, in den meisten Studien werden für die Mohs-Chirurgie Lokalrezidivraten zwischen 2 % und 8 %, für die „Brotlaib“-Technik zwischen 2 % und 13 % genannt [3]. 
Eine Exzision von Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph-Node Biopsy, SLNB) kommt bei einem Hochrisiko-Plattenepithelkarzinom infrage, um okkulte Metastasen zu entdecken und gleichzeitig umfangreichere Lymphaden­ektomien zu vermeiden. Eine signifikante Verbesserung des krankheitsspezifischen metastasenfreien oder Gesamtüberlebens nach Exzision eines oder mehrerer Wächterlymphknoten konnte bisher nicht belegt werden, obwohl Sensitivität (79 %), Spezifität (100 %) und negativer prädiktiver Wert (96 %) sehr hoch sind [14–16], sodass etwa die S3-Leitlinie bisher keine generelle Empfehlung dazu gibt [1], ebenso wenig für eine prophylaktische Lymphadenektomie [1, 17]. Bei einer klinisch oder histologisch gesicherten Lymphknotenmetastasierung bietet eine Lymphknotendissektion allerdings eine bessere lokoregionäre Tumorkontrolle [3, 17]. 
Ein lokoregionäres Rezidiv wird ebenfalls standardmäßig reseziert, sofern eine lokale und allgemeine Operabilität vorliegt.

Strahlentherapie

Vor allem in Fällen von Inoperabilität ist die primäre Radiotherapie eine gangbare Alternative, für die in retrospektiven Studien für die lokale Tumorkontrolle hohe Raten von 94,0 % nach fünf Jahren gezeigt werden konnten [18]. Die Zugabe von Carboplatin zur Bestrahlung bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich hatte in einer prospektiven Phase-III-Studie keine signifikante Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle nach fünf Jahren zur Folge [19].
Eine postoperative Radiotherapie ist nur bei Vorliegen von Risikofaktoren gerechtfertigt (Tab. 4; [1, 3, 20–26]). 

Je nach Risikokonstellation werden unterschiedliche Bestrahlungsdosen empfohlen (von 50 Gy bei R1-Resektion oder einem Resektionsrand < 2 mm bis zu 66 Gy bei R2-Resektion; [22]). Bei lokalen oder loko­regionären Rezidiven gelten für die postoperative Bestrahlung die gleichen Kriterien wie in der primären Situation [1]. 

Systemische medikamentöse Therapie

Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren (meist nach Operation und Radiotherapie) oder Fernmetastasierung sind lokale Therapien nicht mehr erfolgversprechend. In einer systematischen Metaanalyse von Publikationen aus den Jahren 1970–2011 ergab sich für verschiedenste medikamentöse Therapien, in der Regel Chemotherapien, die alleine oder auch in Kombination mit einer Strahlentherapie eingesetzt wurden, eine durchschnittliche Ansprechrate von 72 % und eine mediane Ansprechdauer von 10,5 Monaten [27]. Allerdings handelte es sich hier um eine Übersicht über 28 Publikationen mit lediglich 119 Patienten.
Plattenepithelkarzinome zählen nicht nur zu den malignen Tumoren mit der höchsten Tumor-Mutationslast (Abb. 1), sondern sie exprimieren auch häufig das Immuncheckpoint-Antigen PD-L1 und werden von Lymphozyten infiltriert [28]. 

Das war Anlass, in der Phase-II-Studie EMPOWER-CSCC-1 den Anti-PD-1-Antikörper Cemiplimab bei Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom zu testen: Dabei ergab sich eine Ansprechrate von 47 %, wobei die Mehrzahl dieser Remissionen langanhaltend war [29, 30]. Die aktuellste publizierte Auswertung der in Australien, Deutschland und den USA durchgeführten Studie umfasst eine Kohorte mit 59 Patienten, die 96 Wochen lang alle zwei Wochen 3 mg/kg Cemiplimab i. v. sowie eine Kohorte von 56 Patienten, die eine Fixdosis von 350 mg alle drei Wochen erhalten hatten [31]: Innerhalb der medianen Nachbeobachtungszeit von 16,5 Monaten hatten 49,2 % der Patienten unter der gewichtsbasierten Dosierung und innerhalb von median 8,1 Monaten 41,1 % derer unter der Fixdosis angesprochen, davon zehn (16,9 %) bzw. drei (5,4 %) mit einer Komplettremission. In der gewichtsbasierten Kohorte waren nach acht Monaten noch 95 % der Responder, in der Fixdosis-Kohorte nach zwölf Monaten noch 88,9 % in Remission. Die Sicherheit des Antikörpers war gut: Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue (27 %) und Diarrhö (23,5 %). 
Cemiplimab wurde daraufhin 2019 in der Europäischen Union zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms, das für eine kurative Therapie nicht mehr infrage kommt, zugelassen: Es wird in der Fixdosis von 350 mg alle drei Wochen bis zum Auftreten einer Progression oder von inakzeptablen Toxizitäten gegeben. Aktuell laufen beim inoperablen Plattenepithelkarzinom auch Studien mit einer Fixdosis Cemiplimab alle vier Wochen, mit einer Kombination aus Cetuximab und dem PD-L1-Antikörper Avelumab sowie zur Therapie mit den PD-1-Antikörpern Cemiplimab und Pembrolizumab in der adjuvanten Situation. 
Zielgerichtete Therapien gegen den Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) wurden beim kutanen Plattenepithelkarzinom ebenfalls getestet, jedoch gibt es nur wenige unkontrollierte prospektive Studien [33–35]. Bei Gabe der Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab in kleinen Patientenkohorten ergaben sich Ansprechraten um 30 % und eine mediane Ansprechdauer von ca. einem halben Jahr. EGFR-Antikörper können analog zum mukosalen Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich auch mit Chemotherapeutika wie Paclitaxel oder Platinsalzen kombiniert werden [36, 37]. Platinbasierte Chemotherapien und Anti-EGFR-Therapien können beim kutanen Plattenepithelkarzinom in der Zweitlinie angewendet werden, aber da es hierfür keine etablierten Standards gibt, sollten diese Patienten bevorzugt in klinischen Studien behandelt werden.

Besonderheiten bei Immun­supprimierten

Das Risiko, einen nicht-melanozytären Hauttumor zu entwickeln, ist bei Patienten nach Organtransplantation im Vergleich zu nicht immunsupprimierten Personen um den Faktor 20–50 höher [38], und diese Tumoren zeigen auch ein aggressiveres Wachstum mit deutlich höherer Morbidität und Mortalität [38, 39]. Ähnliches gilt für Patienten mit immunsupprimierenden Grunderkrankungen, vor allem einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Diese Patienten sollten deshalb auf ihr erhöhtes Risiko hingewiesen und zur Selbstuntersuchung angehalten werden; außerdem sind dermatologische Vorsorgeuntersuchungen und die Abklärung bzw. Behandlung verdächtiger Läsionen angeraten.

Prophylaktische Maßnahmen

Nach Entfernung epithelialer Hauttumoren kann das Auftreten neuer Platten­epithelkarzinome reduziert werden: Zwei randomisierte Studien zeigen einen solchen Effekt für eine topische Behandlung mit 5 %igem 5-Fluorouracil im Gesichtsbereich für zwei bis vier Wochen [40] sowie für die tägliche Gabe von 1.000 mg Nikotinsäureamid/Vitamin B3 [41]. Weil der Effekt nach Absetzen der Behandlung wieder verlorenging, kann man bei Hochrisiko-Patienten eine Dauertherapie mit Nikotinsäureamid erwägen bzw. die topische 5-FU-Behandlung je nach klinischem Verlauf und Auftreten neuer Läsionen wiederholen. Bei organtransplantierten Patienten ist die Umstellung der Immunsuppression auf einen mTOR-Inhibitor eine Option.

Basalzellkarzinom

Das Basalzellkarzinom ist weltweit der häufigste maligne Tumor bei hellhäutigen Menschen [42]. Es entsteht aus Zellen der Epidermis, vermutlich eher aus solchen, die sich nahe an Haarfollikeln befinden. Es hat im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom keine Vorstufen und imponiert zunächst meist als glasiges Knötchen mit vermehrter Gefäßzeichnung oder kleinen Verletzungen und kann auch eine Narbe imitieren. Im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom verhornt es nicht. Risikofaktoren sind bei beiden Tumoren vor allem helle Haut und UV-Exposition sowie eine Immunsuppression. Daneben erkranken Menschen mit einem Gorlin-Goltz-Syndrom häufig schon im Kindesalter an Basalzellkarzinomen; die verantwortliche Mutation, eine Loss-of-Function-Mutation im Tumorsuppressorgen Patched (PTCH) auf Chromosom 9q22.3, findet sich häufig auch bei spontanen, UV-induzierten Basalzellkarzinomen [43].
Im Gegensatz zum Platenepithelkarzinom metastasiert das Basalzellkarzinom extrem selten und meist nur, wenn es jahrelang nicht behandelt wurde und womöglich ulzeriert ist [44]. Die Therapie hängt vom Wachstumsmuster ab: Superfiziell wachsende Basalzellkarzinome lassen sich häufig einfach topisch (z. B. mit Imiquimod-Salbe) oder mit photodynamischer Therapie behandeln – mit auch kosmetisch sehr guten Resultaten. Bei den übrigen, knotig oder invasiv verästelnd wachsenden Formen ist die chirurgische Exzision die Therapie der Wahl, die meist in lokaler Anästhesie durchführbar ist. Nur bei sehr ausgedehnten Tumoren, einer Ablehnung der Operation durch den Patienten oder bestehender Inoperabilität kommt eine Bestrahlung infrage – vor allem auch im hohen Alter, wenn mögliche Langzeitschäden der Radiatio keine große Rolle mehr spielen.
Bei sehr ausgedehnten Befunden oder den seltenen Fällen mit Lymphknoten-oder Lungenmetastasen sind systemische Therapien angezeigt. Derzeit zugelassen sind zwei oral verfügbare Inhibitoren des Hedgehog-Signalwegs, Sonidegib und Vismodegib; dieser Signalweg ist normalerweise nur in embryonalen Geweben aktiv, beim Basalzellkarzinom aber aberrant angeschaltet. Auch große Tumoren zeigen oft ein erstaunlich gutes Ansprechen auf diese Therapien bis hin zu vollständigen Remissionen [45–47]. Allerdings können Frauen im gebärfähigen Alter wegen der teratogenen Nebenwirkungen nicht damit behandelt werden; weitere Nebenwirkungen sind Muskelkrämpfe und Geschmacksstörungen bis hin zum vollständigen Geschmacksverlust. Da überdies progrediente Erkrankungen, Rezidive oder eine Intoleranz gegenüber den Hedgehog-Inhibitoren sehr häufig sind, werden dringend Therapien für die Zweitlinie benötigt.
Da auch das Basalzellkarzinom zu den Tumoren mit den höchsten Mutationsraten zählt [48], lag es nahe, hier ebenfalls Immuncheckpoint-Inhibitoren zu testen. Deshalb wurde Cemiplimab in einer weitere Phase-II-Studie auch in dieser Indikation untersucht [49]: 84 Patienten, die auf Hedgehog-Inhibitoren nicht angesprochen oder diese nicht vertragen hatten, erhielten die Fixdosis von 350 mg Cemiplimab alle drei Wochen über maximal 93 Wochen. Nach median 15 Monaten hatten 26 von ihnen (31 %) angesprochen, davon fünf (6 %) mit einer Komplettremission. Etwa die Hälfte der Patienten erlebte Grad-3/4-Nebenwirkungen, darunter vor allem einen Hypertonus (5 %) und eine Kolitis (5 %). Auf Basis dieser Resultate ist Cemiplimab in den USA seit Februar 2021 für diese Indikation zugelassen, und Anfang Juni 2021 empfahl auch das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der EMA die Zulassung, mit der daher auch in der Europäischen Union in Kürze zu rechnen sein dürfte.
Ähnliche Ansprechraten wie unter Cemiplimab wurden in einer Proof-of-concept-Studie auch mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab erzielt, der dabei teilweise in Kombination mit Hedgehog-Inhibitoren eingesetzt worden war [50].

Merkelzellkarzinom

Das Merkelzellkarzinom ist einer der aggressivsten und am schwierigsten zu behandelnden Hauttumoren. Da es auch eine hohe Mutationslast aufweist (Abb. 1), verwundert es nicht, dass hier ebenfalls Immuntherapien zum Einsatz kommen: Vor einigen Jahren wurde als erstes Medikament überhaupt in der metastasierten Situation der PD-L1-Inhibitor Avelumab zugelassen, und zwar auf der Grundlage der Phase-II-Studie JAVELIN Merkel 200 [51]: Darin hatte ein Drittel der Patienten mit metastasierten und nach einer Chemotherapie progredienten Tumoren auf Avelumab angesprochen (davon wiederum jeder Dritte komplett). Die mediane Überlebensdauer lag etwas über einem Jahr, und nach 42 Monaten lebten noch 31 %.
In den USA ebenfalls bereits für rezidivierte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren zugelassen ist der PD-1-Antikörper Pembrolizumab, der in der KEYNOTE-017-Studie bei 56 % der Patienten zu einem Ansprechen und bei 24 % zu einer Komplettremission geführt hatte [52]: Dabei bestand kein wesentlicher Unterschied zwischen Merkelzell-Polyomavirus-positiven und -negativen Tumoren (59 % vs. 53 %). Nach zwei Jahren waren 48,3 % der Patienten progressionsfrei und 68,7 % noch am Leben. Mehr als die Hälfte der Responder sprach länger als zwölf Monate an.
Auch der PD-1-Antikörper Nivolumab wird beim Merkelzellkarzinom geprüft, und zwar speziell in der neoadjuvanten Situation, wo er in der Phase-I/II-Studie CheckMate-358 bei etwa der Hälfte der Patienten zu einer pathologischen und radiologischen Komplettremission führte [53]. Bei diesen Patienten war auch das rezidivfreie Überleben si­gnifikant verlängert. Immuntherapien sind damit ganz klar die Zukunft für die Therapie auch dieses schwierig zu behandelnden Tumors.

Summary

Non-melanoma skin cancer

Cutaneous squamous cell carcinomas and basal cell carcinomas are among the most prevalent malignancies in humans and have a good prognosis as long as they are not advanced or even metastasized. For advanced disease immune checkpoint inhibitors and – in the case of basal cell carcinoma – hedgehog inhibitors have been established as systemic therapies during recent years, because they are much more effective than conventional chemotherapy. Likewise, immune checkpoint inhibitors have become the gold standard in the systemic therapy of metastatic Merkel cell carcinoma, which represents a particularly aggressive subtype of skin cancer.
Keywords: actinic keratosis, cutaneous squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Merkel cell carcinoma