Metastasiertes kleinzelliges Lungenkarzinom: Neue Optionen und Perspektiven für die erste Behandlungslinie

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) betrifft etwa 12–15 % der malignen Lungentumoren. In Deutschland erkranken jährlich ca. 7.000 bis 8.000 Personen. Die Inzidenz beträgt bei Männern ca. 15/100.000, bei Frauen ca. 7/100.000 [1]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei über 70 Jahren. Hauptrisikofaktor ist das Rauchen [1].

Das SCLC ist durch eine hohe Zellteilungsrate und eine rasche Wachstumsprogredienz gekennzeichnet. Der hohe Anteil sich teilender Tumorzellen begründet zum einen die hohe Sensibilität des Tumors gegenüber Chemo- und Strahlentherapie, die meist mit einem schnellen Ansprechen auf diese Therapien einhergeht. Zum anderen wird in der Regel aber auch eine frühzeitige Streuung und Ausbreitung der malignen Zellen beobachtet, was mit kurzen Remissionsdauern und einem hohen Rezidivrisiko einhergeht.

Unter diesen Voraussetzungen verwundert es nicht, dass die Prognose für Patient:innen mit SCLC ungünstig ist [2].Bei Betroffenen mit ausgedehnter Erkrankung – das ist die Mehrzahl der Betroffenen bei Erstdiagnose – beträgt die mediane Überlebenszeit 9–12 Monate; die 2-Jahres-Überlebensrate liegt bei 5–10 %. Ein 5-Jahres-Überleben wird nur in Ausnahmefällen erreicht [1].

Klinisches Bild

Die klinische Symptomatik des SCLC mit Dyspnoe, Husten oder Zeichen der oberen Einflussstauung sowie der kurzen Anamnese unterscheidet sich kaum von derjenigen des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Eine Besonderheit des Kleinzellers ist, dass zusätzlich paraneoplastische Syndrome auftreten können, am häufigsten assoziiert mit endokrinen Krankheitsbildern, die beim NSCLC kaum beobachtet werden [3] (Tab. 1):

Leitsymptom des Syndroms der inappropiaten („inadäquaten“) Sekretion von Antidiuretischem Hormon (SIADH) ist Hyponatriämie; beim Cushing-Syndrom mit ektopischer ACTH(Adreno-kortikotropes Hormon)-Sekretion (ACTH-Syndrom) ist das klinische Cushing-Bild aufgrund der klinisch kurzen Entwicklungszeit oft nicht vollständig entwickelt. Das Lambert-Eaton-Syndrom ist durch eine Schwäche der Muskulatur mit Dysarthrie, Schluckstörungen und proximalen Extremitätenparesen gekennzeichnet [1]. Symptome, die auf paraneoplastische Syndrome zurückzuführen sind, können beispielsweise Müdigkeit, Appetitlosigkeit und Gewichtszunahme oder -verlust, Muskelschwäche, Probleme mit dem Gleichgewicht oder dem Gehen, Veränderungen des mentalen Status und/oder Veränderungen von Hautfarbe bzw. Hautbeschaffenheit sein.

Behandlungsoptionen beim fortgeschrittenen SCLC

Die Wahl einer geeigneten Therapie hängt von verschiedenen Faktoren ab, etwa dem Stadium der Erkrankung (I–II: very limited; III: limited; IV: extensive Disease, ED), der Lokalisation und Größe des Tumors, dem Vorhandensein von Metastasen sowie der körperlichen Verfassung der Betroffenen.

Befindet sich der Tumor in einem sehr weit fortgeschrittenen Stadium – was bei 60–70 % der Patient:innen mit SCLC bei Erstdiagnose der Fall ist [1] –, ist eine Heilungschance nicht mehr gegeben. Dann wird eine Therapie in palliativer Intention eingeleitet mit dem Ziel, eine bestmögliche Symptomkontrolle und damit eine Lebensqualitätsverbesserung bei gleichzeitiger Verlängerung des Überlebens zu erreichen. Behandlungsstandard ist eine systemische, medikamentöse Therapie, die bei Bedarf durch strahlentherapeutische Optionen ergänzt wird, auch und gerade beim Auftreten von Hirnmetastasen.

Eine molekular basierte zielgerichtete Behandlung wie beim NSCLC ist beim SCLC derzeit nicht möglich. Zwar herrscht Einigkeit darüber, dass auch das SCLC aus stratifizierbaren Untergruppen besteht, die durch molekulare Veränderungen wie Mutationen, Translokationen und/oder Amplifikationen charakterisiert sind. Allerdings ist mit der Translokation des Gens für den FGFR 1 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 1) bislang erst eine einzige Treiberalteration für das SCLC beschrieben, für die darüber hinaus noch keine zugelassene therapeutische Option verfügbar ist (Abb. 1) [4].

Kombinierte Immun-Chemotherapie als neuer Erstlinien-Behandlungsstandard

Die Jahre 2019 und 2020 stellten eine Zeitenwende in der Behandlung des ED-SCLC dar. Nachdem über mehrere Jahrzehnte mit zytostatischen Therapien auf der Basis von Platinderivaten plus Etoposid (EP) und/oder Strahlentherapien nur kurzfristige Remissionen erreichbar waren und andere Therapieregime in klinischen Prüfungen keinen klaren Vorteil gebracht hatten, etablierte sich nun eine neue Standardtherapie. In großen Phase-III-Studien konnte gezeigt werden, dass Kombinationen aus Anti-PD-L1-Antikörpern und einer Standard-Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zu einer deutlichen Senkung der Mortalitätsrate in der Größenordnung von rund 30 % führten. Auf dieser Basis haben sich palliative Immun-Chemotherapien mit PD-L1-Inhibitoren inzwischen als neuer Erstlinien-Behandlungsstandard beim ED-SCLC etabliert (Abb. 2).

Atezolizumab plus Chemotherapie

Seit September 2019 steht für Patient:innen mit fortgeschrittenem SCLC der PD-L1-Antikörper Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapie zur Verfügung [5]. Zulassungsrelevant war die Phase-III-IMpower133-Studie, in der beim ED-SCLC erstmals mit einer Immun-Chemotherapie-Kombination im Erstlinieneinsatz ein Gewinn an Gesamtüberlebenszeit (OS) gegenüber einer alleinigen Chemotherapie erreicht werden konnte [6]. Im Rahmen der Studie hatten nicht vorbehandelte Patient:innen randomisiert entweder Atezolizumab zusätzlich zur Chemotherapie mit Carboplatin/ Etoposid oder Placebo mit Carboplatin/Etoposid erhalten. Die Patient:innen mussten, um eingeschlossen werden zu können, einen guten Allgemeinzustand (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) 0 oder 1) aufweisen und durften keine systemische Vortherapie erhalten haben. Patient:innen mit Hirnmetastasen konnten eingeschlossen werden, wenn diese behandelt und zum Zeitpunkt des Einschlusses asymptomatisch waren. Insgesamt wurden weltweit 403 Patient:innen im Verhältnis 1:1 randomisiert. Diese erhielten über insgesamt 4 Zyklen à 21 Tage Atezolizumab (1.200 mg i. v.) bzw. Placebo, jeweils gefolgt von Carboplatin AUC 5 mg/ml/min Tag 1 des Zyklus) und Etoposid (100 mg/m² an den Tagen 1–3 des Zyklus). Im Anschluss an den 4. Zyklus wurde die Behandlung mit Atezolizumab bzw. Placebo als Erhaltungstherapie bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt; die Behandlung mit Carboplatin und Etoposid wurde beendet. Primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), die nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,9 Monaten erhoben wurden [6].

Unter dem Einfluss des Antikörpers betrug das mediane OS 12,3 Monate gegenüber 10,3 Monaten in der Placebogruppe (HR für Versterben: 0,70; 95%-KI 0,54–0,91; p = 0,0069). Das 1-Jahres-Überleben, ein sekundärer Endpunkt, lag bei 38,2 % in der Kontrollgruppe und bei 51,7 % im Atezolizumab-Arm. Das mediane PFS unterschied sich mit 5,2 Monaten in der Atezolizumab-Gruppe und 4,3 Monaten unter Placebo ebenfalls signifikant (HR für Progression oder Tod: 0,77; 95%-KI 0,62–0,96; p = 0,02). Unerwartete Nebenwirkungen des Antikörpers traten nicht auf; die hämatologische Toxizität war vergleichbar mit Placebo [6].

Dass Patient:innen auch langfristig von der Therapie profitieren, bestätigen aktualisierte Daten nach einer verlängerten medianen Nachbeobachtungszeit  von 22,9 Monaten [7]. Die explorative Analyse belegte, dass mehr Patient:innen in der Gruppe der Langzeitüberlebenden (OS ≥ 18 Monate) mit Atezolizumab plus Carboplatin/Etoposid behandelt wurden. 33,5 % der Patient:innen waren unter der kombinierten Immun-Chemotherapie Langzeitüberlebende gegenüber 20,4 % im Kontrollarm. Die Rate an unerwünschten Ereignissen unterschied sich dabei in beiden Gruppen nicht klinisch relevant.

Inzwischen konnte die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung unter Beteiligung von Atezolizumab auch in der Versorgungsroutine bestätigt werden, wie eine retrospektive Analyse der Flatiron-Health-Datenbank ergab. Die Erkrankten in der Real-World-Kohorte (n = 493) hatten im Vergleich zu den Teilnehmer:innen der IMpower133-Studie einen schlechteren Allgemeinzustand (ECOG-PS ≥ 2: 21 % vs. 0 %), waren älter (> 65 Jahre: 65 % vs. 45 %) und hatten zu Beginn der Therapie häufiger Hirnmetastasen (20 % vs. 8 %). Für die Analyse wurde zudem eine Subgruppe der Real-World-Kohorte (n = 162) gebildet, die in ihren Charakteristika den Kriterien der IMpower133-Studie entsprach. Obwohl die Patient:innen der gesamten Real-World-Kohorte eine schlechtere Prognose hatten als diejenigen der IMpower133-ähnlichen Kohorte, war das mediane PFS mit 5,2 vs. 5,8 Monaten vergleichbar und zudem konsistent mit den Daten der Phase-III-Studie (5,2 Monate) [8].

Durvalumab plus Chemotherapie

Seit 2020 ist auch der PD-L1-Inhibitor Durvalumab in Kombination mit Carbo- oder Cisplatin plus Etoposid (EP) zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen SCLC zugelassen [9]. Zulassungsrelevant waren die Daten der dreiarmigen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie CASPIAN, in der bei insgesamt 805 Studienteilnehmer:innen mit ED-SCLC die Kombination von Durvalumab (D) plus Tremelimumab (T) plus EP versus Durvalumab plus EP versus EP als Erstlinientherapie evaluiert wurde. Der primäre Studienendpunkt war das OS unter D + T + EP im Vergleich zu EP.

Der Vergleich der Studienarme D + EP versus EP bestätigte einen signifikanten OS-Vorteil zugunsten der Immun-Chemotherapie. Im Median überlebten die Patient:innen 12,9 Monate unter Durvalumab plus EP gegenüber 10,5 Monaten unter EP (HR 0,75; 95%-KI 0,62–0,91; p = 0,0032). Nach einem Jahr lebten 52,8 % versus 39,3 % und nach zwei Jahren 22,2 % gegenüber 14,4 % in den beiden Studienarmen. Nach 12 Monaten zeigten 23,2 % gegenüber 7,3 % und nach 24 Monaten 13,5 % versus 3,9 % der ansprechenden Patient:innen eine anhaltende Remission. Im Studienarm mit D + T + EP wurde im Vergleich zu EP ein medianes OS von 10,4 versus 10,5 Monaten erreicht (HR 0,82; 95%-KI 0,68–1,00; p = 0,0451). Die 1- und 2-Jahres-OS-Raten betrugen 43,8 % und 23,4 % im D+T+EP-Arm bzw. 23,4 % und 14,4 % unter EP. 44–46 % der Patient:innen der drei Studienarme konnten eine nachfolgende Anti-Tumor-Therapie erhalten [10].

Zusammenfassend erbrachte die Primäranalyse der CASPIAN-Studie die Erkenntnis, dass die Erstlinientherapie mit Durvalumab plus EP zu einer anhaltenden Verbesserung des OS im Vergleich zum OS mit alleiniger Chemotherapie führt. Die zusätzliche Gabe von Tremelimumab brachte indes keinen statistisch nachgewiesenen Vorteil. Durvalumab plus EP konnte somit als ein neuer Therapiestandard beim ED-SCLC etabliert werden – mit dem Vorteil der flexiblen Wahl zwischen Cis- und Carboplatin.

Auch die Lebensqualität der Betroffenen konnte durch Durvalumab plus Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verbessert werden [11]. Inzwischen liegt auch das 3-Jahres-Update der CASPIAN-Studie vor, das den anhaltenden Überlebensvorteil für Durvalumab plus EP gegenüber EP untermauert. Die aktuellen Daten zeigen für zensierte Patient:innen nach einem medianen Follow-up von mehr als drei Jahren unter Durvalumab plus EP eine anhaltende Wirksamkeit mit einer Senkung des Mortalitätsrisikos um 29 % gegenüber der alleinigen Chemotherapie (HR 0,71; 95%-KI 0,60–0,86; p = 0,0003) [12]. Das aktualisierte mediane OS betrug 12,9 Monate im Vergleich zu 10,5 Monaten im Kontrollarm. Patient:innen mit oder ohne Hirnmetastasen profitierten gleichermaßen von der Zugabe des PD-L1-Inhibitors [13].

Zukünftige Behandlungsoptionen und -strategien

Inzwischen liegen auch positive Daten aus der Phase-III-KEYNOTE-604-Studie für die Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab und EP versus EP alleine bei insgesamt 453 Patient:innen mit zuvor unbehandeltem ED-SCLC vor. Pembrolizumab plus EP verbesserte das PFS signifikant versus EP (HR 0,75; 95%-KI 0,61–0,91; p = 0,0023). Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 13,6 % versus 3,1 %. Zudem zeigte sich durch die Addition des PD-1-Inhibitors zur Chemotherapie ein Trend hin zu einem besseren OS, wenngleich das Signifikanz-niveau verfehlt wurde (HR 0,80; 95%-KI 0,64–0,98; p = 0,0164). Die 24-Monats-OS-Raten lagen bei 22,5 % bzw. 11,2 % [14].

Ein völlig anderer Therapieansatz, der auf die Induktion von zwei Arten von Zelltod in den malignen SCLC-Zellen setzt – den eisenabhängigen Zelltod (Ferroptose) und den Zelltod durch oxidativen Stress –, wird derzeit in einer Forschergruppe der Universität Köln präklinisch evaluiert [15]. Die Forschenden fanden in Tumorproben zuvor unbehandelter Patient:innen mit SCLC zwei Subtypen maligner Zellen. Bei den sog. neuroendokrinen Zellen waren Gene aktiv, die ansonsten typischerweise in an der Hormonproduktion beteiligten Nervenzellen vorkommen. Die Zellen des anderen Subtyps wiesen diese Charakteristika nicht auf und wurden daher als nicht-neuroendokrine Zellen bezeichnet. Interessanterweise konnte bei Zellen des nicht-neuroendokrinen Typs mit der Substanz Buthioninsulfoximin, die Ferroptose auslöst, der Zelltod induziert werden. Bei den neuroendokrinen Zellen gelang das nicht, da diese sich mit der Produktion von Antioxidantien vor oxidativem Stress und somit Apoptose schützten. Erst durch Zugabe des Antioxidans Auranofin konnten auch diese Zellen in den Zelltod getrieben werden. Es waren also beide Substanzen notwendig, um den Tumor mit seinen beiden Zell-Subtypen nachhaltig anzugreifen. Weitere Studien müssen nun zeigen, ob sich diese innovative Strategie auch in einen klinischen Nutzen beim SCLC überführen lässt. Die eingesetzten Medikamente sind jedenfalls in klinischen Studien gut untersucht oder sogar für andere Indikationen zugelassen.

Fazit und Ausblick

Die Addition der Immuntherapie zur Standard-Chemotherapie ist seit vielen Jahren erstmals ein Schritt zu einer substantiellen Verbesserung der Prognose in der Behandlung des metastasierten kleinzelligen Lungenkarzinoms. Für Subgruppen von Patient:innen führt diese Behandlung zu einem langen Ansprechen und entsprechender Prognoseverbesserung. Offen bleibt die Frage der Prädiktivität einzelner Faktoren, die diesen Benefit vorhersagen lässt. Der Stellenwert einer additiven thorakalen Bestrahlung oder prophylaktischen Hirnbestrahlung im neuen Kontext der Immun-Chemotherapie ist nicht abschließend geklärt. Weiterhin bleibt ein großer Bedarf im Hinblick auf Zweit- und Folgetherapielinien, sodass die Suche nach effektiven Substanzen oder Substanzkombinationen eine Herausforderung für diese Gruppe von Patient:innen bleibt.