Immuntherapeutische Strategien beim fortgeschrittenen nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne therapierbare Treiberalterationen

Mit der Einführung der Immuntherapie hat sich die Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (mNSCLC) grundlegend verändert. In der Erstlinientherapie werden Checkpoint-Inhibitoren (CPI) alleine sowie in Kombination mit Chemotherapeutika mittlerweile standardmäßig eingesetzt, allen voran bei Patient:innen, die keine therapierbaren Treibermutationen aufweisen [1].

Erstlinienstandard für PD-L1-Hochexprimierende: PD-(L)1-Monotherapie

Für NSCLC-Patient:innen ohne behandelbare genetische Aberrationen, die auf ≥ 50 % der Tumorzellen den Immunmarker PD-L1 exprimieren, wird, basierend auf den jeweiligen Phase-III-Zulassungsstudien, eine Monotherapie mit den Anti-PD-1-Antikörpern Pembrolizumab [1, 2] oder Cemiplimab oder dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab empfohlen (Abb. 1) [1].

Pembrolizumab mono

Mit der Zulassung des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab als Monotherapie für die Erstlinienbehandlung des mNSCLC im Jahr 2017 hat sich die Behandlung dieser Tumorerkrankung deutlich verbessert. Grundlage hierfür waren die Daten der Studie KEYNOTE-024, in der Pembrolizumab als Monotherapie bei nicht vorbehandelten Patient:innen, die eine PD-L1-Expression ≥ 50 % im Tumorgewebe auf-wiesen, einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben (OS) gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie zeigte (HR 0,60; 95%-KI 0,41–0,89) [3]. Somit konnten Betroffene mit NSCLC im Stadium IV ohne nachweisbare Treibermutation erstmals eine Behandlung erhalten, die der üblicherweise verabreichten Standard-Chemotherapie überlegen war [3].

Bemerkenswert war, dass die klinische Wirksamkeit mit anhaltendem OS-Vorteil und langfristigem Ansprechen von Pembrolizumab nach der Erstlinientherapie (200 mg Q3W über 35 Zyklen; entsprechend etwa 2 Jahre) auch im 5-Jahres-Update erhalten blieb [4]. Bei den mit dem CPI behandelten Patient:innen lag die OS-Rate im Langzeitverlauf über 5 Jahre bei 31,9 % und war damit nahe doppelt so hoch wie unter der Chemotherapie (16,3 %). Das mediane Überleben lag bei 26,3 Monaten unter Pembrolizumab bzw. 13,4 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe.

Unter dem Einfluss des PD-1-Inhibitors wurde das Mortalitätsrisiko gegenüber der Platin-basierten Chemotherapie um 38 % gesenkt [4].

Untermauert wurden die positiven Daten der KEYNOTE-024-Studie durch die Ergebnisse der Studie KEYNOTE-042. Zielsetzung dieser Studie war es, die Behandlung mit dem CPI Pembrolizumab möglicherweise noch einer größeren Gruppe von NSCLC-Patient:innen zugänglich zu machen, jenseits von denen mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % im Tumorgewebe. Es wurde demnach evaluiert, ob Pembrolizumab bei nicht vorbehandelten Patient:innen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 %, ≥ 20 % und ≥ 50 % ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation der Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung überlegen ist. Die Monotherapie mit Pembrolizumab verlängerte im Vergleich zur Platin-basierten Chemotherapie auch bei einer PD-L1-Expression ≥ 1 % das OS signifikant (HR 0,81; 95%-KI 0,71–0,93), doch war der Vorteil in dieser Subgruppe vergleichsweise moderat. Es bestätigte sich, dass die Wirksamkeit von Pembrolizumab mit dem Ausmaß der PD-L1-Expression zunimmt [5]. Somit kann die Monotherapie mit Pembrolizumab in der Erstlinie des metastasierten NSCLC als Standard angesehen werden, wenn keine EGFR-Mutation oder ALK-Translokation nachweisbar ist und eine PD-L1-Expression ≥ 50 % vorliegt. Unklar ist derzeit allerdings, wie lange nach Ansprechen die Behandlung fortgesetzt werden sollte, um das Risiko eines Rezidivs zu minimieren.

Atezolizumab mono

Eine weitere Behandlungsoption in der Erstlinie für PD-L1-Hochexprimierende ist der monoklonale Antikörper Atezolizumab, der über eine Bindung an PD-L1 auf den Tumorzellen die PD-1- und B7.1-Signalwege seitens der zytotoxischen T-Zelle dual blockiert und dadurch die Immunantwort gegen den Tumor reaktiviert. Die Bindung zwischen PD-1 und dem anderen PD-1-Liganden PD-L2 ist von der Blockade nicht betroffen. Für Atezolizumab liegen für PD-L1-Hochexprimierende ebenfalls überzeugende Studiendaten vor, doch fehlen derzeit noch die Langzeitdaten, wie sie für Pembrolizumab vorhanden sind.

Die IMpower110-Studie evaluierte die Wirksamkeit von Atezolizumab in der ersten Behandlungslinie bei Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC ohne nachweisbare EGFR- oder ALK-Alteration – hier gingen sowohl Plattenepithel- als auch Nicht-Plattenepithelkarzinome ein – im Vergleich zur Platin-basierten Chemotherapie. Eingeschlossen waren Erkrankte mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % auf Tumorzellen oder tumorinfiltrierenden Immunzellen. Die immun-onkologische Therapie führte beim Nicht-Plattenepithelkarzinom bei hoher PD-L1-Expression zu einem signifikant längeren OS versus Cisplatin/Pemetrexed und Carboplatin/Pemetrexed.

Bei Patient:innen mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % der Tumorzellen oder ≥ 10 % der tumorinfiltrierenden Immunzellen betrug das mediane OS 22,2 Monate in der Atezolizumab-Gruppe vs. 13,1 Monate in der Chemotherapie-Gruppe (HR 0,59; 95%-KI 0,40–0,89; p = 0,01) entsprechend einer Reduktion des Sterberisikos um 41 % [6]. Auf Basis der IMpower110-Daten wurde Atezolizumab als Monotherapie zur Erstlinientherapie des mNSCLC zugelassen, falls die Tumoren eine PD-L1-Expression ≥ 50 % der Tumorzellen (TC) oder ≥ 10 % bei tumorinfiltrierenden Immunzellen aufweisen und keine EGFR-Mutationen oder ein ALK-positives NSCLC vorliegen.

Cemiplimab mono

Inzwischen ist auch der PD-1-Inhibitor Cemiplimab zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC ohne therapierbare Treibermutation und mit Nachweis einer PD-L1-Expression auf mindestens 50 % der Tumorzellen zugelassen, wobei die Zulassung in diesem Fall neben dem mNSCLC auch lokal fortgeschrittene und nicht mehr operable NSCLC (Stadium IIIB/C) umfasst, die für eine definitive Radio-Chemotherapie nicht geeignet sind.

Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie EMPOWER-Lung 1 untermauert die Wirksamkeit von Cemiplimab für diese Subgruppe [7]. Eingeschlossen in die Studie waren 563 therapie-naive Patient:innen mit PD-L1 ≥ 50 % fortgeschrittenem NSCLC der Stadien IIIB/C und IV ohne EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberration. Für das Gesamtkollektiv hatten sich beim OS und dem progressionsfreien Überleben (PFS) – den koprimären Studienendpunkten – signifikante Vorteile für Cemiplimab gegenüber einer Platin-basierten Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes gezeigt (OS: HR 0,57; p = 0,0002; PFS: HR 0,54; p < 0,0001). Die 2-Jahres-OS-Rate war unter dem Einfluss des PD-1-Inhibitors nahezu verdoppelt (50 % vs. 27 %) [8].

Als Alternative zur IC-Monotherapie kann bei PD-L1-Hochexprimierenden auch die Kombination aus ICI und Chemotherapie eingesetzt werden, speziell bei Patient:innen mit hohem Remissionsdruck sowie bei Nie- oder Wenig-Rauchern [1].

Kombination aus CPI und Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status

Durch eine Kombination aus einem CPI und einer Chemotherapie kann eine gesteigerte, synergistische Immunantwort gegenüber dem Tumor erreicht werden, indem immunologisch „kalte“ Tumoren durch die zytostatische Induktionstherapie in „heiße“, also inflammatorische Tumoren überführt werden können. Die Immunantwort gegen den Tumor kann auf diese Weise induziert, verstärkt oder wiederhergestellt werden.

Unabhängig vom PD-L1-Status wird die Immun-Chemotherapie aus PD-(L)1-CPI und einer Platin-basierten Chemotherapie empfohlen [1, 9]. Diese Kombinationstherapien gelten inzwischen als Behandlungsstandard [1], speziell bei Patient:innen in gutem Allgemeinzustand und einer PD-L1-Expression auf Tumorzellen von weniger als 50 % [9].

Basierend auf den Phase-III-Zulassungsstudien, die jeweils zu einem Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie geführt hatten [10–13], werden für Patient:innen mit Nicht-Plattenepithelkarzinom-NSCLC die CPI-Chemotherapie-Kombinationen Pembrolizumab plus Platin-basierte Chemotherapie (Cis- oder Carboplatin, Pemetrexed) und alternativ Atezolizumab plus Carboplatin/nab-Paclitaxel bzw. Atezolizumab plus Carboplatin plus Paclitaxel plus Bevacizumab oder die duale Immuntherapie aus den beiden CPI Nivolumab plus Ipilimumab in Kombination mit einer Chemotherapie über 2 Zyklen empfohlen (Abb. 1).

Für Tumoren mit Plattenepithelkarzinom-Histologie sind die Kombinationen Pembrolizumab plus Platin-basierte Chemotherapie plus (nab-)Paclitaxel und alternativ die duale Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab in Kombination mit 2 Zyklen einer Platin-basierten Chemotherapie plus Paclitaxel als Behandlungsoptionen zugelassen (Abb. 1).

Pembrolizumab plus Chemotherapie

Die Kombination aus Pembrolizumab und einer Platin-basierten Chemotherapie ist als Erstlinientherapie des Lungenkarzinoms fest etabliert. Beim nicht-plattenepithelialen mNSCLC ohne EGFR-Mutation und ALK-Translokation ist die Kombination aus Pembrolizumab mit Cis- oder Carboplatin plus Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung unabhängig von der PD-L1-Expression zugelassen – basierend auf den Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-189. Die aktualisierten Daten dieser Studie zeigten nach einem medianen Follow-up von 2 Jahren ein medianes OS von 22 Monaten in der Immun-Chemotherapie-Gruppe versus 10,7 Monaten unter alleiniger Chemotherapie (HR 0,56; 95%-KI 0,45–0,70). Beim PFS zeigten sich ebenfalls Vorteile zugunsten der Immun-Chemotherapie (9,0 Monate vs. 4,9 Monate; HR 0,48; 95%-KI 0,40–0,58). Der OS-Vorteil betraf alle PD-L1-Subgruppen, stieg aber mit zunehmender PD-L1-Expression an [10, 14].

Für die Erstlinienbehandlung des mNSCLC mit Plattenepithelkarzinom-Histologie ist die Kombination aus Pembrolizumab, Carboplatin und (nab-)Paclitaxel unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus zugelassen – basierend auf den Daten der Studie KEYNOTE-407. Unter der Immun-Chemotherapie wurde eine deutliche Verlängerung des PFS und des OS gegenüber der alleinigen Chemotherapie dokumentiert; das Mortalitätsrisiko sank gegenüber der Vergleichstherapie um 36 % (HR 0,64; 95%-KI 0,49–0,85; p < 0,001) [15].

Auch ein Update der Studie nach einem medianen Follow-up von 14,3 Monaten bestätigte den OS- (17,1 Monate vs. 11,6 Monate; HR 0,71; 95%-KI 0,58–0,88) und den PFS-Vorteil (8,0 Monate vs. 5,1 Monate; HR 0,57; 95%-KI 0,47–0,69) zugunsten der Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie. Die OS- und PFS-Vorteile wurden in allen PD-L1-Subgruppen beobachtet; bei einer PD-L1-Expression ≥ 1 % war der PFS-Vorteil aber ausgeprägter als bei < 1 % [16]. Ob bei PD-L1-Hochexprimierenden ≥ 50 % die Kombination Pembrolizumab und Chemotherapie der Pembrolizumab- Monotherapie überlegen ist, müsste im direkten Vergleich untersucht werden. Solche Daten liegen aber bisher nicht vor [1].

Atezolizumab plus Chemotherapie

Beim NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie ohne EGFR- oder ALK-Alteration ist die Kombination aus Atezolizumab plus Carboplatin/nab-Pacli-taxel als Erstlinienoption zugelassen – basierend auf den Daten der Studie IMpower130 in der die Kombination mit nab-Paclitaxel plus Carboplatin verglichen wurde. Nach der Induktionstherapie erhielt die Kombinations-Gruppe Atezolizumab als Erhaltungstherapie, die Chemotherapie-Gruppe Pemetrexed oder Best Supportive Care (BSC). Das mediane OS betrug in der Kombinations-Gruppe 18,6 Monate, in der Chemotherapie-Gruppe 13,9 Monate (HR 0,79; 95%-KI 0,64–0,98; p = 0,033). Auch das PFS wurde durch die Addition von Atezolizumab signifikant verlängert (7,0 Monate vs. 5,5 Monate; HR 0,64; 95%-KI 0,54–0,77; p < 0,0001). Die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung erwies sich als unabhängig von der PD-L1-Expression [12].

Atezolizumab plus Chemotherapie plus Bevacizumab

Bei nicht-plattenepithelialen Tumoren ohne EGFR- oder ALK-Alteration ist auch die Vierfachkombination aus Atezolizumab, Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab zugelassen. In der Phase-III-Studie IMpower150 war evaluiert worden, ob die Addition des antiangiogen und immunmodulatorisch wirksamen Antikörpers Bevacizumab [17, 18] den Effekt der Kombination aus Atezolizumab plus Carboplatin plus Paclitaxel (Vergleichstherapie) weiter verstärken kann. In beiden Gruppen wurde nach der Induktion eine Erhaltungstherapie mit Atezolizumab, Bevacizumab oder beidem gegeben. In der Gruppe mit Bevacizumab wurde gegenüber der Vergleichstherapie ohne den antiangiogenen Antikörper ein um 4,5 Monate verlängertes mOS erreicht (19,2 Monate vs. 14,7 Monate; HR 0,78; 95%-KI 0,64–0,96; p = 0,02), das sich als unabhängig vom PD-L1-, EGFR-Mutations- sowie ALK-Translokations-Status erwies [19]. Die Behandlung kann auch bei Patient:innen mit Lebermetastasen (mOS 13,3 Monate vs. 9,4 Monate; HR 0,52; 95%-KI 0,33–0,82) oder jenen mit EGFR-Mutationen nach Versagen der zielgerichteten Therapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren erfolgreich eingesetzt werden [20].

Duale Immuntherapie plus 2 Zyklen Chemotherapie

In der Phase-III-Studie CheckMate- 227 war untersucht worden, ob die Kombination aus dem Anti-PD-1- Antikörper Nivolumab in Kombination mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab in der Erstlinientherapie des NSCLC bei Patient:innen mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % eine bessere Wirksamkeit zeigt als die Monotherapie mit Nivolumab oder die alleinige, der Histologie entsprechende Chemotherapie.

Die Rationale dieses Ansatzes liegt darin, durch das Adressieren von gleich zwei Immuncheckpoints und deren Signalwegen die Immunantwort gegen den Tumor zu erhöhen. Da beide CPI komplementäre Wirkweisen und unterschiedliche Angriffspunkte bei der T-Zell-basierten Immunantwort aufweisen – Ipilimumab in der frühen Phase der T-Zell-Aktivierung im Lymphknoten, Nivolumab in der späten Effektorphase im Microenvironment des Tumors –, soll durch die Kombination eine Steigerung der Therapieeffekte über die der Einzelsubstanzen hinaus erreicht werden.

Tatsächlich war die CPI/CPI-Gruppe der Chemotherapie-Gruppe im Hinblick auf das OS überlegen (17,1 vs. 13,9 Monate) [21], doch erfolgte aufgrund verschiedener Protokolländerungen und der damit verbundenen erschwerten Auswertbarkeit der Daten keine Zulassung für die duale Immuntherapie beim NSCLC.

Zugelassen wurde dagegen die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab in Kombination mit 2 Zyklen Platin-basierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie von Patient:innen mit mNSCLC, deren Tumoren keine EGFR- und ALK-Alteration aufweisen. Mit diesem Ansatz soll das Beste aus zwei Welten kombiniert werden: die initiale Reduktion der Tumorlast durch die Kurz-Chemotherapie mit der anhaltenden Wirksamkeit der dualen Immuntherapie.

Zulassungsrelevant waren die Daten der CheckMate-9LA-Studie, in der die immunonkologische Kombination in der Erstlinie mit 4 Zyklen einer alleinigen, an die Histologie angepassten Chemotherapie verglichen wurde (Plattenepithelkarzinom: Paclitaxel plus Carboplatin; Nicht-Plattenepithelkarzinom: Platin-basierte Chemotherapie plus Pemetrexed).

Nach einem medianen Follow-up von 13,2 Monaten zeigte sich eine Überlegenheit der Immun-/Chemotherapie-Gruppe hinsichtlich des mOS (15,6 vs. 10,9 Monate; HR 0,66; 95%-KI 0,55–0,80) [13]. Inzwischen liegt das 2-Jahres-Update der Studie vor, in dem sich der Überlebensbenefit zugunsten von Nivolumab plus Ipilimumab plus 2 Zyklen Chemotherapie versus der alleinigen Platin-basierten Doublette im längeren Zeitverlauf bestätigte (mOS 15,8 vs. 11,0 Monate; HR 0,72; 95%-KI 0,61–0,86), bei einer 2-Jahres-OS-Rate von 38 % vs. 26 % [22] (Abb. 2).

Die Wirksamkeit der immunonkologischen Kombination war über beide Histologien und alle PD-L1-Expressionslevel hinweg konsistent [22] und ging mit einem Erhalt der Lebensqualität einher [23].

Lokal fortgeschrittenes NSCLC: Durvalumab nach Radiochemotherapie

Auch für Erkrankte mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % steht ein CPI zur Verfügung, nämlich der Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab. Er wird eingesetzt bei Patient:innen, deren Erkrankung nach vorangegangener Platin-basierten Radiochemotherapie (RCT) nicht progredient ist. Zulassungsrelevant waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie PACIFIC, in der Durvalumab versus Placebo bei Patient:innen mit einem lokal fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC verglichen wurde, falls nach Platin-basierter RCT kein Progress vorlag. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren wurde für Durvalumab eine signifikante Verlängerung des OS (HR 0,68; 95%-KI 0,53–0,87; p = 0,0025) und des PFS (17,2 vs. 5,6 Monate; HR 0,52; 95%-KI 0,42–0,65; p < 0,0001) dokumentiert [24]. Ein Update der Studie 5 Jahre nach Randomisierung konnte den deutlichen klinischen Benefit der Therapie mit Durvalumab hinsichtlich des OS (HR 0,72; 95%-KI 0,59–0,89) auch im längeren Zeitverlauf untermauern [25]. Aufgrund dieser positiven Daten stellt die Konsolidierung mit Durvalumab nach abgeschlossener RCT für Patient:innen mit kontrollierter Erkrankung und positivem Tumor-PD-L1-Status den Therapiestandard beim lokal fortgeschrittenen, nicht-operablen NSCLC dar.

Fazit und Ausblick

Für die Erstlinientherapie des NSCLC ohne therapierbare Treiberalterationen steht eine Reihe CPI-basierter Therapie-optionen zur Verfügung. Die Kombinationstherapien aus CPI plus Chemotherapie sind vielversprechend, doch müssen die optimalen Therapieschemata, ggf. auch mit anderen Kombinationspartnern, durch präklinische und klinische Forschung weiter verbessert werden. Parallel geht die Suche nach prädiktiven Biomarkern jenseits von PD-L1 weiter, die schon im Vorfeld einer Behandlung die Selektion von Betroffenen, bei denen ein Ansprechen auf eine IC-basierte Behandlung zu erwarten ist, ermöglichen würde. Diese Marker betreffen neben dem Tumor selbst zunehmend auch das Microenvironment und das Blut der Betroffenen. Ungeklärt ist zudem die Frage, wie lange Immuntherapien fortgesetzt werden sollten.