European Lung Cancer Congress 2022: Aktuelle Daten zur Behandlung von Lungenkarzinomen

Resezierbares NSCLC: Perioperatives Überleben mit Bilobektomie schlechter

Ist bei einer/einem Erkrankten mit Lungenkarzinom die Entscheidung zur Operation getroffen worden, kann die Entfernung eines Lungenlappens (Lobektomie, nur rechtsseitig möglich), die von zwei Lungenlappen (Bilobektomie) oder die des gesamten Lungenflügels (Pneumonektomie) erforderlich sein. Da die perioperativen Überlebensergebnisse nach Bilobektomie im Vergleich zu anderen Lungenresektionen nicht gut untersucht sind, evaluierte eine US-amerikanische Untersuchung retrospektiv das perioperative Überleben nach Bilobektomie im Vergleich zu dem nach Lobektomie und Pneumonektomie im Real Life Setting [1].

In der retrospektiven Analyse der Society for Thoracic Surgeons (STS) General Thoracic Surgery Database wurden Patient:innen identifiziert, die sich wegen eines Lungenkarzinoms von 2009 bis 2017 einer elektiven Lobektomie (n = 69.471), Bilobektomie (n = 2.911) oder Pneumonektomie (n = 5.152) unterziehen mussten. Die 30-Tages-perioperative Mortalität – der primäre Endpunkt – war mit 2,6 % nach Bilobektomie signifikant höher als nach einer linksseitigen (1,0 %; HR 0,44; 95%-KI 0,34–0,56; p < 0,01) oder rechtsseitigen Lobektomie (1,1 %; HR 0,47; 95%-KI 0,36–0,60; p < 0,01). Die Ergebnisse für die Bilobektomie waren der einer Pneumonektomie links vergleichbar (3,5 %; HR 1,32; 95%-KI 0,95–1,85; p = 0,10), aber besser als die einer Pneumonektomie rechts (7,0 %; HR 2,76; 95%-KI 2,01–3,81; p < 0,01). Die obere Bilobektomie hatte einen moderaten, aber signifikanten 30-Tage-Überlebensvorteil im Vergleich zur unteren (p = 0,04; Tab. 1) [1].

Auffallend war, dass selbst bei Verbleib eines Lappens auf der rechten Seite nach Bilobektomie die Sterblichkeitsrate vergleichbar ist mit der bei der Entfernung des gesamten linken Lungenflügels, was die Notwendigkeit einer Risikostratifizierung und umfassenden Beratung der Patient:innen vor der Operation unterstreicht. Die Indikation zur Bilobektomie müsse auf Basis der vorliegenden Daten sorgfältig gestellt werden, erklärte Prof. Isabelle Opitz, Zürich, Schweiz, die das Abstract diskutierte. Ihrer Meinung nach stellt die Bilobektomie aber immer noch ein valides Verfahren dar – auch, weil die Betroffenen in puncto Funktionalität davon profitieren, dass mehr Lungenparenchym zurückbleibt. Angesichts der revolutionären Veränderungen, die in der Thoraxchirurgie derzeit stattfinden, wie etwa des zunehmenden Einsatzes minimalinvasiver Chirurgie, wäre es interessant zu untersuchen, ob sich die Ergebnisse über den untersuchten Zeitraum hinaus verbessert hätten.

Frühes NSCLC mit hoher PD-L1-Expression: Adjuvante Therapie mit Atezolizumab wirkt über alle Subgruppen

In der Phase-III-Studie IMpower010 wurden NSCLC-Patient:innen mit Stadium IB (≥ 4 cm) bis IIIA nach erfolgter Operation und adjuvanter Chemotherapie zu Atezolizumab dreiwöchentlich für 16 Zyklen versus Best Supportive Care (BSC) randomisiert. Der primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) wurde nach einem Stufenplan per PD-L1-Status und Stadium ausgewertet. Die primäre Analyse der Studie hatte gezeigt, dass die Verringerung des Rezidivrisikos, die durch Zugabe von Atezolizumab zur adjuvanten Chemotherapie erreicht wurde, bei einer PD-L1-Expression ≥ 50 % am größten war (unstratifiziert HR 0,43) [2].

Eine neue explorative Analyse der Studie legt nun nahe, dass Atezolizumab das DFS über alle relevanten Subgruppen von PD-L1 hochexprimierenden Patient:innen (≥ 50 %) verlängert. Die untratifizierte Interims-DFS-Analyse ergab, dass die Addition von Atezolizumab zur adjuvanten Chemotherapie das Risiko für ein DFS-Ereignis bei PD-L1-Hochexprimierenden versus BSC in Subgruppen (Alter: < 65 Jahre und ≥ 65 Jahre, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit: kaukasisch oder asiatisch), ECOG-Performance-Status (0 oder 1), Raucherstatus, Histologie, Stadium (II oder IIIA), Vorliegen regionaler Lymphknoten (N1, N2) und Nachweis von EGFR-Mutationen) übereinstimmend um 40–71 % senkt. Lediglich bei Betroffenen ohne regionalen Lymphknotenbefall (N0) gab es keinen offensichtlichen Nutzen von Atezolizumab gegenüber BSC (HR 1,09) [3]. Die Ergebnisse deuten auf eine geringe Heterogenität in der Wirksamkeit des Checkpoint-Inhibitors bei Patient:innen mit hoher PD-L1-Expression hin, wobei aber die geringen Patientenzahlen in einigen Subgruppen zu beachten sind. Das Sicherheitsprofil von Atezolizumab war konsistent mit früheren Untersuchungen.

50 Patient:innen (44 %) unter BSC und 25 (22 %) unter Atezolizumab hatten einen Rückfall erlitten. Interessant dabei waren die unterschiedlichen Rückfallmuster in beiden Behandlungsgruppen, die auf einen krankheitsmodifizierenden Effekt der Immuntherapie hindeuten. So waren nicht nur alleinige Fernrezidive unter BSC häufiger (18 %) als unter Atezolizumab (5 %), sondern auch alleinige ZNS-Rezidive (6 % vs. 1 %). Bei lokoregionären Rezidiven war die Überlegenheit der Immuntherapie dagegen marginal (15 % vs. 13 %). Die Beobachtung, dass die Rezidive bei PD-L1-Hochexprimierenden unter Atezolizumab vorwiegend lokoregionär waren, steht im Gegensatz zu einer Post-hoc-Analyse bei PD-L1-positiver Erkrankung, in der die Rezidivmuster gleichmäßig verteilt waren [4]. Dies könnte darauf hindeuten, dass bei hoher PD-L1-Expression eine adjuvante Therapie unter Beteiligung von Atezolizumab eine verstärkte systemische und ZNS-schützende Wirkung hervorruft. Sollte sich dies bewahrheiten, könnte das therapierelevant sein, da ein lokoregionäres Rezidiv einer radikalen Therapie besser zugänglich und daher mit einer größeren Heilungschance verbunden ist.

Nicht resezierbares Stadium-III-NSCLC: Durvalumab auch nach sequentieller RCT sicher und wirksam

Die ESMO-Leitlinien zum Lungenkarzinom empfehlen den PD-L1-Inhibitor Durvalumab beim nicht-resezierbaren NSCLC im Stadium III, wenn die Erkrankung nach konkomitanter Radiochemotherapie (cRCT) nicht fortgeschritten ist – basierend auf den Daten der Phase-III-PACIFIC-Studie [5]. Allerdings kommen nicht alle Erkrankten für eine cRCT infrage; gerade für ältere oder gebrechlichere Personen stellt die sequentielle Radiochemotherapie (sRCT) eine anerkannte Alternative dar. Die Frage, ob Durvalumab auch nach sRCT sicher und wirksam ist, wurde nun mit den Daten der PACIFIC-6-Studie mit „Ja“ beantwortet. Das Sicherheitsprofil von Durvalumab nach sRCT erwies sich als ähnlich wie das nach cRCT [6].

In der PACIFIC-6-Studie erhielten 117 Patient:innen mit Stadium-III-NSCLC Durvalumab nach sRCT, falls sie progressionsfrei waren. Das Durchschnittsalter lag bei 68,0 Jahren; 98,3 % der Erkrankten hatten frühere oder gegenwärtige Komorbiditäten, meist vaskulär (59,0 %) und respiratorisch bedingt (53,8 %); drei Patient:innen hatten einen ECOG-PS von 2.

 Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) vom Grad 3/4 binnen 6 Monaten nach Beginn der Durvalumab-Behandlung (primärer Endpunkt) betrafen nur fünf Patient:innen (4,3 %). Alle in der Studie berichteten Grad-3/4-Ereignisse traten binnen 6 Monaten nach Behandlungsbeginn auf, darunter zwei Pneumonitiden der Grade 3/4. Unerwünschte Ereignisse und TRAEs führten bei 21,4 % bzw. 16,2 % der Patient:innen zu einem Behandlungsabbruch, am häufigsten Pneumonitiden (10,3 %). Es gab zwei tödliche UEs, von denen eines ein TRAE (Pneumonitis) war.

Es wurden auch erste Wirksamkeitsdaten vorgestellt, die angesichts der Komorbiditäten und des vergleichsweise hohen Alters der Patient:innen ermutigend waren: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,9 Monate (95%-KI 7,3–15,6), die 12-Monats-PFS-Rate 49,6 %. Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 25,0 Monaten (95%-KI 25,0–nicht berechenbar), mit einer 12-Monats-OS-Rate von 84,1 % (Abb. 1).

Die objektive Ansprechrate betrug 17,1 % [6].

Metastasiertes NSCLC mitEGFR-Mutation: Neue Drittgenerations-TKI geprüft

Zwei chinesische Studien untersuchten die neuen Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Furmonertinib und Oritinib, im ersten Fall in einer Phase-III-Studie gegen Gefitinib in der Erstlinie, im zweiten Fall im Rahmen einer einarmigen Phase-II-Studie bei vorbehandelten Patient:innen mit EGFR T790M-Resistenzmutation. In China kommen EGFR-Mutationen beim NSCLC mit einem Anteil von rund 50 % fast viermal häufiger vor als hierzulande [7, 8]. Deshalb werden Alternativen zum hocheffektiven Drittgenerations-TKI Osimertinib [9] gesucht, die möglicherweise andere Resistenzmuster abdecken und unterschiedliche Verträglichkeitsprofile aufweisen.

Die Phase-III-FURLONG-Studie evaluierte Furmonertinib (AST2818) im Vergleich zu Gefitinib bei 358 chinesischen Patient:innen mit unbehandeltem NSCLC im Stadium IIIB/IIIC/IV und einer EGFR-Mutation (Exon19del oder L858R) [10]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,0 Monaten war das PFS (primärer Endpunkt) unter Furmonertinib signifikant länger als unter Gefitinib (median 20,8 vs. 11,1 Monate; HR 0,44; 95%-KI 0,34–0,58; p < 0,0001). Die mediane Expositionsdauer betrug 18,3 Monate unter Furmonertinib und 11,2 Monate unter Gefitinib, wobei behandlungs-bedingte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 bei 11 % bzw. 18 % der Erkrankten auftraten.

Damit scheint sich Furmonertinib in einem ähnlichen Wirksamkeitsbereich wiederzufinden, den Osimertinib in der randomisierten Studie FLAURA China in einer vergleichbaren chinesischen Patientenpopulation gegenüber Gefitinib oder Erlotinib erreicht hatte [11], wenngleich für Furmonertinib noch keine Daten zum Gesamtüberleben vorliegen. Bedeutsam wäre, die Sicherheitsdaten der beiden Drittgenerations-TKI in späteren Analysen im Detail zu vergleichen, um mögliche Unterschiede im Sicherheitsprofil aufzuspüren, sodass ein differenzierter Einsatz bei verschiedenen Subgruppen von Erkrankten möglich wäre. Darüber hinaus wäre es interessant zu überprüfen, ob Furmonertinib ebenso wie Osimertinib eine unterschiedliche Aktivität bei Erkrankten mit EGFR-Exon-19- und EGFR-Exon-21-Mutationen zeigt.

In einer weiteren Session wurde der Drittgenerations-TKI Oritinib (SH-1028) in einer Phase-II-Studie bei 227 zuvor behandelten Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC und EGFR T790M-Mutation vorgestellt, der häufigsten Resistenzmutation nach Behandlung mit einem Erstgenerations-TKI, die mit Osimertinib gut behandelt werden kann [12]. Die Behandlung erwies sich als äußerst effektiv: Die objektive Ansprechrate – der primäre Wirksamkeitsendpunkt – betrug 60,4 % (95%-KI 53,7–66,8), die Krankheitskontrollrate 92,5 %, und das mediane PFS betrug 12,6 Monate. Die häufigsten TRAEs waren Durchfall (41,9 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (23,8 %) und verringerte Leukozytenzahl (13,2 %); TRAEs Grad ≥ 3 umfassten erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (4,0 %), Durchfall (2,2 %) und verringerte Lymphozytenzahl (1,8 %).

Die Ergebnisse mit Oritinib bei EGFR T790M-positivem NSCLC ähneln denen, die mit Osimertinib in der AURA3-Studie beobachtet wurden [13], wobei auch in diesem Fall die OS-Daten für Oritinib noch nicht reif und demzufolge nicht auswertbar bzw. vergleichbar sind. Zudem wäre in Zukunft ein Vergleich der Verträglichkeitsprofile der beiden TKI sinnvoll, sobald diese Daten für Oritinib vorliegen.

Insgesamt zeigen die bisher vorliegenden Daten zu den beiden experimentellen Drittgenerations-TKI Furmonertinib und Oritinib vielversprechende Wirksamkeitsdaten in ihren jeweiligen Indikationsgebieten, doch zeigen sich bislang noch keine Fähigkeiten, die Osimertinib nicht auch abdecken würde.

Savolitinib bei MET-Exon14-Skipping-Mutationen

Nachdem mit Tepotinib kürzlich der erste orale MET-Inhibitor beim fortgeschrittenen NSCLC mit zu Exon 14 Skipping führenden Veränderungen zugelassen wurde, standen beim ELCC interessante Daten zu einem weiteren Inhibitor – Savolitinib – im Fokus [14].

Finale Daten zum OS aus einer offenen Phase-II-Studie zeigten, dass unter Savolitinib bei chinesischen Patient:innen mit Lungentumoren mit MET-Exon14-Skipping-Mutationen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,4 Monaten ein medianes OS von 12,5 Monaten erreicht wurde. In die Studie gingen 70 Erkrankte mit vorbehandelten (n = 42) oder therapienaiven (n = 28) Lungentumoren ein, darunter 25 (12 vorbehandelt, 13 therapienaiv) mit sarkomatoiden Karzinomen (PSC) und 45 mit anderen NSCLC mit MET-Exon14-Skipping Mutationen [14]. Die 18- und 24-Monats-OS-Raten für alle Patient:innen betrugen 42 % und 31 %.

Die medianen OS-Zeiten für vor-behandelte und behandlungsnaive Patient:innen betrugen 19,4 Monate bzw. 10,9 Monate, mit 18-Monats-OS-Raten von 50 % bzw. 30 %. Die medianen OS-Zeiten für PSC- und andere NSCLC-Patient:innen unter Savolitinib betrugen 10,6 bzw. 17,3 Monate, mit 18-Monats-OS-Raten von 30 % bzw. 49 % (Abb. 3).

Bei 15 Erkrankten mit Hirnmetastasen betrug das mediane OS 17,7 Monate, bei einer 18-Monats-OS-Rate von 50 %.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ab Grad 3 wurden in 46 % der Fälle berichtet, am häufigsten Anstiege der Aspartat-Aminotransferase (13 %) und der Alanin-Aminotransferase (10 %) zusammen mit peripheren Ödemen (9 %). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in allen Untergruppen vergleichbar.

Insgesamt sind die Wirksamkeitsdaten für Savolitinib konsistent mit denen der anderen MET-TKI Tepotinib und Capmatinib [15, 16] und zeigen vielversprechende Aktivität bei diesem Tumorsubtyp mit schlechter Prognose.

Deutlich mehr Langzeitüberlebende mit Durvalumab + Chemotherapie beim ED-SCLC

Das 3-Jahres-Update der Phase-III-Studie CASPIAN zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient:innen mit kleinzelligem Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (ED-SCLC) bestätigt für Durvalumab plus EP (Etoposid plus Cis- oder Carboplatin), gefolgt von einer Durvalumab-Erhaltungtherapie, einen anhaltenden und klinisch relevanten Überlebensvorteil. Die aktuellen Daten nach einem medianen Follow-up von mehr als drei Jahren zeigen für zensierte Patient:innen unter Durvalumab plus EP versus alleiniger Chemotherapie eine anhaltende Wirksamkeit mit einer Senkung des Mortalitätsrisikos um 29 % (HR 0,71; 95%-KI 0,60; 0,86; p = 0,0003).

Das aktualisierte mediane OS betrug 12,9 Monate im Vergleich zu 10,5 Monaten im Kontrollarm [17].

Beim ELCC-Kongress wurde eine Post-hoc-Analyse zu den Langzeitüberlebenden in dieser Studie vorgestellt – definiert als diejenigen Erkrankten, die nach einem medianen Follow-up von 39,4 Monaten noch am Leben waren. Dabei stellte sich heraus, dass im Durvalumab/EP-Arm mehr als dreimal so viele Langzeitüberlebende dokumentiert wurden wie im EP-Arm (16 % vs. 5 %) [18].

Obwohl die Langzeitüberlebenden insgesamt etwas günstigere prognostische Charakteristika aufwiesen als die Gesamtpopulation der Studie, lassen sich die relevanten Überlebensunterschiede damit nicht umfänglich erklären. So waren beispielsweise unter den Langzeitüber-lebenden auch Patient:innen mit Hirn- oder Lebermetastasen.

Die Langzeitüberlebenden im Durvalumab/EP-Arm hatten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit als die Gesamtpopulation die EP-Induktion abgeschlossen und erreichten ein längeres PFS. Zum Zeitpunkt der Analyse war ein Großteil der Langzeitüberlebenden immer noch unter einer Behandlung mit Durvalumab.

Obwohl diese Patient:innen im Median bereits mehr als drei Jahre behandelt worden waren (159 Wochen vs. 20 Wochen unter EP), ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine kumulative Toxizität. Zusammenhänge mit der PD-L1-Expression, der Tumormutationslast oder dem Vorliegen von HLA-DQB1*03:01-Allelen wurden nicht beobachtet.

Es sollen aber noch zusätzliche Biomarker untersucht werden, um weitere Erkenntnisse auf deren möglichen Einfluss auf das Outcome zu erhalten.

European Lung Cancer Congress 2022, 30. März bis 2. April 2022, virtuelle Veranstaltung.