Multiples Myelom: Spannende neue Studiendaten versprechen weitere Verbesserung des Outcomes

Quadrupel-Kombinationen für das neu diagnostizierte, transplantationsfähige Myelom

Moderne Vierfachkombinationen unter Einbeziehung eines Anti-CD38-Antikörpers setzen sich bei Patient:innen mit einem neu diagnostizierten Myelom (NDMM) immer mehr durch, wie auch aktuelle Daten vom ASH 2021 untermauern. Mit diesen Quadrupel-Therapien lässt sich heute schon in der Induktion und Konsolidierung ein bislang unerreicht tiefes Ansprechen erzielen. Wie tief das Ansprechen auf eine Vierfachkombination bereits nach der Induktion sein kann, belegen die Daten zum primären Endpunkt MRD(minimale Resterkrankung)-Negativität am Ende der Induktionsphase aus der Phase-III-Studie HD7 der GMMG(German-Speaking Myeloma Multicenter Group)-Studiengruppe, die Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, beim ASH-Kongress präsentierte. Für das transplantationsfähige NDMM konnte durch die Kombinationstherapie aus dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab zusammen mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (Isa-RVd) im Phase-III-Setting erstmals eine Überlegenheit gegenüber dem Standardregime aus Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) im Hinblick auf die MRD-Negativität bereits nach der Induktion erreicht werden. 
Die multizentrische, randomisierte, unverblindete, zulassungsrelevante Phase-III-Studie rekrutierte an 67 Prüfzentren in Deutschland 662 für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) infrage kommende Patient:innen bis einschließlich 70 Jahre mit NDMM. In der Induktionsphase erhielten die Teilnehmer:innen 1:1-randomisiert jeweils drei 42-tägige Behandlungszyklen mit Isa-RVd (n = 331) oder RVd (n = 329). Die MRD-Negativität wurde mit einer Sensitivität von 10-5 mittels Immunphänotypisierung nach der Induktion bestimmt. 
Laut Goldschmidt gelang es erstmals, durch die Kombination eines Anti-CD38-Antikörpers mit RVd eine frühe und statistisch signifikante Verbesserung der MRD-Negativitäts-Rate in dieser Population zu erreichen. Nach der 18-wöchigen Induktionsphase lag die MRD-Negativitäts-Rate bei den Patient:innen im Isa-RVd-Arm bei 50,1 % versus 35,6 % im RVd-Arm (Odds Ratio 1,83; 95%-KI 1,34−2,51; p < 0,001, Abb. 1). 

Die Addition von Isatuximab hatte zudem keinen signifikanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil oder die Dosisintensität von RVd. Für Goldschmidt stellt die Quadrupel-Therapie mit Isa-RVd einen der  zukünftigen Therapiestandards bei Patient:innen mit einem transplantationsfähigen, neu diagnostizierten Multiplen Myelom dar. 
Im späteren Verlauf der noch laufenden Studie soll nach erfolgter ASCT und erneuter Randomisierung das progressionsfreie Überleben unter einer Erhaltungstherapie mit der Kombination aus Isatuximab und Lenalidomid gegenüber Lenalidomid allein beurteilt werden. In diesem Abschnitt der Studie soll also evaluiert werden, ob Monosubstanzen in der Erhaltung nach einem tiefen Ansprechen auf eine Quadrupel-Kombination noch einen weiteren Vorteil erreichen können oder ob es dazu eines zusätzlichen Antikörpers bedarf.

Auf Basis der CASSIOPEIA-Studie wurde erstmals ein Quadruplett in der Induktionstherapie in Europa zugelassen; gespannt wartete man auf die Ergebnisse des Erhaltungstherapieteils dieser Studie. Dazu wurde auf dem ASH 2021 ein Update vorgestellt, das die MRD-Negativität von Patient:innen mit NDMM aus der Studie analysiert hatte [2]. CASSIOPEIA ist eine zweiteilige Phase-III-Studie, die den Anti-CD38-Antikörper Daratumumab (D) in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) bei transplantationsfähigen Patient:innen mit NDMM versus VTd untersuchte. 
1.085 Patient:innen waren zu einer Induktion/Konsolidierung mit D-VTd (n = 543) oder VTd (n = 542) und 886 im zweiten Studienteil erneut für eine Post-ASCT-Erhaltungstherapie mit D (n = 442) oder Beobachtung (n = 444) randomisiert worden. D-VTd in der Induktion und Konsolidierung erhöhte die Rate der MRD-Negativität und verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu VTd [3]. 
In der aktuellen Analyse stellte sich heraus, dass durch Induktion und Konsolidierung mit D-VTd und D-Erhaltungstherapie die höchsten MRD-Negativitätsraten und die am längsten anhaltende MRD-Negativität erreicht werden [2]. Allerdings konnte Daratumumab in der Erhaltungsphase im Vergleich zur alleinigen Beobachtung die MRD-Negativität nur bei jenen Patient:innen verbessern, die eine Induktion/Konsolidierung mit VTd erhalten hatten (52,6 % vs. 35,8 %; OR 2,26; p = 0,0002), nicht jedoch bei denen, die die effektive Vierfachkombination D-VTd erhalten hatten (64,2 % vs. 57,6%, OR 1,43; p = 0,1037 [2]. Darüber hinaus verbesserte Daratumumab als Erhaltungstherapie nach ASCT signifikant das PFS bei Patient:innen, die VTd als Induktions-/Konsolidierungstherapie erhalten hatten. Insgesamt war die Erhaltungstherapie mit maximal 12 Gaben Daratumumab (Dosierung alle 8 Wochen über 2 Jahre) vielleicht zu wenig intensiv, um noch einen zusätzlichen Effekt bei den Patient:innen zu erzielen, die bereits Daratumumab in der Induktion und Konsolidierung erhalten hatten. Nach Ansicht der Autoren könnte aber auch der Beobachtungszeitraum noch zu kurz sein, um den Langzeitvorteil von Daratumumab vs. Beobachtung nach D-VTd erkennen zu können [2].

Wie effektiv Daratumumab-basierte Vierfachkombinationen in der Induktion und Konsolidierung sind, belegen auch die beim ASH-Kongress vorgestellten Daten der Phase-II-GRIFFIN-Studie, die eine Induktions-/Konsolidierungstherapie mit D, hier in Kombination mit RVd (Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason), versus RVd gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Daratumumab/Lenalidomid versus Lenalidomid randomisiert bei 207 Patient:innen mit transplantationsfähigem NDMM verglich. Die Daten, die eine mediane Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren berücksichtigten, bestätigen erneut signifikant mehr tiefe und dauerhafte Remissionen, inklusive stringenter kompletter Remissionen (sCR) und MRD-Negativität bei Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers [4]. 
Wie Jacob P. Laubach, Boston, MA, USA, beim ASH 2021 berichtete, wurden nach 24 Monaten Erhaltung mit Daratumumab-Lenalidomid oder nur Lenalidomid in der für das Ansprechen auswertbaren Population mit 66 % signifikant mehr sCR im D-RVd-Arm beobachtet als im RVd-Arm (47,4 %; p = 0,0096). In der Intention-to-Treat(ITT)-Population blieb die MRD-Negativitätsrate (10–5) im D-RVd-Arm ebenfalls höher (64,4 % vs. 30,1 %, p < 0,0001). Auch bei den Patient:innen mit mindestens einer kompletten Remission (CR) war die MRD-Negativitätsrate signifikant höher (78,0 % vs. 47,5 %, p = 0,0003) [4]. Der Anteil an Patient:innen mit einer mindestens 12 Monate anhaltenden MRD-Negativität war in der ITT-Population im D-RVd-Arm 3-mal höher als im RVd-Arm (44,2 % vs. 12,6 %, p < 0,0001). Nach einem medianen Follow-up von 38,6 Monaten war das mediane PFS in beiden Armen noch nicht erreicht, doch ließ sich ein Trend zugunsten von D-RVd beobachten (HR 0,46; Abb. 2). 

Die geschätzte 3-Jahres-PFS-Rate betrug 88,9 % im D-RVd-Arm und 81,2 % nach RVd. Neue Sicherheitssignale ergaben sich mit der verlängerten Nachbeobachtungszeit nicht.
Insgesamt belegen die beim ASH-Meeting vorgestellten Studiendaten zu Vierfachkombinationen unter Beteiligung von Anti-CD38-Antikörpern die hohe Wertigkeit dieser Therapien, auch im Hinblick auf das Erreichen einer MRD-Negativität. Die Bedeutung von Erhaltungstherapien mit Monosubstanzen oder Zweifachkombinationen im Hinblick auf die MRD-Negativität oder das PFS vor dem Hintergrund effektiver Quadrupel-Therapien ist noch nicht abschließend geklärt.

CAR-T-Zell-Therapie etabliert sich bei späten Rezidiven

Das Multiple Myelom bleibt trotz neuer Therapieoptionen eine Erkrankung, für die Rezidive typisch sind. Mit jedem Rückfall nimmt die Remissionstiefe ab, während die progressionsfreie Zeit kürzer wird [5]. Patient:innen, die bereits mit einem Immunmodulator, Proteasominhibitor und Anti-CD38-Antikörper behandelt wurden, haben eine besonders ungünstige Prognose [6]. Mit Idecabtagen-Vicleucel (Ide-Cel) wurde im August 2021 erstmals eine gegen das B-Cell Maturation Antigen (BCMA) gerichtete CAR-T-Zell-Therapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) Myelom zugelassen, die mindestens drei vorausgegangene Therapien einschließlich eines Immunmodulators, Proteasom-Inhibitors und Anti-CD38-Antikörpers erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. 
In der zulassungsrelevanten Studie KarMMa war bei mindestens 3-fach vorbehandelten Patient:innen mit einer Injektion von Ide-cel (Zieldosis 150–450 x 106 CAR-T-Zellen) nach Lymphodepletion eine hohe Ansprechrate von 73 % erreicht worden – darunter 33 % (n = 42) CR und sCR. Die mediane Ansprechdauer betrug 10,9 Monate [6]. Patient:innen, die eine CR/sCR erreicht hatten, profitierten besonders: Sie zeigten Remissionen, die mit median 21,5 Monaten nahezu doppelt so lang anhielten wie in der Gesamtpopulation [7]. 
Eine beim ASH 2021 vorgestellte Analyse der KarMMa-Studie konnte nun auch eine klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität durch Ide-Cel nach einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten zeigen [8]. Laut Michel Delforge, Leuven, Belgien, war der dokumentierte Lebensqualitäts-Benefit kom-plementär zu den Überlebensergebnissen und klinischen Ansprechraten in der KarMMa-Studie [8]. Untermauert wurden diese Ergebnisse durch die Auswertung von Patient:innen-Interviews, die 6–24 Monate nach der CAR-T-Zell-Therapie durchgeführt worden waren und eine überwiegend positive Patient:innen-Perspektive zeigten [9]. Über den gesamten Zeitraum gaben die meisten Befragten (61–79 %) an, dass die Vorteile der Ide-Cel-Therapie deren Nachteile überwogen. Am häufigsten als positiv bewerteten sie die lange Dauer des Ansprechens und die Verbesserung der Lebensqualität (je 51 %) sowie die Chance, ein normales Leben führen zu können (42 %) [9].

Auch zu der in klinischer Entwicklung befindlichen CAR-T-Zell-Therapie mit Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) bei stark vorbehandelten Patient:innen mit einem rezidivierten Multiplen Myelom wurden beim ASH 2021 aktuelle Daten vorgelegt, die ein tiefes und anhaltendes Ansprechen auf die Behandlung nahelegen. Wie Thomas Martin, San Francisco, CA, USA, berichtete, belegen aktualisierte Daten der laufenden, offenen, multizentrischen Phase-Ib/II-Studie CARTITUDE-1, dass die 97 Patient:innen, die mit Cilta-cel behandelt wurden, ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen erreichten, mit einer ORR von 98 % [10]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten hatten 83 % der Patient:innen eine sCR erzielt. Das mediane PFS und OS waren noch nicht erreicht, die 2-Jahres-PFS- und 2-Jahres-OS-Raten betrugen 61 % bzw. 74 %. 92 % der 61 auswertbaren Patient:innen erreichten MRD-Negativität (10-5). Die 2-Jahres-PFS-Raten bei Patient:innen mit MRD-Negativität nach ≥ 6 und ≥ 12 Monaten lagen bei 91 % bzw. 100 %. All dies untermauert den Autoren zufolge das tiefe und anhaltende Ansprechen auf die CAR-T-Zell-Therapie mit Cilta-cel [10].
Nachdem sich die CAR-T-Zell-Therapie in der fortgeschrittenen Rezidivsituation zunehmend etabliert, stellt sich für die Zukunft die Frage, ob diese Behandlungsstrategie – analog zu der CAR-T-Zell-Therapie bei Lymphomen – auch bei früheren Rezidiven sinnvoll sein könnte. Diese Fragestellung wird derzeit in den Studien KarMMa-3 mit Ide-cel bei Patient:innen mit zwei bis vier Vortherapien und CARTITUDE-4 mit Cilta-cel bei Betroffenen mit ein bis drei Vortherapien evaluiert. Das European Myeloma Network plant darüber hinaus eine Studie, in der die CAR-T-Zell-Therapie gegenüber der ASCT in der Primärtherapie auf den Prüfstand kommt.

Bispezifische Antikörper: neue Player in den Startlöchern

Neben den CAR-T-Zellen machten beim ASH 2021 auch bispezifische Antikörper von sich reden. Diese speziellen Antikörper adressieren CD3 auf T-Zellen und bestimmte Oberflächenantigene auf Myelomzellen. Auf diese Weise werden körpereigene T-Zellen und maligne Zellen in engen räumlichen Kontakt gebracht – was die T-Zellen in die Lage versetzt, die Myelomzellen besser zu eliminieren. Beim ASH 2021 standen zwei bispezifische Antikörper für das stark vorbehandelte r/r Myelom im Mittelpunkt: der BCMA-basierte Antikörper Teclistamab und der Antikörper Cevostamab, der mit dem homologen Fc-Rezeptor- Membranprotein FcRH5 ein neues Target adressiert, das sich ausschließlich in der B-Zell-Linie und höher ausgeprägt auf Myelomzellen findet.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,2 Monaten wurde in der Phase-I-/II-Studie MajesTEC-1 mit Teclistamab eine ORR von 65 % für die empfohlene subkutane Phase-II-Dosis von 1,5 mg/kg bei bislang 159 schwer vorbehandelten Patient:innen beobachtet, die zumindest drei vorangehende Therapielinien mit wenigstens drei Wirkstoffklassen erhalten hatten [11]. Es wurde eine Rate an mindestens sehr guten partiellen Remissionen von 60 % erreicht, die Rate an mindestens erreichten CR betrug 40 %. Dabei erwies sich die ORR unabhängig vom zytogenetischen Risiko oder dem Grad der Resistenz gegenüber vorangegangenen Therapien. Die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht; 85 % der Patient:innen mit Ansprechen waren noch am Leben und setzten die Behandlung fort. Die Studienergebnisse legen nahe, dass das Ansprechen auf Teclistamab anhaltend ist und sich im Verlauf weiter vertieft. Die Wirksamkeitsdaten für den Phase-II-Teil der Studie sind aber noch nicht ausgereift. An Nebenwirkungen von Grad 1 oder 2 wurden das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Immuneffektorzellen-assoziierte Neurotoxizität (ICANS), Injektionsreaktionen und Fatigue beobachtet. Grad-3/4-Nebenwirkungen waren überwiegend hämatologischer Art [11].
Auch in Kombination mit Daratumumab erscheint Teclistamab einer Phase-Ib-Studie zufolge sicher anwendbar zu sein. Erste Wirksamkeitsdaten weisen zudem auf ein Ansprechen hin, das sich im Verlauf vertieft [12]. Die randomisierte Phase-III-Studie MajesTEC-3 wird demnächst diese Kombination versus Daratumumab/Pomalidomid/Dexamethason oder Daratumumab/Bortezomib/Dexamethason im rezidivierten/refraktären Setting testen.

Auch zum bispezifischen Antikörper Cevostamab wurden beim ASH 2021 aktualisierte Ergebnisse der Dosiseskalationsphase einer laufenden Phase-I-Studie zum stark vorbehandelten r/r Myelom gezeigt [13]. Nachdem eine Cevostamab-Monotherapie bereits eine vielversprechende Aktivität und ein gut kontrollierbares Sicherheitsprofil gezeigt hatte [14], wurden nun Sicherheits- und Effektivitätsdaten einer größeren Kohorte von 160 Patient:innen vorgestellt, einschließlich der Ergebnisse des Vergleichs einer Aufdosierung in einem („single step-up“) oder in zwei Schritten („double step-up“). Im Median hatten die Teilnehmer:innen zuvor 6 Therapielinien erhalten, darunter auch CAR-T-Zell-Therapien, bispezifische Antikörper, Antikörper-Wirkstoffkonjugate und Anti-BCMA-zielgerichtete Substanzen. Bei einem medianen Follow-up von 6,1 Monaten konnte für die Zieldosis von 160 mg eine ORR von 54,5 % und für 90 mg eine ORR von 36,7 % gezeigt werden. An Nebenwirkungen wurden CRS und ICANS beobachtet, die jedoch mittels Tocilizumab und Steroiden gut beherrschbar waren und überwiegend den Schweregrad 1–2 aufwiesen. Bei der Aufdosierung in zwei Schritten zeigte sich im Vergleich zu einer einstufigen Aufdosierung ein Trend zu einem verbesserten Sicherheitsprofil im Hinblick auf CRS und ICANS im ersten Zyklus [13]. 
Der große Vorteil der bispezifischen Antikörper gegenüber CAR-T-Zellen besteht darin, dass sie einfach zu verabreichen und vor allem sofort einsetzbar sind. Eine zeitaufwendige Apherese und Produktion von Zellen in Großlabors sind nicht notwendig. Das hat den Vorteil, dass bispezifische Antikörper ohne den mehrwöchigen Zeitverlust, wie er bei der CAR-T-Zelltherapie üblich ist, sofort zur Verfügung stehen, wenn Patient:innen massiv progredient sind und hohe LDH-Werte vorliegen. Ein hoher Behandlungsdruck wird also eher für den Einsatz bispezifischer Antikörper als für CAR-T-Zellen sprechen. Eine spannende Frage der Zukunft wird sein, wie lange die erreichten Remissionen anhalten und ob nach einem Ansprechen auf bispezifische Antikörper möglicherweise CAR-T-Zellen zur Konsolidierung gegeben werden können.