Aktuelle Daten beim fortgeschrittenen Mammakarzinom
San Antonio Breast Cancer Symposium 2018, San Antonio
Beim metastasierten Mammakarzinom standen zwei randomisierte Phase-III-Studien im Fokus des San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS): Die Biomarker-Analyse der IMpassion-130-Studie bestätigt die Expression von PD-L1 (Programmed-cell Death Ligand 1) auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen (PD-L1 IC+) als entscheidenden prädiktiven Marker für den Erstlinien-Einsatz von Atezolizumab/nab-Paclitaxel beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom (TNBC). Beim metastasierten Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom konnte die SOLAR-1-Studie zeigen, dass sich mit Alpelisib erstmals ein PI3K-Inhibitor in der klinischen Prüfung befindet, der den Sprung in den klinischen Alltag schaffen könnte.
Schlüsselwörter: metastasiertes Mammakarzinom, Immuncheckpoint-Inhibition, Atezolizumab, nab-Paclitaxel, PD-L1-Expression, PI3K-Inhibition, Alpelisib
Die Biomarker-Analyse untermauert die klinischen Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie IMpassion 130, erläuterte Professor Leisha A. Emens, Hillman Cancer Center, Universität Pittsburgh/USA [1]. Für die Studie waren gut 900 Patientinnen mit metastasiertem TNBC randomisiert und in der Erstlinie auf eine Therapie mit dem PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab und nab-Paclitaxel oder mit nab-Paclitaxel alleine (+ Placebo) randomisiert worden.
IMpassion 130:
PD-L1-Expression ≥ 1% als Prädiktor
Die ersten Wirksamkeitsergebnisse, die bereits beim ESMO-Kongress 2018 vorgestellt wurden, hatten für die TNBC-Patientinnen mit PD-L1 IC+ einen signifikanten Vorteil beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt (7,5 vs. 5,0 Monate; p < 0,0001), entsprechend einer relativen Risikoreduktion um 38% (Hazard Ratio 0,62). Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich unter der Kombination auf über zwei Jahre (25,0 vs. 15,5 Monate; HR 0,62).
Die aktuell vorgestellte Biomarker-Analyse bestätigt die PD-L1-Expression auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen als entscheidenden prädiktiven Marker für das Ansprechen auf Atezolizumab/nab-Paclitaxel. Eine PD-L1-Expression ≥ 1% ist demnach ausreichend, um auf die Therapie anzusprechen, erläuterte Emens. Eine höhere Expression bringt keine Vorteile (Abb. 1). Unerheblich sei, ob die PD-L1-Expression am Primärtumor oder an Metastasengewebe nachgewiesen wurde. Wichtig sei aber, sie nicht auf den Tumorzellen, sondern auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen zu messen. Keinen prädiktiven Wert hatte der Nachweis von tumorinfiltrierenden Lymphozyten im Stroma (sTILs) und der Nachweis zytotoxischer T-Zellen (CD8+). Atezolizumab/nab-Paclitaxel wirkte zudem unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus.
Fazit: Laut Emens ist die Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab/nab-Paclitaxel eine potenzielle neue Standardtherapie für die Behandlung metastasierter Patientinnen mit PD-L1 IC+ TNBC. Die Zulassung sei zu erwarten. Patientinnen mit metastasiertem TNBC, die noch keine Systemtherapie für die metastasierte Erkrankung erhalten haben, sollten zukünftig routinemäßig auf PD-L1 getestet werden. In der IMpassion-130-Studie wurde zur PD-L1-Bestimmung der Test-Kit Ventana SP 142 eingesetzt.
SOLAR-1: Schafft Alpelisib es in den klinischen Alltag?
Erste vielversprechende Ergebnisse liegen auch bei metastasierten Patientinnen mit hormonsensiblem (HR+) Mammakarzinom vor. In der randomisierten Phase-III-Studie SOLAR-1 wurden insgesamt 572 postmenopausale Patientinnen sowie Männer mit HR+(HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in zwei Gruppen – mit bzw. ohne PIK3CA-Mutation – eingeteilt. Sie erhielten Fulvestrant und dazu randomisiert entweder Alpelisib oder Placebo [2].
Die erste Auswertung der PIK3CA-mutierten Patienten (n = 341) zeigt beim primären Studienendpunkt medianes progressionsfreies Überleben (PFS) einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der Kombination mit Alpelisib (PFS 11,0 vs. 5,7 Monate; HR 0,65; p = 0,00065). Unerheblich war, ob die Patienten Alpelisib/Fulvestrant als Erst- oder Zweitlinien-Therapie erhalten hatten.
Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif, aber vielversprechend (HR 0,73), erläuterte Prof. Dejan Juric, Massachusetts General Hospital, Boston/USA. Hier müssten die weiteren Auswertungen abgewartet werden. Grad-3- bzw. Grad-4-Nebenwirkungen waren mit 68,6% bzw. 11,8% häufig, laut Juric aber handhabbar. Hauptnebenwirkung war eine Hyperglykämie.
Fazit: Die Kombination aus Alpelisib und Fulvestrant ist nicht zugelassen, könnte aber eine interessante Option für den klinischen Alltag werden, speziell nach Vorbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor. In der SOLAR-1-Studie hat diese Subgruppe profitiert (HR 0,48), war aber sehr klein. Der Einsatz nach CDK4/6-Inhibition sollte weiter validiert werden.