Wegweisende Daten beim frühen Mammakarzinom
San Antonio Breast Cancer Symposium 2018, San Antonio
Birgit-Kristin Pohlmann
Beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) im Dezember 2018 wurden erneut wegweisende Studienergebnisse zur Behandlung des frühen – noch nicht fernmetastasierten – Mammakarzinoms vorgestellt. Im Fokus stand bei den klinischen Daten das neoadjuvante Therapiekonzept, das der rein adjuvanten Therapie nicht nur ebenbürtig, sondern überlegen ist. Zahlreiche Untersuchungen unterstreichen das.
Schlüsselwörter: HER+ Mammakarzinom, pathologische Komplettremission, neoadjuvante Therapie, post-neoadjuvante Therapie, Trastuzumab Emtansin, T-DM1, endokrine Therapie, Aromatase-Inhibitoren, Lebensstil, Sport
Klinische Relevanz werden die ersten Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie KATHERINE für Patientinnen mit frühem HER2-positivem (HER2+) Mammakarzinom haben, die unter neoadjuvanter Chemotherapie plus gegen HER2-gerichteter Behandlung keine pathologische Komplettremission (pCR) erzielt haben. Diese sogenannten „non-pCR“-Patientinnen profitierten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten signifikant von der post-neoadjuvanten Weiterbehandlung mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) im direkten Vergleich mit der post-neoadjuvanten Gabe von Trastuzumab.
T-DM1 – eine post-neoadjuvante Option bei „non-pCR“
In die KATHERINE-Studie wurden insgesamt 1.486 Patientinnen mit frühem HER2+ Mammakarzinom (cT1–4 N0–3, M0) aufgenommen [1]. Sie hatten unter neoadjuvanter Behandlung mit mindestens sechs Zyklen Taxan-basierter Chemotherapie plus/minus Anthrazyklin sowie zusätzlicher gegen HER2-gerichteter Behandlung (Trastuzumab ± Pertuzumab) keine pCR erreicht. Primärer Studienendpunkt war das Überleben frei von einem invasiven Mammakarzinom-Rezidiv. Nach drei Jahren lag die Rate der „non-pCR“-Patientinnen ohne ein solches invasives Rezidiv im T-DM1-Arm statistisch signifikant höher als im Trastuzumab-Arm (88,3% vs. 77%; Hazard Ratio 0,50; p < 0,0001; Abb. 1). Der absolute Vorteil beim invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) von 11,3% nach drei Jahren war damit deutlicher als erwartet: Ursprüngliches Ziel war es gewesen, nach drei Jahren einen absoluten Vorteil von 6,5% zugunsten der T-DM1-Gabe zu erreichen.
In den Subgruppenanalysen zeigte sich der iDFS-Vorteil unter anderem unabhängig vom Hormonrezeptor-Status, der Größe des Resttumors und unabhängig davon, ob neoadjuvant Trastuzumab oder zusätzlich Pertuzumab eingesetzt worden war, erläuterte Prof. Charles
Geyer, VCU Massey Cancer Center, Richmond/USA. Das prognostisch besonders wichtige Fernmetastasierungsrisiko war im T-DM1-Arm deutlich reduziert. Nach drei Jahren waren noch 89,7% der mit T-DM1 weiterbehandelten Frauen ohne Fernmetastasen versus 83% derer im Kontrollarm (HR 0,60).
Die Daten zum Gesamtüberleben sind laut Geyer noch nicht reif. Hier deutet sich ein Überlebensvorteil für die Patientinnen im T-DM1-Arm an, der aber noch nicht signifikant ausfällt (HR 0,70; p = 0,0848). Das Nebenwirkungsprofil entsprach dem, was von T-DM1 aus der metastasierten Situation bekannt ist. Im Vergleich mit Trastuzumab lag die Rate der Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 etwa 10% höher als im Trastuzumab-Arm (25,7% vs. 15,4%). Diese waren aber in der Regel klinisch handhabbar.
Fazit: Derzeit ist T-DM1 nur für die metastasierte Situation zugelassen. Die Ergebnisse zum post-neoadjuvanten Einsatz sind aber laut Geyer so vielversprechend, dass davon auszugehen sei, dass es sich als neuer Therapiestandard beim HER2+ Mammakarzinom für „non-pCR“-Patientinnen nach neoadjuvanter Systemtherapie etablieren wird. Laut Prof. Eric Winer, Dana-Farber Cancer Institute, Boston/USA, der die Daten als unabhängiger Experte kommentierte, stützen die Daten das neoadjuvante Therapiekonzept, das es ermögliche, Patientinnen mit suboptimalem Ansprechen und erhöhtem Rückfallrisiko zu identifizieren. Im weiteren Verlauf lasse sich die Therapie individuell anpassen und die Prognose der Frauen verbessern.

pCR als Tool zur Therapiesteuerung
Ziel einer großen US-amerikanischen Metaanalyse bei über 27.000 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom war es, den Einfluss der pCR auf den Therapieerfolg in Abhängigkeit vom Mammakarzinom-Subtyp und dem Einsatz einer postoperativen Chemotherapie zu evaluieren [2]. Die Ergebnisse bestätigen die pCR-Rate als prognostischen Marker – speziell bei triple-negativen (TNBC) und HER2-positiven Mammakarzinomen. Patientinnen mit pCR hatten keinen prognostischen Vorteil von einer post-neoadjuvanten Chemotherapie.
Die Patientinnen mit pCR blieben unabhängig vom Mammakarzinom-Subtyp deutlich länger ohne Rezidiv (HR 0,31) und überlebten länger (HR 0,22) als jene ohne pCR, so Prof. Laura M. Spring, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston/USA. Nach fünf Jahren waren noch 88% der pCR-, aber nur 67% der „non-pCR“-Patientinnen ohne Rezidiv. Noch 94% der pCR-Patientinnen waren zu diesem Zeitpunkt am Leben im Gegensatz zu nur 75% derjenigen ohne pCR.
Aufgeteilt nach Subtyp zeigte sich ein besonders deutlicher prognostischer Vorteil für die Patientinnen mit TNBC sowie HER2+ Mammakarzinom. Beim TNBC betrug der absolute Zugewinn beim rezidivfreien Überleben nach fünf Jahren 33% (90% vs. 57%), beim HER2+ Mammakarzinom 23% (86% vs. 63%). Deutlich geringer war er beim luminalen Mammakarzinom (HR+/HER2-) mit 9% nach fünf Jahren (97% vs. 88%).
Laut Metaanalyse verlängerte die postoperative (adjuvante) Chemotherapie die rezidiv- bzw. ereignisfreie Zeit der pCR-Patientinnen nicht. Nach fünf Jahren waren hier noch 86% ohne Rezidiv versus 88% der pCR-Patientinnen, die keine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Korrelation von pCR-Verbesserung und Verlängerung der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS) zeigt, dass sich eine höhere pCR-Rate nur dann in einen signifikanten EFS-Vorteil überträgt, wenn der absolute Unterschied bei der pCR-Verbesserung mindestens 20% beträgt, so Spring.
Fazit: Für den klinischen Alltag unterstreichen die Daten, dass die pCR speziell bei TNBC und HER2+ Mammakarzinom von großer prognostischer Bedeutung und ein Tool für die individuelle Therapiesteuerung ist. Eine adjuvante Chemotherapie sei bei pCR-Patientinnen nicht notwendigerweise indiziert, resümierte Spring. Dies müsse speziell beim TNBC weiter validiert werden. Bei pCR-Patientinnen mit HER2+ Mammakarzinom bleibt es dabei, dass die neoadjuvante anti-HER2-gerichtete Therapie post-neoadjuvant auf ein Jahr komplettiert werden sollte. pCR-Patientinnen mit hormonsensiblem Karzinom werden post-neoadjuvant endokrin weiterbehandelt.
EBCTCG-Metaanalyse bestätigt erweiterte adjuvante endokrine Therapie
Die Daten einer großen Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group (EBCTCG) bestätigen, dass die erweiterte endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer (AI) das rezidivfreie Überleben (RFS) postmenopausaler Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom signifikant verbessern kann [3]. Ein eindeutiger Effekt auf Gesamtüberleben und Brustkrebs-spezifisches Überleben fehlt noch, was wahrscheinlich der vergleichsweise kurzen Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren geschuldet ist. Die Metaanalyse unterstreicht damit die Bedeutung der AI für Patientinnen mit HR+ frühem Mammakarzinom, erläuterte Prof. Richard Gray, Universität Oxford/GB.
Die Metaanalyse basiert auf den individuellen Daten von fast 25.000 Patientinnen mit HR+ frühem Mammakarzinom. Unterschieden wurden drei Gruppen:
(1) Patientinnen, die in den ersten fünf Jahren nur Tamoxifen erhalten haben (n = 7.500), (2) Patientinnen, die 5–10 Jahre Tamoxifen, gefolgt von einem AI, erhalten haben (n = 12.600) und (3) Patientinnen mit 5-jähriger AI-Gabe (n = 4.800).
Die erweiterte endokrine Therapie brachte speziell für Patientinnen, die in den ersten fünf Jahren nur Tamoxifen erhalten hatten (Gruppe 1), einen deutlichen RFS-Vorteil. Das allgemeine Rezidivrisiko dieser Patientinnen wurde signifikant (2p < 0,00001) gesenkt, mit einem absoluten Unterschied nach fünf Jahren von 3,6% und einer relativen Risikoreduktion um 33% (RR 0,67). Signifikante Vorteile zeigten sich nach fünf Jahren auch bezüglich des Risikos für Fernmetastasen (RR 0,77; 2p = 0,008) und bezüglich der Brustkrebs-bedingten Sterblichkeit (RR 0,77; 2p = 0,05).
Patientinnen, die bereits in den ersten fünf Jahren einen AI hatten – sei es in Sequenz mit Tamoxifen (Gruppe 2) oder eine reine AI-Gabe über 5 Jahre (Gruppe 3) – profitierten von der AI-Weiterbehandlung weniger deutlich und auch nur hinsichtlich des allgemeinen Rezidivrisikos (2p = 0,002 [Gruppe 2] bzw. 2p = 0,02 [Gruppe 3]). Die Auswertung aller drei Gruppen zeigt, dass die erweiterte endokrine Therapie mit einem AI speziell bei erhöhtem Risiko wie zum Beispiel befallenen Lymphknoten Wirksamkeitsvorteile hat. Der absolute Unterschied beim rezidivfreien Überleben betrug bei vier und mehr befallenen Lymphknoten 7,7% nach fünf Jahren (12,2% vs. 19,9%; RR 0,71; 2p = 0,003).
Dem Vorteil beim rezidivfreien Überleben steht das erhöhte Frakturrisiko unter erweiterter AI-Therapie gegenüber. Die Frakturrate stieg um fast ein Viertel (RR 1,24; 2p = 0,0003), so Gray.
Fazit: Gray empfahl für den klinischen Alltag eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung, die mit der aufgeklärten Patientin besprochen werden sollte. Je höher das individuelle Risiko, desto eher sei aus medizinischer Sicht eine erweiterte adjuvante AI-Therapie zu erwägen. Die Ergebnisse müssten angesichts der noch relativ kurzen Nachbeobachtungszeit einzelner Studien weiter validiert werden.
Prävention mit niedrig dosiertem Tamoxifen?
Niedrig dosiertes Tamoxifen – 5 mg/d statt 20 mg/d – reduzierte in der Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie TAM01 bei Patientinnen mit epithelialer Neoplasie das Rezidivrisiko für ein invasives Mammakarzinom signifikant und war dabei deutlich besser verträglich als die Prophylaxe mit 20 mg/d Tamoxifen [4].
Intraepitheliale Neoplasien in der Brust, wie zum Beispiel ein duktales (DCIS) oder lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) oder eine atypische duktale Hyperplasie (ADH) erhöhen das Risiko für ein invasives Mammakarzinom. Da diese Tumoren meist Östrogen-getrieben sind, ist die prophylaktische adjuvante Gabe von Tamoxifen eine immer wieder diskutierte Option. Dagegen spricht das durch Tamoxifen erhöhte Risiko für ein Endometriumkarzinom sowie potenzielle Nebenwirkungen.
Für die randomisierte Phase-III-Studie TAM01 wurden insgesamt 500 Patientinnen mit DCIS, LCIS oder ADH postoperativ und gegebenenfalls nach zusätzlicher Bestrahlung randomisiert und mit 5 mg/d Tamoxifen versus Placebo behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,1 Jahren und einem Follow-up von mindestens zwei Jahren hatte das niedrig dosierte Tamoxifen das relative Risiko für ein invasives Mammakarzinom um gut die Hälfte (HR 0,48; p = 0,024) und dasjenige für ein kontralaterales Mammakarzinom um etwa drei Viertel reduziert (HR 0,24; p = 0,018; Abb. 2). Das entspricht einer vergleichbaren Risikoreduktion wie mit 20 mg/d Tamoxifen, erläuterte Prof. Andrea De Censi, Onkologe am E. O. Ospedali Galliera, Genua/Italien.
Das niedrig dosierte Tamoxifen war laut De Censi sehr gut verträglich. Schwere Nebenwirkungen hatten im Tamoxifen-Arm zwölf Patientinnen versus 16 im Kontrollarm. Im Tamoxifen-Arm entwickelte jeweils eine Patientin ein Endometriumkarzinom bzw. eine venöse Thromboembolie. Im Kontrollarm hatte eine Patientin eine pulmonale Embolie. Insgesamt lag die Inzidenz an Nebenwirkungen De Censi zufolge nicht signifikant höher als unter Placebo und im historischen Vergleich etwa um den Faktor 2,5 niedriger als mit 20 mg/d Tamoxifen. Auch bei den postmenopausalen Beschwerden zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zum Placeboarm.
Fazit: Laut De Censi ist niedrig dosiertes Tamoxifen eine sichere und effektive Maßnahme, das erhöhte Brustkrebsrisiko von Patientinnen mit intraepithelialer Neoplasie zu senken. Die Daten sollten mit den Patientinnen besprochen werden. Ein Problem der prophylaktischen Tamoxifen-Gabe bleibt, dass bislang keine Reduktion der Mortalität bewiesen wurde.

Adjuvante Capecitabin-Gabe bei TNBC?
Eine randomisierte Phase-III-Studie der spanischen GEICAM-Studiengruppe beim frühen TNBC zeigt, dass die adjuvante Behandlung mit Capecitabin die Prognose von mehrheitlich primär operierten Patientinnen nicht verbessert und daher keine Option für diese Patientinnen ist [5]. Wichtig ist dabei, die primär operierten TNBC-Patientinnen nicht mit neoadjuvant vorbehandelten Patientinnen zu verwechseln, die auf eine Anthrazyklin-/Taxan-basierte Therapie nur suboptimal angesprochen haben und post-neoadjuvant mit Capecitabin weiterbehandelt werden. Diese Anthrazyklin-/Taxan-resistenten Patientinnen können von der post-neoadjuvanten Behandlung mit Capecitabin profitieren, wie die Ergebnisse der CREATE-X-Studie gezeigt haben.
SUCCESS C: Gesunde Lebensführung unterstützen
Mit einem gesunden Lebensstil können Patientinnen mit frühem Mammakarzinom möglicherweise dazu beitragen, ihr Rezidivrisiko zu senken. Das untermauert eine explorative Analyse, die im Rahmen der deutschen SUCCESS-C-Studie durchgeführt wurde [6].
Die Bedeutung eines gesunden Lebensstils mit Sport und Bewegung sowie gesunder Ernährung für die weitere Prognose bzw. das Rezidivrisiko von Brustkrebs-Patientinnen wird seit Jahren diskutiert. In der deutschen Phase-III-Studie SUCCESS C wurde Patientinnen mit frühem, HER2-negativem Mammakarzinom ein Lifestyle-Interventionsprogramm angeboten, an dem 2.292 Patientinnen teilnahmen. Im Mittel hatten die Frauen einen erhöhten Body Mass Index (BMI ≥ 24).
Die Frauen erhielten entweder allgemeine Hinweise für eine gesunde Lebensführung oder wurden über zwei Jahre telefonisch individuell betreut, um eine moderate Gewichtsreduktion zu erzielen. Nach zwei Jahren lag die rezidivfreie Überlebensrate bei den Frauen, die konsequent eine „gesunde Lebensführung“ umgesetzt haben – sei es im Rahmen des telefonischen Lifestyle-Projektes oder nach den allgemeinen Hinweisen – um 35% höher als bei jenen, die ihre Lebensstiländerung vorzeitig abgebrochen hatten. Besonders gut schnitten die Patientinnen aus dem telefonischen Lifestyle-Projekt ab. Sie hatten eine um 50% höhere Chance auf ein krankheitsfreies Überleben als jene ohne individuelle Betreuung, erläuterte Prof. Wolfgang Janni, Universitätsfrauenklinik Ulm.
Fazit: Laut Janni untermauern die Ergebnisse den Nutzen einer individuellen und konsequenten Lebensstiländerung mit Bewegung und Gewichtsabnahme als wichtige therapiebegleitende Maßnahme. Die prognostischen Faktoren bleiben jedoch das Tumorstadium und die Tumorbiologie der Erkrankung, betonte der Experte.
Kardiovaskuläres Risiko schon während der Therapie reduzieren
In die gleiche Richtung gehen die Ergebnisse der norwegischen EBBA-II-Studie. Brustkrebs-Patientinnen, die während der adjuvanten Behandlung ein kardiovaskuläres Trainingsprogramm absolvierten, profitieren im weiteren Therapie- und Krankheitsverlauf von einer verbesserten kardiovaskulären Funktionalität. Gerade für Patientinnen mit Heilungschance ist dies eine wichtige Option, erläuterte Prof. Inger Thune, Universitätskrankenhaus Oslo, Norwegen [7].
Die therapiebedingte Kardiotoxizität sei eine Herausforderung und führe zu Todesfällen bei Patientinnen, die ihr Mammakarzinom überlebt haben, so die Expertin. Vor diesem Hintergrund startete in Norwegen die bislang größte randomisierte Untersuchung zu diesem Thema bei insgesamt 545 Patientinnen mit invasivem Mammakarzinom (Stadium I/II) bzw. einem DCIS oder LCIS.
Im Kontrollarm erfolgte eine routinemäßige Standardbetreuung (NBCG: Norwegian Breast Cancer Guidelines). Im experimentellen Arm unterzogen sich die Patientinnen einem speziellen, über zwölf Monate laufenden Trainingsprogramm, das individuell auf die einzelne Patientin und ihre kardiovaskuläre Belastbarkeit bzw. Funktionalität (maximale Sauerstoffkapazität: VO2max) zugeschnitten wurde. Das Trainingsprogramm startete drei Wochen nach der Operation parallel zur adjuvanten Behandlung.
Die Ergebnisse zeigen klare Vorteile zugunsten der kardiovaskulär trainierten Patientinnen: Die VO2max sank während der onkologischen Behandlung weniger stark ab und erholte sich besser. Nach zwölf Monaten hatte sie in der Regel wieder den Ausgangswert erreicht (+0,3%). Bei den nicht speziell trainierten Frauen war dies nicht der Fall (-8,9%). Vorteile bei der kardiovaskulären Funktionalität zeigten sich unabhängig davon, ob die Patientinnen eine Chemotherapie erhalten hatten oder nicht. Die chemotherapeutisch behandelten Patientinnen profitierten jedoch besonders deutlich: Ohne kardiovaskuläres Training zeigte sich bei ihnen ein sehr deutlicher Abfall der
VO2max (-14,3%) und eine deutlich schlechtere Erholung nach zwölf Monaten gegenüber den kardiovaskulär nicht trainierten Patientinnen (-6,4% vs. -0,8%). Unter einer Taxan-Chemotherapie sank die VO2max ohne kardiovaskuläres Training zwischenzeitlich um 17,5%; nach Therapieende betrug das Defizit noch -7,3%, in der Interventionsgruppe war das Ausgangsniveau dagegen fast wieder erreicht (-1,4%).
Die verbesserte VO2max führte laut Thune auch dazu, dass die Frauen weniger über Müdigkeit (Fatigue) klagten und insgesamt eine bessere Lebensqualität angaben. Die Compliance der Patientinnen mit dem Trainingsprogramm war hoch: Nur wenige Frauen brachen es ab.
Fazit: Diese Daten sollten mit den Patientinnen besprochen werden.
Birgit-Kristin Pohlmann