Korektales Karzinom: Daten mit direktem Praxisbezug und neue Ansätze am Horizont

ctDNA beim Darmkrebs: Steht der Sprung in die Klinik an?

Zellfreie Tumor-DNA im peripheren Blut, speziell die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), wird beim kolorektalen Karzinom (CRC) intensiv untersucht. Dass der ctDNA-Status mit der Prognose korreliert, ist recht robust belegt. Nun ging es darum, inwiefern für diese Diagnostik mittlerweile ein prädiktiver Nutzen nachweisbar ist und ob die Methode schon reif ist für die klinische Translation.

ctDNA zeigt an, wer von adjuvanter COX-2-Inhibition profitiert

In der primären Analyse der Phase-III-Studie CALGB/SWOG 80702 ergab sich für den zusätzlichen COX-2-Hemmer Celecoxib zur adjuvanten Standardtherapie mit FOLFOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil, Oxaliplatin) beim Stadium-III-CRC kein signifikant verlängertes krankheitsfreies Überleben (DFS). Ganz anders jedoch in einer ctDNA-bezogenen Post-hoc-Subgruppenanalyse, die Prof. Jonathan Nowak, Boston, MA/USA, präsentierte [1]. Als Messmethode wurde ein klinisch validierter, tumorinformierter Ansatz gewählt. Zeitlich erfolgte die Baseline-Messung nach der Operation und vor dem Beginn der adjuvanten Therapie.

In dem 2:2-randomisierten Design erhielten die Erkrankten entweder drei oder sechs Monate FOLFOX und unabhängig davon entweder Celecoxib oder ein Placebo für drei Jahre. Von 940 Personen mit auswertbarem Baseline-ctDNA-Resultat war bei 18,4 % ctDNA nachweisbar. Der positive Teststatus ging wie erwartet mit einem schlechteren DFS und Gesamtüberleben (OS) einher. Das 5-Jahres-OS etwa betrug 52,6 % mit ctDNA versus 91,5 % bei negativem Status.

Bei den ctDNA-negativen Patienten fielen DFS und OS mit und ohne zusätzliches Celecoxib ähnlich aus. Unter denjenigen mit ctDNA jedoch ließen sich je nach Therapie deutliche Unterschiede feststellen (Abb. 1).

In dieser Gruppe verlängerte der COX-2-Inhibitor gegenüber einem Placebo das DFS signifikant (Hazard Ratio [HR] 0,55; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,39–0,80; p = 0,0013). Das 3-Jahres-DFS lag mit 41,0 versus 22,6 % annähernd doppelt so hoch. Auch beim OS fand sich der Effekt wieder (HR 0,58; p = 0,0135). Damit sei der postoperative ctDNA-Status nicht nur in hohem Maße prognostisch gewesen, so Nowak. Die ctDNA-Positivität schien außerdem prädiktiv zu sein für den Nutzen des adjuvanten Celecoxib, betonte er. Diese Ergebnisse würden es nahelegen, die ctDNA in die Entscheidung miteinzubeziehen, für welche Patienten Celecoxib als Zusatz­option zur adjuvanten Standard-FOLFOX-Therapie in Betracht gezogen werden könnte, so sein Fazit. Auch wenn es besonders eines zu beachten gelte: Der ctDNA-Status wurde in der Studie CALGB/SWOG-80702 retrospektiv ermittelt und nicht dazu genutzt, Patienten im Vorfeld für die COX-2-Inhibition auszuwählen.

BESPOKE-CRC: ctDNA hoch prognostisch und ­zunehmend als Entscheidungshilfe genutzt

Der prognostische Wert der ctDNA trat auch in der größten US-amerikanischen ctDNA-Studie BESPOKE-CRC sehr deutlich zutage. In die vorgestellte finale Analyse der multizentrischen, prospektiven Observationsstudie schlossen die Forschenden Daten von 1.166 Teilnehmenden mit CRC der Stadien II bis III ein [2]. Mittels eines klinisch validierten, tumorinformierten Assays erhob das Studienteam den ctDNA-Status nach der kurativ intendierten Operation. Es schloss sich eine longitudinale Testung in zwei Phasen an: Die ersten zwölf Wochen, in denen rund 60 % der Patienten eine adjuvante Therapie erhielten, wurden als MRD(„minimal residual disease“)-Phase bezeichnet. Die zwei folgenden Jahre galten als Überwachungsphase.

In der MRD-Phase trat ein positives ctDNA-Ergebnis bei 7,5 % derjenigen mit Stadium-II-Erkrankung und bei gut 28 % mit Stadium-III-CRC auf. Eine ctDNA-Positivität erhöhte das Rückfallrisiko auf mehr als das Elffache beim Stadium II beziehungsweise circa das Achtfache beim Stadium III (je p < 0,0001). Auch in der Überwachungsphase korrelierte eine ctDNA-Positivität sehr deutlich mit einem kürzeren DFS. Mit adjuvanter Behandlung bezifferten sich die Hazard Ratios dafür auf Werte von ungefähr 130 (Stadium II) beziehungsweise 54 (Stadium III), bei der Gruppe ohne adjuvante Medikation betrugen die HRs jeweils knapp 35.

Damit habe sich klar bestätigt, dass ein ctDNA-Nachweis mit einem kürzeren DFS einhergeht – sowohl in den ersten Wochen nach der Tumoroperation als auch langfristig, fasste Referentin Dr. Purvi Shah, Richmond, VA/USA, zusammen. Zudem zeigten die Daten, dass nur MRD-positive Erkrankte von der adjuvanten Behandlung profitierten. „Bei negativem Status in den ersten sechs Wochen fiel das DFS mit und ohne Medikation praktisch identisch aus“, hob Shah hervor. Eine Clearance nach drei oder sechs Monaten, die etwa drei Viertel der adjuvant Behandelten erreichten, habe die DFS-Prognose deutlich verbessert.

Doch nicht nur reine Überlebensdaten wurden in der Studie ­BESPOKE-CRC erhoben. Das Forschungsteam untersuchte außerdem, inwiefern die Behandelnden den ctDNA-Status in ihre Therapieentscheidungen einbezogen. Das Ergebnis: Der Status der ersten sechs Wochen resultierte für 16,3 % der Patienten in einer Änderung des Behandlungsplans. Dieser Anteil sei in der zweiten Hälfte des Studienzeitraums angestiegen. In den meisten Fällen deeskalierten die Kollegen aufgrund der ctDNA-Diagnostik, zu etwa 36 % erfolgte eine Eskalation. Und auch wenn die Liquid Biopsy keine Anpassung des Therapieplans nach sich zog, diente sie zu rund 84 % als Validierung.

Pro und Contra: Sind MRD-Tests beim CRC bereit für den Einzug in die klinische Routine?

Kann und sollte dieses Wissen heute schon zum Wohl der Patienten genutzt werden? Auf dem ASCO-GI 2025 erhielt diese Frage Raum in Form einer einstündigen Diskussions-Session. Als Befürworter der These trat Prof. Arvind Dasari, Houston, TX/USA, auf [3]. Klinisch validierte, zugelassene Assays seien in den USA verfügbar, erklärte er. Deren analytische Verlässlichkeit und starke prognostische Aussagekraft seien etwa durch die Studien BESPOKE, GALAXY und INTERCEPT etabliert. Der prospektive Nutzen des ctDNA-Status werde aktuell von verschiedenen Gruppen um den ganzen Globus untersucht. Sein Hauptargument dafür, nicht untätig deren Ergebnisse abzuwarten: „Wir haben jetzt die einmalige Gelegenheit, Forschung und klinische Praxis miteinander zu verbinden.“ Es müsse keine Entweder-oder-Entscheidung getroffen werden, sondern beides sollte parallel betrieben werden, um effizient und schnell Wissenslücken zu schließen und gemeinschaftlich das Ziel zu erreichen: bessere klinische Outcomes. Als bereits abgeschlossene randomisierte Studie sei DYNAMIC zu nennen [4], erklärte der Referent. Diese belegte die Nichtunterlegenheit eines ctDNA-geleiteten adjuvanten Managements beim CRC im Stadium II – und das, obwohl im Studienarm nur rund halb so viele Teilnehmende eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Weitere prospektive Daten zur (De-)Eskalation auch in einem etwas fortgeschritteneren Stadium werden aktuell unter anderem in der Studie CIRCULATE – North America erhoben.

Als Gegenargumente führte Prof. Kristen Ciombor, Nashville, TN/USA, besonders Bedenken hinsichtlich falsch-positiver und falsch-negativer Testergebnisse an [5]. Die Rate an falsch-positiven Messungen betrage vermutlich rund 10 %. Betroffene würden in ernste Sorge versetzt und hätten gegebenenfalls unnötige Toxizität zu schultern. Außerdem entstünden den Gesundheitssystemen vermeidbare Kosten. In manchen Fällen gebe es für Menschen mit zutreffend positivem Test außerdem gar keine Möglichkeit, ihre Prognose zu verbessern. Falsch-negative Befunde wiederum könnten dazu führen, dass Rezidive zu spät erkannt und kurative Chancen verpasst werden. Daneben liefere einer Publikation aus dem Jahr 2022 zufolge die ctDNA bislang bei der Rezidiverkennung keine besseren Resultate als die Bildgebung (mit/ohne CEA), erklärte sie weiter. Ihre Forderung: Bevor die MRD-Testung in die klinische Routine übernommen werden könne, müsse die Technologie weiter verbessert und deren Sensitivität erhöht werden. Nötig wären zudem kostengünstigere Sequenzierungen und eine schnellere Turnaround-Zeit bei tumorinformierten Assays.

Praxisverändernde Neuigkeiten

Zwei Vorträge dürften sich nach Meinung der Referenten und Diskutanten direkt auf die tägliche Arbeit auswirken. Einer davon stammt aus dem Bereich der Immuntherapie, der andere betrifft ein zielgerichtetes Medikament.

MSI-H mCRC: Duale Immuntherapie reduziert ­Rückfallrisiko gegenüber Monotherapie

„Dieser Abstract ist aus meiner Sicht derjenige, der die klinische Praxis wohl am meisten verändern wird“, bemerkte Prof. Wells Messersmith, Aurora, CO/USA, der beim ­ASCO-GI 2025 mehrere Vorträge diskutierte, in Bezug auf den Late Breaking Abstract LBA143 [6]. Dessen Inhalt bestand in der erstmaligen Vorstellung der Ergebnisse des zweiten koprimären Endpunkts der Phase-III-Studie CheckMate 8HW [7] bei zeitgleicher Publikation [8]. Zuvor hatte der erste primäre Endpunkt bereits ergeben, dass eine kombinierte Immuntherapie aus Nivolumab (Nivo) plus Ipilimumab (Ipi) gegenüber einer Chemotherapie mit oder ohne eine zielgerichtete Behandlung in der Erstlinie des inoperablen oder metastasierten (m)CRC mit Mikrosatelliteninstabilität oder Mismatch-Reparatur-Defizienz (MSI-H/dMMR) das PFS verlängerte (HR 0,21).

Im zweiten Teil des primären Endpunkts stand nun der Vergleich des dualen Immunregimes mit einer Nivo-Monotherapie an. Im Gegensatz zur ersten Analyse waren hierbei sämtliche Therapielinien erlaubt, solange eine Immunnaivität vorlag. Das Ergebnis: Nach median knapp vier Jahren Follow-up war das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod unter der Kombinationstherapie um 38 % reduziert (HR 0,62; p = 0,0003). Das mediane PFS war für die 296 Teilnehmenden der Kombinationskohorte nicht erreicht und betrug unter den 286 Personen mit Monotherapie knapp 40 Monate. Nach drei Jahren waren 68 versus 51 % ohne Progression. Auch die Ansprechrate (ORR) fiel für die Kombination mit 71 versus 51 % signifikant höher aus (p = 0,0011). Dabei traten numerisch etwas häufiger behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3 bis 4 auf; im Nivo/Ipi-Arm waren 22 % davon betroffen, im Nivo-Arm 14 %. Zum Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen jeglichen Grades kam es bei 14 versus 6 %. Todesfälle mit Therapiebezug ereigneten sich zwei unter Kombinationstherapie und einer unter Monotherapie.

Insgesamt sollte laut diesem Ergebnis Nivo plus Ipi zum neuen Erstlinienstandard beim MSI-H/dMMR mCRC werden, resümierte Prof. Thierry André, Paris, Frankreich. Der Vorteil sei über alle Subgruppen hinweg konsistent, und besonders die in seinen Augen vorteilhafte Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität unter der Zweiertherapie spreche dafür. Dies bekräftigte Kommentator Messersmith: „Ich war angenehm überrascht von der Effizienz von Nivo plus Ipi.“ Die Toxizität des Duos ­bezeichnete er als handhabbar.

BRAF-Hemmer in der Erstlinie angekommen

Prof. Scott Kopetz, Houston, TX/USA, stellte die primäre Analyse der Phase-III-Studie BREAKWATER vor [9], die bereits in Nature Medicine publiziert worden ist [10]. Darin wurde eine neue Erstlinie für Erkrankte mit BRAFV^600E-mutiertem mCRC erprobt. Im Prüfarm erhielten 236 Teilnehmende den BRAF-Inhibitor Encorafenib (E) plus den Hemmer des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) Cetuximab (C) kombiniert mit dem modifizierten FOLFOX-Regime mFOLFOX6. In der Kontrollgruppe wurden 243 Erkrankte nach dem Standard of Care behandelt (SOC; eine Chemotherapie ± Bevacizumab).

Der Prüfarm überzeugte laut Referent mit „statistisch ­signifikantem und klinisch bedeutsamem“ Vorteil beim ­Ansprechen. Die ORR bezifferte sich auf 60,9 im Vergleich zu 40,0 % mit Standardbehandlung. „Das Ansprechen war schnell und dauerhaft“, erklärte Kopetz. Es belief sich median auf geschätzt knapp 14,0 versus 11,1 Monate unter SOC. Eine Remission von mindestens einem halben beziehungsweise einem Jahr erreichten mit 68,7 beziehungsweise 22,4 % rund doppelt so viele Behandelte wie in der Kontrolle (34,1 bzw. 11,4 %) (Tab. 1).

Tab. 1 Phase-III-Studie BREAKWATER beim BRAF^V600E-mutierten metastasierten kolorektalen Karzinom: objektive Ansprechrate (ORR), Zeit bis zur nächsten Therapielinie und Dauer des Ansprechens unter der Erstlinientherapie mit Encorafenib plus Cetuximab (EC) und Chemotherapie (mFOLFOX6) versus Standardbehandlung (Chemotherapie ± Bevacizumab) (nach [10]).

Mit dem ORR-Ergebnis wurde bisher einer von zwei primären Studienendpunkten erreicht; den zweiten bildet das PFS. Sowohl für das PFS als auch das OS stehen die präspezifizierten Analysen noch aus. Eine erste Interimsauswertung zum OS zeigte aber bereits einen deutlich vorteilhaften Trend für EC plus mFOLFOX6.

Die Prüfkombination sei generell gut vertragen worden, meinte der Studienreferent. Die Nebenwirkungen hätten jeweils dem erwarteten Toxizitätsprofil entsprochen, ohne dass in der Prüfgruppe nennenswert häufiger Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche aufgetreten wären.

„Die Daten der BREAKWATER-Studie sprechen für die Kombination aus EC und mFOLFOX als neuen Erstlinienstandard bei Patienten mit BRAF^V600E-mutiertem mCRC“, so das Fazit von Kopetz. Im Rahmen des FrontRunner-Programms der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA erhielt die Therapie bereits am 20.12.2024 eine beschleunigte Zulassung unter anderem für die Erstlinientherapie auf der Basis der ­BREAKWATER-Daten. Die BRAFV^600E-Mutation tragen etwa 8 bis 12 % der metastasierten kolorektalen Karzinome.

Auch Kommentator Messersmith ordnete die frühen BREAKWATER-Ergebnisse schon jetzt als praxisverändernd ein. „In meiner Klinik werde ich persönlich die BRAF-gerichtete Kombination in der Erstlinie auf Basis dieser Daten einsetzen“, stellte er fest.

Bericht vom Gastrointestinal Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GI) vom 23. bis 25.01.2025 in San Francisco, CA/USA.