Die Entdeckung von angeborenen „Helfer“-Zellen
Erst vor wenigen Jahren wurden ILCs als Lymphozyten des angeborenen Immunsystems beschrieben, die durch die Sekretion von „Helfer“-Zytokinen zur Abwehr von Infektionen beitragen [1–4]. Im Unterschied zu T-Zellen entwickeln sich ILCs auch in RAG-defizienten Tieren und exprimieren nach dem heutigen Stand der Forschung keine funktionellen, somatisch rekombinierten Antigenrezeptoren. ILCs siedeln sich als Teil ihres Entwicklungsprogramms in verschiedensten Gewebenischen an und reifen zu kompetenten Effektorzellen heran. Aktiviert durch Alarmine und epitheliale Zytokine produzieren sie große Mengen an „Helfer“-Zytokinen, ohne erst aus einem Pool naiver Zellen rekrutiert und klonal expandiert zu werden. ILCs vermehren sich in den ersten Lebenstagen in vielen Organen und haben dann einen proliferativen, aktivierten Phänotyp. Es wird angenommen, dass sie in der Neugeborenenperiode eine wichtige Funktion als innate Effektorzellen haben. Im gesunden adulten Organismus existieren ILCs in den meisten Organen als geweberesidente Zellen mit einem geringen Turnover [5]. Dabei besiedeln sie sehr unterschiedliche mikroanatomische Nischen und passen sich stark an ihre Umgebung an: ILCs eines bestimmten Subtyps haben in verschiedenen Organen distinkte Phänotypen und Genexpressionsmuster, und sowohl die absolute Anzahl von ILCs als auch die relative Häufigkeit der Subtypen variieren sehr stark zwischen den Geweben. Diese Spezialisierung ermöglicht es, dass ILCs neben den „klassisch“ immunologischen auch zusätzliche organspezifische Funktionen haben, z. B. in Prozessen der Gewebehomöostase und -regeneration, des Metabolismus und des Neuro-Immuncrosstalks. Diese Konzepte haben dazu geführt, dass ILCs heute in den unterschiedlichsten Bereichen der immunologischen und medizinischen Forschung untersucht werden. Wichtige Fragen sind dabei:
- Welche spezifischen Funktionen haben ILCs? Wodurch unterscheiden sie sich beispielsweise von innaten und adaptiven (z. B. geweberesidenten) T-Zellen? Wie können experimentelle Modelle entwickelt werden, um ILC-intrinsische Mechanismen und Funktionen noch besser zu untersuchen? [6]
- Was sind gewebespezifische Funktionen von ILCs? Wie tragen diese zu Erkrankungen verschiedener Organsysteme bei?
- Wie verändern sich ILCs in erkrankten Organen? Korrelieren diese Veränderungen mit ILCs im peripheren Blut, sodass diese diagnostisch genutzt werden können?
- Wie können ILCs spezifisch moduliert werden? Können z. B. proinflammatorische Funktionen geblockt werden, ohne homöostatisch-reparative Funktionen auszuschalten? Können ILCs als gewebeadaptierte Effektor-Zellen eine Rolle bei der Tumortherapie spielen?
Einteilung von ILCs
Die aktuelle Nomenklatur der ILCs kennt fünf Subtypen, darunter zytotoxische NK-Zellen, ILC1, ILC2, ILC3 und LTi(Lymphoid Tissue-inducer)-Zellen, siehe Abbildung 1. Analog zu T-Helferzellen ermöglicht der Transkriptionsfaktor Tbet die Expression von IFN-γ in NK-Zellen und ILC1, GATA3 die Expression der Typ-2-Zytokine IL-5 und IL-13 in ILC2, und RORγt die Expression von IL-17 und IL-22 in ILC3. RORγt+ LTis exprimieren LT-β und steuern dadurch die Entwicklung von sekundären lymphoiden Geweben während der Fötalperiode. Murine ILCs können in vielen Geweben als CD45+ Lin- CD127+ Zellen anhand der Expression von Tbet, GATA3 oder RORγt identifiziert werden, ggf. zusammen mit charakteristischen Oberflächenmolekülen wie NKp46 (NK/ILC1), IL-25R, IL-33R (ILC2), CCR6 und CD4 (Subsets von ILC3 und LTi). NK-Zellen unterscheiden sich von ILC1 durch die Expression von Eomes und von Rezeptoren der Ly49-Familie. Bei der Definition humaner ILCs herrscht weniger Konsens [7, 8]: Nach Ausschluss von T-Zellen, B-Zellen, Monozyten, DCs, Stammzellen und NK-Zellen (via CD94 oder NKp80) werden Lin- CD127+ CD161+ ILCs oft als CD117-CRTh2- ILC1, CRTh2+ ILC2 und CRTh2-CD117+ NKp44+/- ILC3 identifiziert. Das humane Korrelat muriner ILC1 ist derzeit unklar. Es könnte sein, dass geweberesidente NK-Zellen ähnliche Funktionen haben. Die Phänotypen von ILCs können zwischen verschieden Geweben sehr stark variieren [9]. Außerdem gibt es eine erhebliche funktionelle und phänotypische Plastizität zwischen diesen Subsets, die kontextabhängig das Spektrum lokaler Immunantworten erweitern oder limitieren und auch zur Pathogenese entzündlicher Erkrankungen beitragen kann [10, 11].
Entwicklung von ILCs – wann und wo?
Hämatopoetische Stammzellen differenzieren zu CLPs (Common Lymphoid Progenitor), aus denen ein Spektrum an CD127+ ID2+ Tcf7+ Tox+ GATA3+ Progenitoren entsteht, die NK-Zellen, „Helfer“-ILC1/2/3 und LTis generieren können (Abb. 1).
