Seltene genetische Erkrankungen sind ein komplexes medizinisches und gesellschaftliches Phänomen. Weltweit sind rund 350 Millionen Menschen betroffen, davon etwa vier Millionen in Deutschland. In der EU gilt eine Krankheit als selten, wenn höchstens fünf von 10.000 Personen erkranken. Etwa 80 % haben genetische Ursachen, was die Bedeutung molekulargenetischer Diagnostik unterstreicht [1, 2].
Trotz ihrer individuellen Seltenheit verursachen diese Erkrankungen weltweit eine erhebliche Krankheitslast. Ihre Bewältigung erfordert koordinierte Forschung, spezialisierte Versorgung und internationale Zusammenarbeit. Mit mehr als 7.500 bekannten genetischen Entitäten reicht das Spektrum von Einzelfällen bis zu Krankheiten mit tausenden Betroffenen.
Während Fortschritte in der Molekulargenetik, insbesondere durch Methoden wie Next Generation Sequencing (NGS), die Diagnostik revolutioniert haben, bleibt die Versorgung lückenhaft. Für die meisten Betroffenen existieren nach wie vor keine kausalen Therapien.
Klinisches Spektrum
Seltene genetische Erkrankungen betreffen nahezu alle Organsysteme und zeigen ein ausgesprochen breites klinisches Spektrum. Sie reichen von komplexen Entwicklungsstörungen, Epilepsien und neurologischen Syndromen über erbliche Erkrankungen der Haut, Augen und Muskulatur bis hin zu kardiovaskulären, renalen oder immunologischen Defekten. Auch monogene Tumordispositionssyndrome wie das hereditäre Mammakarzinom oder das Lynch-Syndrom gehören dazu und verdeutlichen die Bedeutung seltener genetischer Veränderungen für Prävention und Therapie [3, 4].
Neben der direkten medizinischen Krankheitslast entstehen erhebliche indirekte Belastungen für Betroffene und Familien. Eingeschränkte Erwerbsfähigkeit, Pflegebedürftigkeit und soziale Isolation sind häufige Konsequenzen. Besonders belastend sind lange diagnostische Odysseen: Im Durchschnitt dauert es fünf bis sieben Jahre, bis eine gesicherte Diagnose gestellt wird, oft nach Fehlinterpretationen, wiederholten Untersuchungen und ineffektiven Therapieversuchen [5]. Diese Verzögerungen beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität, sondern erschweren auch den rechtzeitigen Zugang zu gezielten Behandlungsoptionen und unterstützenden Maßnahmen.
Genetische Grundlagen
Die genetischen Ursachen seltener Erkrankungen sind außerordentlich vielfältig. Neben klassisch autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv sowie X-chromosomal oder mitochondrial vererbten Mutationen spielen insbesondere De-novo-Varianten eine wichtige Rolle und erklären viele schwere, früh beginnende Krankheitsbilder. Während zunächst vor allem Punktmutationen im Vordergrund standen, zeigen neuere Arbeiten, dass auch Copy-Number-Varianten und komplexe strukturelle Umlagerungen entscheidend zur Krankheitsentstehung beitragen können [6]. Sie betreffen nicht nur kodierende Sequenzen, sondern oft auch regulatorische Elemente und beeinflussen die Genexpression auf subtile, aber klinisch bedeutsame Weise. Zunehmend in den Blick geraten zudem epigenetische Mechanismen sowie Gene der Chromatin-Remodellierung [7]. Varianten in diesen Netzwerken führen zu tiefgreifenden Störungen der Genregulation und wurden etwa bei neuroentwicklungsbedingten Syndromen und kraniofazialen Fehlbildungen nachgewiesen [8]. Diese Erkenntnisse erweitern nicht nur die diagnostischen Möglichkeiten, sondern eröffnen neue therapeutische Perspektiven und tragen wesentlich dazu bei, die biologischen Grundlagen seltener Erkrankungen besser zu verstehen.
Diagnostische Strategien
Traditionell basierte die Diagnostik auf klinischen Kriterien, Bildgebung und gezielten molekulargenetischen Tests. Bei klar definierten Syndromen behalten diese Verfahren ihren Stellenwert, doch die enorme genetische Vielfalt erfordert umfassendere Strategien.
Mit der Einführung von Whole Exome Sequencing (WES) und Whole Genome Sequencing (WGS) hat sich die Diagnostik grundlegend verändert [5]. Während WES proteinkodierende Regionen erfasst, deckt WGS zusätzlich nicht kodierende Bereiche, strukturelle Varianten und komplexe Umlagerungen ab. Tab. 1 bietet einen Überblick über Verfahren, abgedeckte Genomregionen, Hauptnutzen und Diagnosewahrscheinlichkeit.
