Chronische myeloische Leukämie: aktuelle Therapiestrategien und zukünftige Optionen

Inzidenz, klinisches Bild, Pathogenese

In Deutschland erkranken pro Jahr rund 1.000 bis 1.200 Patienten neu an einer CML; damit liegt die Inzidenz der Erkrankung etwa bei 1,2 bis 1,5/100.000 Einwohner und Jahr [1]. Der Erkrankungsgipfel liegt hierzulande bei 55–60 Jahren, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen. 
Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung auf Basis einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Der natürliche Krankheitsverlauf ohne therapeutische Intervention beginnt mit einer chronischen Phase, gekennzeichnet durch Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung und graduell unterschiedlich ausgeprägter Splenomegalie, geht dann über in die akzelerierte Phase und endet schließlich in der Blastenkrise, einer unbehandelt tödlich verlaufenden akuten Leuk-ämie [1, 2]. Durch den Einsatz von TKI in der chronischen Phase ist es bei den meisten Patienten heute möglich, die chronische Phase bzw. eine Remission bis zum Lebensende zu erhalten [1].
Pathogenetisch liegt der CML eine zytogenetische Aberration, das Phila­del­phia(Ph)-Chromosom mit der BCR-ABL-Genfusion, zugrunde, die mit einer verstärkten Aktivität der ABL-Tyrosinkinase einhergeht [1]. Mit der Einführung des TKI Imatinib im Jahr 2001 wurde die Behandlung der CML grundlegend verändert. Erstmals war eine zielgerichtete Behandlung möglich, nachdem zuvor neben der allogenen Stammzelltransplantation eher unspezifisch wirkende Substanzen wie Interferon alpha (IFN-a) +/- Hydroxyharnstoff zum Einsatz gekommen waren [1]. Imatinib erwies sich einer IFN-basierten Therapie in allen Prognosegruppen als deutlich überlegen und verbesserte das Überleben von CML-Patienten erheblich [3]. Den Langzeitdaten der Phase-III-Studie IRIS und anderer Studien zufolge ist eine Erstlinientherapie mit Imatinib auch im Langzeitverlauf wirksam [4–6]. Trotz des Erfolgs von Imatinib wurde aufgrund von Resistenzentwicklungen v. a. durch Mutationen nach Therapiealternativen gesucht, die bei vergleichsweise guter Verträglichkeit eine schnellere und tiefere Remission induzieren und letztlich zu besseren Langzeitergebnissen führen. 

Erstlinientherapie

Heute stehen für die Erstlinienbehandlung der CML neben Imatinib die Zweitgenerations-TKI Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib zur Verfügung. Eine TKI-Therapie ist mit Ausnahme von schwangeren Frauen bei allen Fällen von neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase indiziert [7]. Bei allen TKIs sollten verschiedene Kontraindikationen und Nebenwirkungen berücksichtigt werden [7]. Der Risikostatus des Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose sollte in diesem Kontext mit dem neuen EUTOS-Langzeitüberlebens-Score (ELTS) bewertet werden, der die gleichen Parameter wie der Sokal-Score erhebt, diese aber anders gewichtet [7]. Die Überwachung des Ansprechens sollte nach Möglichkeit durch standardisierte quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erfolgen [7].
Nilotinib inhibiert wie Imatinib die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT, zeigt aber eine bessere zelluläre Bioverfügbarkeit als Imatinib und wirkt BCR-ABL1-spezifischer [1]. Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL1, SRC, PDGFR und KIT, während Bosutinib ebenfalls als SRC/ABL1-Inhibitor fungiert, aber keine signifikante Wirksamkeit gegenüber dPDGFR und KIT aufweist [1, 8]. Phase-III-Studien zufolge induzieren Zweitgenerations-TKI im Vergleich zu Imatinib 400 mg/Tag eine bessere Effektivität mit höheren Raten an zytogenetischen und tieferen molekularen Remissionen [9–11]. Für Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib konnte auch eine Reduktion früher Akzelerationsphasen oder Blastenkrisen gezeigt werden [9–11]. Die kumulative Inzidenz von tiefen molekularen Remissionen im Langzeitverlauf über fünf und zum Teil zehn Jahre unter dem Einfluss von Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib zeigt Tab. 1. 

Trotz der schnelleren und tieferen Remissionen führen Zweitgenerations-TKIs aber nicht zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Imatinib in der Standarddosis von 400 mg täglich [7]. Das tiefe molekulare Ansprechen unter Zweitgenerations-TKIs bildet aber die Grundlage für individuelle Therapiestrategien inklusive eines möglichen späteren Absetzens der Medikation.

Zweitlinientherapie

Die Erstlinienbehandlung wird aus verschiedenen Gründen oft nicht unverändert langfristig weitergeführt. Im Falle von Unverträglichkeiten und behandlungsbedingten Komplikationen ist die Therapieentscheidung zur Änderung der Medikation zum Teil subjektiv und hängt vom Patienten, dem Arzt, den Möglichkeiten zur unterstützenden Versorgung, aber auch vom erreichten Ansprechen ab [7]. Ein Behandlungswechsel, hier steht dann auch der 3. Generatons-TKI Ponatinib zur Auswahl, wird zudem empfohlen, wenn molekulare Meilensteine nicht erreicht werden, wobei mehr als 10 % bestätigte BCR-ABL1-Transkripte nach drei Monaten auf ein Therapieversagen hinweisen [7]. Insgesamt ist die Behandlung von Patienten mit CML in der chronischen Phase, die resistent oder intolerant gegenüber TKI sind, deutlich schwieriger als in früheren Linien. Die Effektivität der eingesetzten TKI nimmt mit jeder neuen Therapielinie weiter ab. Zudem treten bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber einem TKI auch Unverträglichkeiten gegenüber anderen TKIs im Therapieverlauf auf [7].
Im Falle eines primären Therapieversagens oder einer aufgetretenen Resistenz gegenüber der Erstmedikation muss nach Resistenzmutationen gefahndet werden [7]. Resistenzen gegen eine Erstlinienbehandlung mit Imatinib treten bei 10–15 % der Patienten auf, gegen eine Erstlinienbehandlung mit Zweitgenerations-TKIs bei < 10 % der Patienten [7]. Sequenzierung mittels Sanger oder besser NGS ist empfohlen, um BCR-ABL1-Resistenzmutationen bei Patienten nachzuweisen, die nicht adäquat auf TKIs reagieren [7]. Empfohlene TKIs bei nachgewiesenen Resistenzmutationen zeigt Tab. 2. 

Zu bedenken ist allerdings, dass in der klinischen Praxis das Nicht-Ansprechen auf TKIs auch durch eine mangelnde Compliance der Patienten bedingt sein kann, etwa aufgrund unzureichender Einhaltung des empfohlenen Dosis- und Medikamentenplans [7]. Besteht ein solcher Verdacht, sollten die Patienten gezielt darauf angesprochen werden.

Therapiefreie Remission

Da ein bedeutender Anteil der CML-Patienten unter einer Therapie mit TKIs – in besonderem Maße mit Zweitgenerations-TKIs – tiefe molekulare Remissionen erreicht (siehe Tab. 1), stellte sich die Frage, ob möglicherweise ein Absetzen der Medikation und damit eine therapiefreie Remission (TRF) erwogen werden kann. Diese Frage kann heute mit Ja beantwortet werden. Das Absetzen der Behandlung nach anhaltender tiefer molekularer Remission ist an Zentren mit Zugang zu hochwertigem molekularem Monitoring und bei sorgfältiger Patientenauswahl ein sicheres Verfahren. Wichtig ist, dass mehr als 80 % der BCR-ABL-Anstiege innerhalb der ersten 6–8 Monate nach Beendigung der Therapie auftreten, was den Bedarf an regelmäßiger Überwachung und strukturierter Nachverfolgung während dieser ersten Monate unterstreicht [7]. In den meisten bisher durchgeführten Studien war ein Verlust der MMR während der therapiefreien Zeit der Auslöser für eine Wiederaufnahme der TKI-Therapie [14]. Etwa 90–95 % der Patienten erreichen nach Wiederaufnahme der TKI-Therapie wieder ihre ursprünglichen Werte für das molekulare Ansprechen [7].
Das European LeukemiaNet (ELN) hat in seinen Leitlinien aus dem Jahr 2020 folgende Kriterien/Voraussetzungen für eine Absetzen der TKI-Therapie definiert:

Verpflichtende Voraussetzungen: 

• CML in der ersten chronischen Phase (darüber hinaus fehlen Daten) 
• Motivierter Patient mit strukturierter Kommunikation 
• Zugang zu qualitativ hochwertiger quantitativer PCR unter Nutzung der International Skala (IS) mit schnellen PCR-Testergebnissen 
• Zustimmung des Patienten zu häufigerer Überwachung nach dem Absetzen der Behandlung (in den ersten 6 Monaten monatlich, für die Monate 6–12 alle 
• 2 Monate und danach alle 3 Monate)

Minimale Anforderungen für Therapie­absetzen: 

• Erst- oder Zweitlinientherapie, wenn Unverträglichkeit der einzige Grund zum TKI-Substanzwechsel war 
• Typische e13a2- oder e14a2-BCR-ABL1-Transkripte 
• Dauer der TKI-Therapie > 5 Jahre (im Falle von Zweitgenerations-TKI > 4 Jahre 
• Dauer der tiefen molekularen Remission (MR4 oder besser) > 2 Jahre 
• Kein vorheriges Therapieversagen 

^{Optimale Voraussetzungen für Therapieabsetzen:} 
Dauer der TKI-Therapie > 5 Jahre 

• Dauer der tiefen molekularen Remission > 3 Jahre bei MR⁴ 
• Dauer der tiefen molekularen Remission > 2 Jahre bei MR^4,5

STAMP-Inhibitoren: eine neue Wirkstoffklasse für die CML

Asciminib ist der erste Vertreter der Wirkstoffgruppe der STAMP (Specifically Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket)-Inhibitoren, die mit zugelassenen TKI zwar das Zielmolekül BCR-ABL1 gemeinsam haben, ansonsten aber mit einem neuen Wirkmechanismus aufwarten. Ihre Zielstruktur ist nicht die ATP-Bindungsstelle von BCR-ABL1, an die die bislang verfügbaren TKI binden, sondern die Myristoyl-Bindungstasche des Proteins [15]. 
Gerade der Einsatz von Asciminib bei CML-Patienten, die resistent oder intolerant gegenüber mehreren TKI-Vortherapien waren, könnte von großem Interesse sein, weil der STAMP-Inhibitor aufgrund seiner Bindung in der Myristoyl-Bindungstasche von BCR-ABL1 nicht durch Mutationen der ATP-Bindungstasche beeinträchtigt wird. Es wird deshalb vermutet, dass Asciminib ein unterschiedliches Resistenzprofil als ATP-kompetitive TKI aufweist und möglicherweise bei Resistenzmutationen Wirkung zeigen könnte, bei denen die anderen TKI versagen. Diese Vermutung konnte nun beim ASH-Meeting durch Phase-I-Daten zur T315I-Resistenzmutation, bei der momentan nur Ponatinib wirksam und zugelassen ist [16, 17], bestätigt werden. 46,9 % von 49 auswertbaren Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase, die mit mindestens einem TKI vorbehandelt waren, erreichten unter Asciminib (200 mg 2 x täglich) eine anhaltende MMR. Bei rund einem Viertel aller Patienten wurde sogar eine MR⁴ oder MR^4,5 beobachtet, wobei auch Ponatinib-vorbehandelte Patienten profitierten [18].
Darüber hinaus evaluiert derzeit die multizentrische Phase-III-Studie ASCEMBL­ die Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib im Vergleich zu Bosutinib bei Patienten mit Unverträglichkeit oder Resistenz gegen mindestens zwei vorherige TKI. Insgesamt 233 Patienten erhielten nach 2:1-Randomisierung entweder zweimal täglich 40 mg Asciminib oder einmal täglich 500 mg Bosutinib. Primärer Endpunkt war die MMR-Rate nach 24 Wochen.
Erste Ergebnisse der Studie mit einem medianen Follow-up von knapp 15 Monaten wurden beim ASH-Meeting 2020 vorgestellt [19]. Die Patienten zeigten unter Asciminib eine signifikant überlegene MMR (25,5 % vs. 13,2 %, p = 0,029), wodurch der primäre Studienendpunkt erreicht wurde. Das entsprach einem auf den MCyR-Status (36–65 % Ph+ Metaphasen) bei Therapiebeginn adjustierten Unterschied von 12,2 % (p = 0,029;  Abb. 1). 

 Zudem trat das Ansprechen auf den STAMP-Inhibitor früher ein (mediane Zeit bis MMR; 12,7 Wochen vs. 14,3 Wochen). Darüber hinaus wurde nach 24 Wochen eine höhere Rate an vollständigen zytogenetischen Remissionen beobachtet (40,8 % vs. 24,2 %). Bemerkenswert war außerdem, dass unter Asciminib nach 24 Wochen deutlich mehr Patienten ein tiefes molekulares Ansprechen erreichten als unter Bosutinib: 10,8 % vs. 5,3 % eine MR⁴ und 8,9 % vs. 1,3 % eine MR^4,5. Neben der guten Wirksamkeit zeigte Asciminib auch ein günstiges Sicherheitsprofil. Grad-3-Nebenwirkungen traten bei 59,6 % der Patienten (Bosutinib 60,5 %) auf, führten aber nur bei 5,1 % der Patienten zum Therapieabbruch (Bosutinib 21,1 %). Speziell gastrointestinale Nebenwirkungen waren unter Asciminib deutlich seltener. Diese Daten, insbesondere das günstige Nutzen-Risiko-Profil, stützen den zukünftigen Einsatz von Asciminib als neue Option bei CML-Patienten mit Resistenz/Intoleranz gegenüber mindestens zwei TKI, eröffnen aber möglicherweise auch Potential für frühere Behandlungslinien. Die Ergebnisse der laufenden Phase-II-Studie FASCINATION, die Asciminib in Kombination mit herkömmlichen TKI in der Erstlinientherapie evaluiert, werden mit Spannung erwartet.

Fazit und Ausblick

Die Behandlung der CML ist durch fünf zugelassene TKIs und einen kurz vor der Zulassung stehenden TKI mit neuartigem Wirkmechanismus zunehmend komplex geworden. Eine optimale Therapiestrategie verfolgt das Erreichen einer therapiefreien Remission. Dazu sind ein adäquates Monitoring und die Wahl des TKI substantiell. Außerdem ist die Zusammenarbeit mit Hausärzten und Fachkollegen zur Einstellung von Begleit­erkrankungen essentiell. Insgesamt ist das Ziel der zukünftigen CML-Therapie die Erhöhung des Anteils der Patienten in TFR. Dazu sind weiterhin Studien notwendig.