Gastrointestinale Stromatumoren: adjuvante Therapie und Behandlung in fortgeschrittenen Stadien

Epidemiologie

Obwohl ein häufiger Sarkom-Subtyp, gehören GIST insgesamt zu den seltenen malignen Tumoren. Registerdaten aus dem Jahr 2013 zufolge macht der histologische Subtyp GIST etwa 22 % aller bei Erwachsenen diagnostizierten Sarkome in Deutschland aus, wobei sich in den Jahren 2004 bis 2013 eine signifikante Zunahme ihrer Inzidenz beobachten ließ [1]. Das mediane Alter bei Diagnosestellung liegt bei ca. 65–70 Jahren, die Geschlechtsverteilung ist nahezu ausgeglichen [2]. Derzeit werden in Deutschland jährlich jeweils knapp 1.000 Neuerkrankungen bei Männern und Frauen dia-gnostiziert [3]. Die relative 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei beiden Geschlechtern bei 75 % [4]. Aufgrund sowohl der Verschiebung der Altersstruktur in der Bevölkerung als auch einer Zunahme des Erkrankungsrisikos gehen Experten von einem Anwachsen der Fallzahlen in den kommenden Jahren aus [2].

Lokalisation und Pathogenese

GIST treten im gesamten Magen-Darm-Trakt auf; die häufigsten Primärlokalisationen liegen im Bereich des Magens (50–60 %) und des Dünndarms (20–30 %) [2] (Abb. 1).

Als histogenetischer Ursprung der GIST gelten die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC, interstitial cells of Cajal) oder entsprechende Vorläuferzellen. ICC sind als „Schrittmacherzellen“ an der Kontrolle der Magen-/Darmmotilität beteiligt und exprimieren das KIT(CD117)-Protein [2]. Führendes immunhistochemisches Merkmal der GIST ist die Expression von KIT/CD117und DOG-1, die sich bei ca. 95% aller GIST nachweisen lässt. DOG-1 wird fast immer auch in KIT-negativen GIST exprimiert [3, 5, 6]. DOG-1 ist ein 986-Aminosäuren-Protein, das vorwiegend auf der Plasmamembran von GIST exprimiert wird, seine Funktion ist unbekannt. Neben KIT/CD117 und DOG-1 als spezifische Marker für GIST können auch Mutationen des Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA) als Hilfsmittel für die Identifizierung von GIST dienen. Viele der CD117-negativen GIST tragen eine PDGFRA-Mutation. Im Gegensatz zu KIT/CD117 ist DOG-1 auch in GIST mit PDGFRA-Mutation mehrheitlich nachweisbar [7]. Gemäß den Daten der MolecGIST-Studie, die prospektiv klinisch-pathologische und molekulare Eigenschaften von GIST bestimmte [8], wurden bei 71 % der untersuchten GIST eine KIT- und bei 15 % eine PDGFRA-Mutation nachgewiesen. Die Mutationen in den für KIT/CD117 oder PDGFRA kodierenden DNA-Sequenzen führen zu einer konstitutiven Aktivierung dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen mit daraus resultierender Zellteilung.
Bei den verbleibenden ca. 10 % aller GIST lässt sich keine Mutation des KIT- oder PDGFRA-Gens nachweisen, weshalb diese Tumoren vereinfachend auch als sog. „Wildtyp-GIST“ bezeichnet werden [9].
Dieser Begriff wird allerdings zunehmend kritisiert, da mittlerweile andere seltene Mutationen z. B. in BRAF [10] und den RAS-Genen gefunden wurden, die alternative Pathomechanismen darstellen. Der Begriff „quadrupel-negative (q-wt) GIST“ (non-KIT, non-PDGFRA, non-BRAF, non-SDH) beschreibt das Phänomen, dass keine der bekannten aktivierenden Mutationen nachgewiesen werden kann [2].
Risikofaktoren für die Entwicklung von GIST sind bisher unbekannt. Eine hereditäre Prädisposition wird nur sehr selten beobachtet.

Diagnostik

Typische Symptome existieren nicht, die zur Verdachtsdiagnose GIST führende klinische Symptomatik umfasst unspezifische Symptome wie Völlegefühl, abdominelle Beschwerden und Bauchumfangszunahme, sodass ein nicht unerheblicher Anteil von GIST zufällig im Rahmen endoskopischer Untersuchungen oder Operationen entdeckt wird. In bis zu 10 % der Fälle führen gastrointestinale Blutungen zur Diagnose [2].
Bei der Verdachtsdiagnose GIST kann eine Endosonographie zur Klärung des Ausbreitungsmusters durchgeführt werden, soweit von der Lage der Läsion her möglich. Neben der endoskopischen bzw. endosonographischen Diagnostik kommt der Computertomographie (CT) die größte Bedeutung für die Ausbreitungsdiagnostik, die Verlaufskontrolle und die Nachsorge zu. Ein CT von Thorax, Abdomen und Becken mit Kontrastmittel dient der Erhebung intra-/extraabdomineller Tumormanifestationen. Eine endosonographisch oder endoskopisch gesteuerte Biopsie kann durchgeführt werden, wenn dies technisch möglich erscheint, ohne eine intraabdominelle Tumorzelldissemination zu riskieren [11].
Histopathologisch charakteristisch ist der immunhistochemische Nachweis der KIT-Mutation durch eine positive Färbung für CD117 sowie eine DOG-1-Positivität [12]. Molekulargenetisch sollte bei Erstdiagnose der KIT- bzw. PDGFRA-Mutationsstatus erhoben werden, was heute bei GIST, bei denen eine medikamentöse Therapie indiziert ist, obligater Bestandteil der Initialdiagnostik ist [12]. Die Mutationsanalyse hat nicht nur einen prädiktiven Wert für das Ansprechen auf zielgerichtete Therapien, sondern auch prognostische Aussagekraft. Bei den quadrupel-negativen GIST, bei denen keine der bekannten aktivierenden Mutationen nachgewiesen werden kann, sollte eine zugrunde liegende Neurofibromatose-1 ausgeschlossen werden [13, 14].

Prognostische Faktoren

Der postoperativen Abschätzung des Rückfall-/Metastasierungsrisikos kommt große Bedeutung zu. Als klinisch bedeutsame Prognosefaktoren gelten die Mitoserate, die Tumorgröße und die Primärtumorlokalisation. Zur Abschätzung der Metastasierungswahrscheinlichkeit werden verschiedene Risikokategorien unterschieden, für die verschiedene Einteilungen verwendet werden. Noch am häufigsten im Gebrauch ist das AFIP-Schema von Miettinen und Lasota [15] (Tab. 1), allerdings gilt die neuere Einteilung von Joensuu als die den klinischen Bedürfnissen am nächsten kommende.

Diese Klassifikation verwendet sogenannte Konturmaps, bei der Tumorgröße und Mitosezahl als kontinuierliche Variablen angewendet werden [16]. Dies ermöglicht eine feiner abgestufte Risikobewertung.
Neben dem mitotischen Index sowie der Tumorgröße und -lokalisation kommt auch dem Mutationsstatus eine gewisse, wenn auch deutlich geringere prognostische Relevanz zu [17]. Patienten mit einer PDGFRA-Mutation sowie Patienten ohne KIT- und ohne PDGFRA-Mutation haben ein geringeres Rückfallrisiko als Patienten mit einer KIT-Mutation. So weisen Patienten mit einer KIT-Exon-11-Deletion ein höheres Rezidivrisiko auf als solche mit Exon-11-Insertion oder -Punktmutation, PDGFRA-Muta-tion oder Wildtyp [18].
Bei Patienten, bei denen eine intraperitoneale Tumorblutung, -ruptur oder -verletzung auftritt, kommt es fast immer zur Entwicklung peritonealer Metastasen [19, 20]. Aus diesem Grund sollte eine operationsbedingte Tumorruptur unbedingt vermieden werden.

Therapie

Aus dem Verständnis der Pathogenese und der zugrunde liegenden genetischen Veränderungen haben sich therapeutische Strategien mit zielgerichteten Therapien entwickelt.
Bei lokal begrenzter, resektabler Erkrankung und computertomographisch fehlenden Zeichen einer Metastasierung sollte direkt die chirurgische Resektion angestrebt werden. Eine Lymphadenektomie ist aufgrund der Seltenheit von Lymphknotenmetastasen in der Regel nicht erforderlich.

Adjuvante Therapie

R0- und R1-operierte Patienten ohne hohes Rückfallrisiko erhalten keine weitere Therapie, Patienten mit hohem Rezidivrisiko gemäß einer gängigen Risiko-stratifizierung bei Vorliegen einer Imatinib-sensitiven Mutation eine adjuvante Therapie mit 400 mg/Tag Imatinib. Der Nutzen von adjuvantem Imatinib wurde in drei randomisierten Studien untersucht. In der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie ACOSOG Z9001 verbesserte die Imatinib-Behandlung über ein Jahr das rezidivfreie Überleben (RFS) signifikant im Vergleich zu Placebo, was zur FDA-Zulassung Ende 2008 führte [21]. Nach Ende der Imatinib-Therapie kam es vermehrt zu Rezidiven, ein Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) wurde nicht beobachtet [22]. Im April 2009 wurde Imatinib auch in Europa für die adjuvante Therapie bei GIST zugelassen, und zwar ausschließlich für Patienten mit signifikantem Rezidivrisiko.
Die skandinavisch-deutsche Studie SSGXVIII verglich bei 400 Patienten mit hohem Rückfallrisiko eine einjährige mit einer dreijährigen Imatinib-Therapie und zeigte eine signifikante Verbesserung des RFS durch die längere Behandlung. Auch das OS war signifikant verbessert [23]. Der Überlebensvorteil durch die dreijährige Imatinib-Therapie blieb auch nach einem medianen Follow-up von 10 Jahren bestehen [24], sodass gegenwärtig eine adjuvante Therapie mit Imatinib über drei Jahre empfohlen wird.
In der dritten Studie, einer Phase-III-Intergroup-Studie der EORTC, erhielten 900 Patienten mit intermediärem oder hohem Rückfallrisiko entweder Imatinib (400 mg/Tag) über zwei Jahre oder sie wurden nur beobachtet. Beim primären Endpunkt „Imatinib failure-free survival“ – die Zeit bis zur Progression unter erneuter Imatinib-Behandlung nach Eintreten eines Rezidivs trotz oder ohne adjuvante Therapie – ergab sich für die Gruppe mit hohem Rückfallrisiko ein Trend, insgesamt waren die Ergebnisse aber sehr ähnlich, sodass der primäre Endpunkt verfehlt wurde [25]. Das RFS wurde jedoch signifikant verlängert.
Zur Frage nach der optimalen Dauer der adjuvanten Imatinib-Therapie vergleicht die unverblindete Phase-III-Studie SSGXXII der Scandinavian Sarcoma Group seit 2015 bei 300 Hochrisikopatienten zwei weitere Jahre Imatinib mit alleinigem Follow-up bei Patienten, die bereits über drei Jahre behandelt wurden (NCT02413736). Geplantes Studienende ist Mai 2028.
Bei Hochrisikopatienten sollte vor Beginn der adjuvanten Therapie unbedingt eine Mutationsanalyse durchgeführt werden, denn nicht alle Mutationen sprechen gleich gut auf Imatinib an. Außerdem können auch Imatinib-resistente Mutation ausgeschlossen werden, wie die PDGFRA-D842V-Mutation im Exon 18 von PDGFRA. Diese Patienten sollten unabhängig vom Rezidivrisiko grundsätzlich nicht adjuvant behandelt werden, denn ihre Erkrankung zeichnet sich durch einen meist eher indolenten Verlauf aus. Patienten mit anderen Mutationen in PDGFRA erhalten eine adjuvante Therapie gemäß ihrem Rezidivrisiko. Bei Nachweis einer SDH-Defizienz oder einer Assoziation mit einer Neurofibromatose Typ 1 ist kein Nutzen einer adjuvanten Imatinib-Therapie zu erwarten.

Neoadjuvante Therapie

Eine kleine retrospektive Studie zeigte bei R0-vs. R1-operierten Patienten ein si-gnifikant unterschiedliches Rückfallrisiko [26], weshalb immer eine R0-Resektion angestrebt werden und, falls nötig, auch neoadjuvante Strategien mit Imatinib zur Tumorverkleinerung einbezogen werden sollten. Die Kenntnis des KIT-/PDGFRA-Genotyps als prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen auf Imatinib kann in diesen Fällen therapiebestimmend sein. Im Falle einer PDGFRA-D842V-Mutation ist keine neoadjuvante Therapie indiziert; dies gilt ebenso für KIT-Wildtyp-Tumoren, da hier keine Tumorverkleinerung zu erwarten ist.
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die präoperative Imatinib-Therapie nicht zu einer höheren postoperativen Komplikationsrate führt, aber höhere R0-Resektionsraten ermöglicht [27, 28]. Eine Evaluation der Resektabilität sollte während der Imatinib-Therapie ca. alle 3–4 Monate erfolgen, bei einer Remission folgt die Operation. Die optimale Dauer der neoadjvanten Therapie ist noch nicht ausreichend geklärt; in einer kleinen retro-spektiven Studie wurde nach 34 Wochen neoadjuvant verabreichtem Imatinib ein Plateau beim Ansprechen beobachtet [29].

Therapie in der metastasierten Situation

Therapie der Wahl für die Erstlinie bei fortgeschrittenen GIST ist eine medikamentöse Therapie mit Imatinib. Schon früh wurden Ansprechraten über 50 % und eine Krankheitskontrollrate über 80 % [30] und Gesamtüberlebenszeiten von über 50 Monaten [31] beobachtet. Die 10-Jahresüberlebensrate betrug in der SWOG-S0033-Studie 23 %, das mediane PFS lag bei 25 Monaten für GIST mit KIT-Exon-11-Mutation, bei 17 Monaten für solche mit KIT-Exon-9-Mutation sowie bei 13 Monaten für Imatinib-behandelte Patienten mit KIT/PDGFRA-Wildtyp-GIST [32].
Die Standarddosierung von Imatinib beträgt bei fortgeschrittenen GIST 400 mg/Tag; nur bei Patienten mit der weniger sensitiven KIT-Exon-9-Mutation wird das PFS durch eine höhere Imatinib-Dosierung verbessert, wie eine Meta-Analyse zeigte (Tab. 2).

Auch die Ansprechrate war bei den mit 800 mg/Tag Imatinib-behandelten Patienten mit KIT-Exon-9-Mutation erhöht [33]. Die Dosissteigerung von Imatinib sollte zur Verbesserung der Verträglichkeit schrittweise erfolgen.
Die französische BFR14-Studie hat gezeigt, dass dem Absetzen der Imatinib-Therapie auch nach mehrjähriger Behandlungsdauer bei Patienten mit fortgeschrittenem, stabilem GIST in relativer kurzer Zeit eine Krankheitsprogression folgt [34]. Aus diesem Grund sollte die Imatinib-Therapie auch nach mehrjähriger Behandlungsdauer bis zum Progress oder dem Auftreten von inakzeptabler Toxizität erfolgen. Auch bei kompletter Remission oder vollständiger Resektion von Resttumorgewebe wird eine Unterbrechung der Imatinib-Therapie nicht empfohlen.
Bei ca. 40–50 % der Patienten ist im Mittel nach 2 Jahren eine Tumorprogression, d. h. eine sekundäre Imatinib-Resistenz, zu beobachten [2]. Bei einem lokalisierten Progress kann es zur Größenzunahme einzelner Herde, einer neuen Metastase oder zu einer neu auftretenden Läsion innerhalb einer bestehenden Metastase („nodule in a mass“) kommen. Ursächlich sind meist aktivierende Sekundärmutationen im c-KIT. Auch zu niedrige Imatinib-Spiegel entweder aufgrund einer mangelhaften Patienten-Compliance oder von Arzneimittelinteraktionen mit Begleitmedikationen via CYP3A4 können zur Krankheitsprogression führen.
Bei fokaler Resistenz können die einzelnen Läsionen u. U. lokal behandelt werden, wobei danach die Imatinib-Therapie fortgesetzt wird. Bei einem generalisierten/nicht lokal behandelbaren Progress kann zunächst eine schrittweise Dosiserhöhung von 400 mg/Tag auf 600–800 mg/Tag Imatinib erwogen werden, was bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer zeitweiligen Tumorstabilisierung führt [35]. Dies gilt insbesondere für Patienten mit KIT-Exon-9-Mutation. Von den Patienten mit der häufigeren Exon-11-Mutation profitierten nach Dosiserhöhung nur ca. 7 % [2]. Führt eine Dosiserhöhung nicht zu einem raschen Ansprechen, ist ein Therapiewechsel auf den Multikinase-Inhibitor Sunitinib indiziert.
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Imatinib (≥ 10 %) sind Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Fatigue, Myalgie, Muskelkrämpfe, Hautrötung und Ödembildung. Die Nebenwirkungen sollten konsequent behandelt werden, um die Langzeitcompliance zu erhalten. Bei bis zu 5 % aller Patienten kommt es unter der Therapie zu gastrointestinalen Blutungen.
Sunitinib, seit 2006 für Patienten mit fortgeschrittenem GIST nach Imatinib-Therapie zugelassen [36, 37], ist der von den Leitlinien empfohlene Zweitlinienstandard. Bei Nachweis einer sekundären KIT-Mutation in Exon 13/14 bei einer erneuten Mutationsanalyse ist Sunitinib die Zweitlinientherapie der Wahl; bei Nachweis einer sekundären KIT-Mutation in Exon 17 wäre das Regorafenib. Die weltweite Treatment-use-Studie bestätigte die in der Zulassungsstudie nachgewiesene Wirksamkeit bei 1.124 Imatinib-refraktären Patienten im klinischen Alltag [38].
Das Ansprechen auf Sunitinib korreliert mit dem KIT-Mutationsstatus. Patienten mit allen häufigen Primärmutationen (prä-Imatinib) profitieren zwar von Sunitinib, jedoch sind das PFS und das OS signifikant höher bei Patienten mit primärer Exon-9-Mutation und KIT-Wildtyp als bei c-KIT-Exon-11-Mutation [2, 38]. Sunitinib kann im Gegensatz zu Imatinib bei sekundären Mutationen in der ATP-Bindungsdomäne (c-KIT Exon 13/14) wirksam sein. Tumoren mit Sekundärmutationen in der Kinaseaktivierungsdomäne (Exon 17/18) sind gegenüber Sunitinib resistent [2]. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Beeinträchtigung des Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpfung, gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit und Stomatitis sowie Hand-Fuß-Syndrome. Bei längerfristig mit Multikinase-Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine, hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.
Als Drittlinientherapie nach Versagen von Imatinib und Sunitinib ist Regorafenib auf Basis der GRID-Studie zugelassen [39]. Der Multikinase-Inhibitor zeigte in der Studie Wirksamkeit bei Patienten mit primärer KIT-Exon-11- oder Exon-9-Mutation sowie bei KIT/PDGFRA-Wildtyp (SDH-defizienten) GIST und bei bestimmten sekundären KIT-Exon-17-Mutationen. Häufige Grad-3/4-Nebenwirkungen von Regorafenib sind Fatigue, Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom und Hypertonie. Die Nebenwirkungen erfordern zu Therapiebeginn ein engmaschiges Monitoring und ggf. eine Dosisreduktion.
Weitere TKI werden und wurden nach Versagen von Imatinib und Sunitinib untersucht, darunter noch vor der Verfügbarkeit von Regorafenib der Multikinasehemmer (KIT, PDGFR und VEGF 1–3) Pazopanib [40]. Der KIT- und PDGFRα-TKI Ripretinib verlängerte in der INVICTUS-Studie bei mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib vorbehandelten Patienten das PFS gegenüber Placebo signifikant [41], sodass er derzeit die Therapie der Wahl in der Viertlinie darstellt. Außerdem wird Ripretinib derzeit in der Phase-III-Studie INTRIGUE als Zweitlinientherapie mit Sunitinib verglichen [42].
Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation sprechen auf keine der zugelassenen Therapien an und sind daher von der oben skizzierten Therapiesequenz ausgenommen. Avapritinib ist ein hochpotenter PDGFRA-Inhibitor, der in der Phase-I-Studie NAVIGATOR bei Patienten mit inoperablem GIST und PDGFRA-D842V-Mutation extrem gute Ergebnisse gezeigt hat [43]. In der Phase-III-Studie VOYAGER (NCT03465722) wurde Avapritinib als Drittlinientherapie mit Regorafenib verglichen. Hier zeigte sich jedoch kein Vorteil für Avapritinib. Das Medikament gilt derzeit als Standard für Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation und ist in Deutschland bis zu der Ende 2020 erwarteten Zulassung im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms verfügbar [44]. Eine aktuelle Phase-III-Studie untersucht den Tyrosinkinase-Inhibitor Crenolanib, der neben PDGFRA-alpha und -beta auch FLT-3 hemmt (NCT02847429).

Summary

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are a rare type of soft tissue sarcoma. Their underlying genetic alterations serve as target structures for treatment with tyrosine kinase inhibitors. Tumors with a high risk for recurrence after surgery require adjuvant treatment with imatinib. For patients with metastatic disease, imatinib is also the gold standard for first line treatment, followed by sunitinib as second line therapy. At present, regorafenib is the only approved third line therapy. Molecular genetic testing in patients with GIST has become essential for guiding treatment as well as assessing prognosis of patients.
Keywords: GIST, molecular dia-gnostics, KIT, PDGFRA, TKI, imatinib, sunitinib, regorafenib