Diagnostik und Therapie des Chondrosarkoms

Unter den seltenen primär malignen Knochentumoren sind Chondrosarkome mit einem Anteil von etwa 20 % die zweithäufigste Entität nach dem Osteosarkom. Im Gegensatz zu Osteo- und Ewing-Sarkomen tritt das Chondrosarkom jedoch besonders häufig im Erwachsenenalter auf. Die primäre Diagnostik beinhaltet neben der vollständigen bildgebenden Aufarbeitung (Röntgen, CT, MRT) auch zwingend eine bioptische Sicherung und histopathologische Beurteilung. Nach Diagnosestellung erfolgt das Tumor-Staging, das sowohl als Grundlage für die Erstellung eines Behandlungsplanes als auch für die Abschätzung der Prognose des Patienten dient. Therapie der Wahl bei Chondrosarkomen ist in der Regel die chirurgische Resektion; diese besteht meist in einer weiten Tumorresektion mit anschließender biologischer oder endoprothetischer Rekonstruktion. Da Rezidive und Fernmetastasen auch Jahre nach Erstdiagnose auftreten können, ist eine entsprechende Tumornachsorge obligat. Wie bei allen Sarkomen ist auch bei Chondrosarkomen eine frühe Diagnosestellung und Behandlung an einem spezialisierten Sarkomzentrum eng mit der Prognose des Patienten vergesellschaftet.

Schlüsselwörter: Chondrosarkom, Histopathologie, Grading, weite Resektion, klarzelliges Chondrosarkom, mesenchymales Chondrosarkom, de-differenziertes Chondrosarkom

Definition, Epidemiologie und Klassifikation

Primär maligne Knochentumoren sind ausgesprochen selten und machen nur etwa 0,2 % aller Malignome des Menschen aus [1]. Chondrosarkome bilden insgesamt unter den Knochensarkomen mit etwa 20 % (Inzidenz ca. 3/100.000 Einwohner/Jahr) die zweithäufigste Entität hinter dem Osteosarkom [2, 3, 4]. Der Erkrankungsgipfel liegt hierbei im fünften bis sechsten Lebensjahrzehnt.
Bei Chondrosarkomen handelt es sich um maligne Tumoren mit hyalin-knorpeliger Differenzierung, bei denen neben der chondroiden Matrix auch myxoide Veränderungen sowie Kalzifikationen oder Verknöcherungen vorliegen können [2]. Neben ihrer morphologischen Heterogenität können Chondrosarkome – wie alle chondrogenen Tumoren – auch hinsichtlich ihrer Klinik und Bildgebung sehr unterschiedliche Erscheinungsbilder zeigen (Abb. 1).
Für die Klassifikation bzw. Subtypisierung bei Chondrosarkomen sind vor allem die folgenden Parameter von Bedeutung:

Lage zum Knochen (zentral = im Knochen versus peripher = auf Knochenoberfläche),
primäre oder sekundäre Entstehung sowie
histopathologische Charakteristika (Differenzierung, Mitoserate etc.).

Primäre Chondrosarkome sind dadurch definiert, dass sie sich de novo im Knochen selbst entwickeln, während sekundäre Chondrosarkome auf dem Boden präexistenter (gutartiger) Knochenläsionen wie Enchondromen oder Osteochondromen entstehen (Abb. 1).

Abb. 1 Präoperatives Bild einer 57-jährigen Patientin mit bekannter multipler Exostosenerkrankung und ausgedehnter Tumorformation im Bereich des rechten Schulterblatts (a). In der T2-gewichteten (TSE RB), axialen MRT-Bildgebung (b) zeigt sich das typische Bild (hyperintenses Knorpelgewebe mit signalarmen Septen) eines ausgedehnten Chondrosarkoms, in der axialen CT sind einige „Kalkspritzer“ zu erkennen (c). Nach bioptischer Sicherung wurde die Diagnose eines epi-exostotischen Chondrosarkoms (G1) gestellt und eine subtotale Scapulektomie unter Erhalt des Glenoids sowie des Acromions durchgeführt (d).

Das biologische Verhalten und die Prognose werden beim Chondrosarkom vor allem durch das histologische Grading sowie die Lokalisation bestimmt [5]. Das G1-Chondrosarkom (ca. 60 % der Fälle) etwa ist durch gut differenziertes, vor allem lokal wachsendes, aber nur sehr selten metastasierendes Knorpelgewebe charakterisiert. Das G1-Chondrosarkom der Extremitäten (zentral und epi-exostotisch) wurde daher von der WHO in „atypischer chondrogener Tumor“ umbenannt und nicht mehr der Gruppe der „malignen Knochentumoren“, sondern den „lokal aggressiven Tumoren“ zugeordnet [2]. Nicht zuletzt aufgrund des aggressiveren Verhaltens und der schlechteren Prognose werden G1-Tumoren des Achsenskeletts (Becken, Wirbelsäule, Brustkorb) weiterhin G1-Chondrosar-kome genannt [2, 6].
G3-Chondrosarkome stellen undifferenzierte Tumoren mit hohem Metastasierungs-Potential und stark infiltrierendem Wachstum dar, machen jedoch nur etwa 5 % aller Chondrosarkome aus. Die restlichen 35 % entfallen auf mittelgradig differenzierte Tumoren (G2) [7].
Die Abgrenzung zwischen G2- und G3-Chondrosarkomen gelingt im klinischen Alltag anhand histopathologischer Kriterien insgesamt gut.
Deutlich schwieriger stellt sich jedoch bisweilen die Differenzierung zwischen einem benignen Enchondrom und einem atypischen chondrogenen Tumor (vormals G1-Chondrosarkom) dar und kann nur in Zusammenschau von Klinik, Bildgebung und Histopathologie erfolgen [4].

Pathogenese

Die Ätiologie des primären Chondrosarkoms ist nicht genau geklärt, sekundäre Chondrosarkome entstehen aus gutartigen Vorgängerläsionen. Solitäre Osteochondrome weisen hierbei ein Risiko von nur rund 1–2 % für eine maligne Transformation in ein sogenanntes (epi-)exostotisches Chondrosarkom auf, während multiple Osteochondrome – zum Beispiel im Rahmen einer hereditären Exostosenerkrankung – ein deutlich höheres Risiko von ungefähr 5–10 % besitzen ([8, 9]; Abb. 1). Analog hierzu ist das Transformationsrisiko bei Vorliegen eines solitären Enchondroms als sehr gering einzuschätzen, während bei Enchondromatosen (z. B. Morbus Ollier oder Maffucci-Syndrom) das Entartungsrisiko mit bis zu 40 % angegeben wird [4, 10]. Im Gegensatz zu (epi-)exostotischen Chondrosarkomen (> 90 % G1) handelt es sich bei sekundären Chondrosarkomen auf dem Boden eines Enchondroms in mehr als der Hälfte der Fälle um high-grade- Tumoren. Eine absolute Rarität stellt das synoviale Chondrosarkom dar, bei dem es sich vermutlich um eine Ableitung der synovialen Chondromatose handelt [11].
Das klassische zentrale Chondrosarkom ist der häufigste Chondrosarkom-Vertreter und manifestiert sich überwiegend im fünften bis sechsten Lebensjahrzehnt, während sekundäre Chondrosarkome mit einem Erkrankungsgipfel um das 30. Lebensjahr deutlich früher entstehen [4]. Prädilektionsstellen zentraler Chondrosarkome sind vor allem die Metaphysen der langen Röhrenknochen, sekundäre Chondrosarkome treten hingegen überwiegend stammnah (Becken, Brustkorb, Rippen etc.) auf. Insgesamt kommen Chondrosarkome vermehrt im Femur und Beckenknochen vor, gefolgt von den Rippen, dem proximalen Humerus und dem Schulterblatt. Die kleinen Knochen von Hand und Fuß sind nur in seltenen Ausnahmefällen von primären Chondrosarkomen betroffen. Von klinischer Seite gilt daher der Grundsatz, dass chondrogene Tumoren umso malignitätsverdächtiger sind, je stammnäher sie angetroffen werden. Eine Manifestation am Achsenskelett scheint ,wie bereits erwähnt, zudem mit einer schlechteren Prognose einherzugehen [6].

Sonderformen des Chondrosarkoms

De-differenziertes Chondrosarkom (Grad 4 )

Das de-differenzierte Chondrosarkom stellt eine Sonderform des zentralen Chondrosarkoms dar. Der hochmaligne Tumor entsteht vermutlich durch Transformation einer benignen bzw. niedrig-malignen Läsion (Enchondrom, G1-Chondrosarkom) und weist neben Anteilen eines G1-Chondrosarkoms auch Stellen mit Abschnitten eines undifferenzierten Sarkoms oder Osteosarkoms auf [12]. Das erste Symptom eines de-differenzierten Chondrosarkoms kann mitunter eine pathologische Fraktur sein (Abb. 2), die Prognose ist zumeist schlecht [13, 14].

Abb. 2 Bilder eines 60-jährigen Patienten mit pathologischer proximaler Femurfraktur auf dem Boden eines de-differenzierten Chondrosarkoms. In der konventionellen Röntgenaufnahme (ap-Strahlengang) zeigte sich eine osteolytische Läsion mit Ausdünnung der Kortikalis und darüberliegender Zweitläsion chondrogenen Charakters (a). In der durchgeführten MRT-Bildgebung (b) ist proximal ein hochdifferenzierter chondrogener Tumoranteil mit darunterliegender de-differenzierter Tumorkomponente und Kortikalis-Durchbruch zu sehen. Nach histopathologischer Sicherung des de-differenzierten Chondrosarkoms erfolgte die weite Tumorresektion und Implantation eines proximalen, subtotalen Femurersatzes (c).

Klarzelliges Chondrosarkom

Das klarzellige Chondrosarkom ist eine sehr seltene Entität, die einen biphasischen Aufbau aufweist, in dem sich chondrosarkomatöse Abschnitte mit aufgetriebenen Chondrozyten mit wasserklarem Zytoplasma abwechseln [15]. Dieser low-grade-Tumor (G1) liegt typischerweise epi- oder apophysär – und hier oftmals im Bereich des Femur- oder Humeruskopfs. Mögliche Differentialdiagnosen sind das Chondroblastom bzw. die avaskuläre Knochennekrose, was zu Fehldiagnosen und entsprechend auch Fehlbehandlungen führen kann. Die Prognose des klarzelligen Chondrosarkoms liegt zwischen der für niedrig- und hochmaligne Chondrosarkome. Eine Metastasierung ist selten und tritt dann typischerweise in der Lunge, gelegentlich aber auch im Knochen auf.

Mesenchymales Chondrosarkom

Das mesenchymale (extraskelettale) Chondrosarkom manifestiert sich häufig in den Weichteilen von Kopf und Nacken sowie Rippen, Kiefer und dem Achsenskelett. Es tritt vermehrt bei jüngeren Patienten im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt auf. Histopathologisch imponiert ein biphasisches Erscheinungsbild mit einer teils schlecht-differenzierten klein- und rund- bis ovalzelligen Fraktion sowie Inseln hyalinen Knorpels. Mesenchymale Chondrosarkome sind sehr aggressiv und neigen zu früher pulmonaler Metastasierung.
Vom klassischen Chondrosarkom unterscheidet sich das mesenchymale Chondrosarkom durch seine Empfindlichkeit gegenüber Chemo- und Radiotherapie, wodurch die Prognose mitunter deutlich verbessert werden kann [16]. Histopathologisch kann sich die Abgrenzung gegenüber einem Ewing-Sarkom teilweise schwierig gestalten.

Klinik

Wie bereits erwähnt weisen Chondrosarkome oftmals ein heterogenes Erscheinungsbild auf. Als dominierendes Symptom werden Schmerzen (Ruhe- und/oder Belastungsschmerzen) und diese sowohl bei low- als auch bei high-grade-Tumoren angegeben. Das Vorhandensein von Schmerzen gilt hierbei auch als entscheidendes klinisches Kriterium zur Abgrenzung eines atypischen chondrogenen Tumors (früher: G1-Chondrosarkom) von einem Enchondrom. Besonders periphere Chondrosarkome können hingegen manchmal auch durch eine bereits seit längerer Zeit bestehende schmerzlose lokale Schwellung auffallen und klinisch inapparent sein. Die Häufigkeit des Auftretens einer pathologischen Fraktur wird in der Literatur mit bis zu 8 % angegeben ([4]; Abb. 2).

Diagnostik

Das zentrale Chondrosarkom imponiert konventionell-radiologisch meist als eine osteolytische, oft lobulierte und je nach Kalkgehalt röntgendichte Läsion. Typisch sind eine Arrondierung der Kortikalis (> 60 % der kortikalen Wandstärke = „Scalloping“) sowie punkt-, fleck- oder ringförmige (Popcorn-artige) Matrix-Kalzifikationen. Die Anzahl der Tumorverkalkungen scheint hierbei invers mit dem Grad der Malignität zu korrelieren. In der MRT kommt der vitale Tumorknorpel in T2-gewichteten Sequenzen signalintensiv zur Darstellung, wobei signalarme, bindegewebige Septen bei niedrigmalignen Tumoren den nodulären Aufbau widerspiegeln können [5].
Bei Vorliegen radiologischer Malignitätskriterien und/oder eindeutig tumorbedingten Beschwerden ist prinzipiell eine Biopsie indiziert [4]. Bei bildgebend eindeutigem Korrelat eines Enchondroms oder atypischen chondrogenen Tumors (jedoch keinem höhergradigen Knorpeltumor) kann eine vollständige Kürettage und Auffüllung des Defekts im Sinne einer Exzisionsbiopsie durchgeführt werden. Um eine Kontamination umgebender Strukturen zu vermeiden, sollte der Zugang hierbei jedoch möglichst klein gehalten werden. Bei außerhalb der langen Röhrenknochen lokalisierten Tu-moren ist zumeist eine Biopsie indiziert. Vor allem bei Lokalisation im Becken ist – selbst bei einem atypischen chon-drogenen Tumor (am Becken G1-Chon-drosarkom) – aufgrund des extrem hohen Lokalrezidivrisikos keine intraläsionale Resektion angezeigt [17].
Die histopathologische Beurteilung chondrogener Tumoren kann sich für den Pathologen als sehr schwierig erweisen. Wie bereits erwähnt ist hierbei unter anderem die Differenzierung zwischen benignen, aktiven chondrogenen Läsionen (z. B. Enchondrom) und niedrigmalignen bzw. lokal aggressiven Knorpeltumoren sehr anspruchsvoll. Der aktuelle Stand hinsichtlich histopathologischer Charakteristika wird ausführlich in der erst jüngst aktualisierten WHO-Klassifikation erörtert [2].

Therapie

Das Tumorstaging (Grading, lokale Ausdehnung, Metastasierungsstatus) erlaubt die Ableitung einer Behandlungsstrategie sowie auch eine Abschätzung der Prognose des Patienten. Therapie der Wahl bei Chondrosarkomen ist – aufgrund der schlechten Chemo- und Strahlensensitivität – die Operation (Abb. 2, 3).

Abb. 3 Röntgenbild (ap-Strahlengang) eines 39-jährigen Patienten mit umschriebenem, exzentrisch gelegenem G2-Chondrosarkom der lateralen distalen Femurmetaphyse (a). Im Rahmen der operativen Therapie erfolgte die weite En-bloc-Resektion des Tumors (b?=?intraoperatives Röntgenbild, c?=?intraoperativer Situs nach Resektion) und Rekonstruktion mittels nicht-vaskularisierter Wadenbeintransplantation (d?=?intraoperativer Situs). Postoperatives Röntgenbild (ap-Strahlengang) mit Plattenosteosynthese (e).

Bei inoperablen oder nicht R0-resezierbaren high-grade-Tumoren (z. B. der Schädelbasis) lässt sich jedoch durch eine Strahlentherapie mit Photonen oder Schwerionen eine lokale Tumorkontrolle erreichen [18, 19].
Bei atypischen chondrogenen Tumoren der langen Röhrenknochen ist die intraläsionale Kürettage und Auffüllung des Defekts mit Knochenzement im Sinne einer Exzisionsbiopsie erlaubt [17, 20]. Dieses Vorgehen darf jedoch nur bei atypischen chondrogenen Tumoren und – wie oben bereits erwähnt – bei Lokalisation an den Extremitäten Anwendung finden. Anderweitige low-grade-Läsionen wie das klarzellige Chondrosarkom (G1) hingegen müssen weit reseziert werden, um das Risiko für ein Lokalrezidiv (bis zu 60 %) bzw. von Metastasen (bis zu 33 %) bei inadäquater Lokaltherapie zu minimieren [21].
Besonders am Becken und an der Wirbelsäule kann die adäquate Resektion von Tumoren (vollständige Resektion auch bei low-grade-Chondrosarkomen) mitunter weitreichende funktionelle Folgen nach sich ziehen. Aufgrund der deutlich besseren Prognose, des höheren Risikos für Komplikationen bei Rezidiv-operationen und für einen Tumorswitch (Upgrading) in bis zu 23 % der Rezidivfälle muss dies jedoch dringend angeraten werden [17, 20, 22].
Ab einer G2-Graduierung ist bei Chondrosarkomen die Therapie der Wahl – wenn immer möglich – die weite Resektion [23], auch wenn die Lokalrezidivrate trotz adäquater Resektion mit bis zu 30 % angegeben wird [4, 24–26]. Die Rekonstruktion erfolgt in der Regel endoprothetisch (Abb. 2) bzw. besonders bei jüngeren Patienten wenn immer möglich mittels biologischer Rekonstruktionstechniken (Abb. 3). Bei G3-Chondrosarkomen kann zusätzlich eine Systemtherapie erwogen werden, für die es bislang jedoch keine einheitlichen Protokolle gibt [4]. Mesenchymale Chondrosarkome, die man häufiger bei jungen Patienten findet, können mit einem an das Ewing-Sarkom angelehnten Protokoll adjuvant behandelt werden [4]. In einer Studie der European Musculo-Skeletal Oncology Society (EMSOS) ergab sich hierbei ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber der Beobachtungsgruppe [27]. Beim klassischen G3-Chondrosarkom sowie beim de-differenzierten Chondrosarkom wird hingegen in der Regel das Euro-B.O.S.S.-Protokoll (siehe Beitrag Knochensarkome des Kindesalters) angewandt [4]. Beide Sub-Entitäten weisen jedoch eine geringe Sensitivität gegenüber Chemotherapeutika auf, weshalb ermutigende Ergebnisse bislang fehlen [28–30]. Da jedoch in einzelnen Subgruppen dennoch ein gewisses Ansprechen gezeigt werden konnte, sollte die Option einer adjuvanten Systemtherapie bei jüngeren Patienten zumindest interdisziplinär diskutiert werden [4].

Prognose und Nachbehandlung

Das histologische Grading ist der wichtigste einzelne Prognosefaktor, mit dem sich das Risiko für Lokalrezidive und eine Fernmetastasierung vorhersagen lässt. Fernmetastasen treten beim Chon-drosarkom in den allermeisten Fällen in der Lunge auf und sind letztlich maßgeblich für die Prognose. Während nach fünf Jahren noch 90 % der Patienten mit G1-Chondrosarkom am Leben sind, liegt der Anteil bei high-grade-Chondrosarkomen nur noch bei 20–50 %. Bei initial lokalisierten mesenchymalen Chondrosarkomen liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei bis zu 79 %, bei de-differenzierten Chondrosarkomen bei weniger als 20 % [4].
Low-grade Chondrosarkome metastasieren sehr selten und dann meist sehr spät. Bei Auftreten von Lokalrezidiven niedrigmaligner Chondrosarkome wird jedoch in etwa 10 % der Fälle ein Upgrading (d. h. ein höherer Malignitätsgrad) beobachtet.
Bei G2- und G3-Chondrosarkomen treten Metastasen und Lokalrezidive gehäuft während der ersten zwei Jahre nach initialer Therapie auf, weshalb in diesem Zeitraum neben einer klinischen und radiologischen Beurteilung des Lokalbefunds auch engmaschige Kontrollen der Lunge (mittels Computertomographie) durchgeführt werden sollten. An unserem Zentrum erfolgen bei diesen Tumoren bildgebende Nachsorgeuntersuchungen (MRT der Lokalregion sowie CT des Thorax) daher während der ersten zwei Jahre nach Operation in dreimonatlichen Abständen, danach bis zum Abschluss des fünften Jahres halbjährlich und hierauf in jährlichen Intervallen bis zehn Jahre postoperativ.

Summary

Diagnosis and therapy of chondrosarcoma Chondrosarcoma is the second-most common primary malignant bone tumor, accounting for about 20% of these rare malignancies. Chondrosarcoma is mainly diagnosed in adults with a peak incidence during the 5th and 6th decade of life. Due to its poor chemo- and radiation-sensitivity treatment is mainly based on surgical resection. While atypical cartilaginous tumors are usually resected intra-lesionally, wide resection is mandatory for intermediate and high-grade tumors as well as cartilaginous tumors of the axial skeleton. Adjuvant systemic treatment is an option, though especially for patients with high grade mesenchymal chondrosarcoma.
Keywords: chondrosarcoma, histopathology, grading, wide excision, clear-cell chondrosarcoma, mesenchymal chondrosarcoma, de-differentiated chondrosarcoma

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