ALK+ NSCLC: ALK-Inhibitor mit überlegener Wirksamkeit und Lebensqualitäts-gewinn in Erstlinie
Für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) die optimale Therapie zu finden, ist in den letzten Jahren durch die Identifizierung von immer mehr Treibermutationen sehr viel häufiger möglich geworden. Neben der histologischen muss dafür aber heute als zentrale Voraussetzung für eine personalisierte Behandlung von Tumoren von Anfang an auch eine präzise molekulargenetische Differenzierung angestrebt werden. Ein Beispiel dafür ist das ALK-Fusions-positive (ALK+) NSCLC, bei dem der ALK-Inhibitor Alectinib in der Erstlinientherapie überlegene Wirksamkeit zeigt.
Schlüsselwörter: NSCLC, ALK-Fusions-positiv, ALK+, Alectinib
Nur bei 3–5 % aller Patienten mit NSCLC ist das Gen für die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) mit anderen Genen fusioniert. Diese ALK+ Erkrankungen sprechen aber auf spezifische Inhibitoren dieser Kinase (ALK-Inhibitoren) an; deshalb ist die molekulargenetische Testung der Patienten laut Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, und Dr. Florian Länger, Hannover, von herausragender Bedeutung. Die Wirksamkeit der einzelnen Inhibitoren ist allerdings sehr unterschiedlich: So hat sich der Zweitgenerations-Inhibitor Alectinib mittlerweile nicht nur im Rezidiv, sondern auch in der Erstlinientherapie ALK-positiver Tumoren bewährt.
Maßgeblich für die Zulassung in dieser Indikation war die Phase-III-Studie ALEX, in der Alectinib randomisiert mit der Erstgenerations-Substanz Crizotinib verglichen wurde. Bereits die erste Auswertung führte aufgrund eines deutlichen Vorteils beim progressionsfreien Überleben (PFS; [1]) zur Zulassung in dieser Indikation [2]; in der aktualisierten 4-Jahres-Auswertung zeigten die finalen PFS-Daten laut Prof. Jürgen Wolf, Köln, weiterhin eine ausgeprägte Überlegenheit mit median 34,8 versus 10,9 Monaten (HR 0,43; p < 0,0001; [3]). Diese war besonders deutlich für Patienten, die zu Beginn noch keine zerebralen Metastasen hatten: Bei ihnen lag das mediane PFS mit Alectinib bei 38,6 Monaten gegenüber 14,8 Monaten mit Crizotinib (HR 0,46; 95-%-KI 0,31–0,68; Abb. 1). Aber auch Patienten mit Hirnmetastasen bei Dia-gnose profitierten deutlich mehr von Alectinib (median 25,4 vs. 7,4 Monate; HR 0,37; 95 %-KI 0,23–0,58 (Abb. 1).
Für die Patienten ist das ein bedeutender Gewinn, weil sie in dieser Zeit nicht durch ZNS-Metastasen beeinträchtigt sind und nicht selten wieder berufstätig sein können. Fast die Hälfte der Patienten hat mit Alectinib überdies die Chance auf mindestens 4 Jahre progressionsfreies Leben mit entsprechend guter Lebensqualität. Ein Vorteil ist nach 4 Jahren auch für das Gesamtüberleben mit 64,5 % (95-%-KI 55,6–73,4 %) vs.52,2 % (95-%-KI 42,6–64,8 %) unter Crizotinib erkennbar, auch wenn er noch nicht statistisch signifikant ist, so Wolf [3].
Sicherheit und Verträglichkeit
Auch das Nebenwirkungsprofil ist für Alectinib günstiger [3]: Weniger unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–5 als unter Crizotinib (49 % vs. 55 %) hatten auch weniger Dosisanpassungen (16 % vs. 21 %) und weniger Dosisauslassungen zur Folge (22 % vs. 25 %; [1, 4]), obwohl mit Alectinib viele länger behandelt wurden als mit Crizotinib (median 27,0 vs. 10,8 Monate). Alectinib kann daher laut Wolf als Erstlinienstandard des ALK+ NSCLC gelten.
ROS1-Fusions-positives NSCLC
Neben ALK ist beim NSCLC auch das ROS1-Gen von Fusionen betroffen. Die Häufigkeit von ROS1-Fusionen ist mit 1–2 % noch geringer; beide Fusionen kommen eher bei jüngeren Patienten vor, die nie geraucht haben [5–8]: Der noch nicht zugelassene NTRK-Inhibitor Entrectinib ist beim ROS1-Fusions-positiven NSCLC dem Crizotinib bei extrazerebralen Manifestationen vergleichbar, bezüglich der Wirksamkeit bei Hirnmetastasen aber deutlich überlegen. Insbesondere konnten unter Entrectinib über 70 % der Patienten, die zu Beginn keine ZNS-Metastasen hatten, diesen Zustand über mindestens drei Jahre halten [9].
Josef Gulden
Satellitensymposium „NTRK/ROS1 – kleiner Patientenpool, große Chancen“ im Rahmen des 34. Deutschen Krebskongresses am 20.02.2020 in Berlin, unterstützt von Roche Pharma AG.