Systemische Erstlinientherapie des hepatozellulären Karzinoms 2020

Hepatozelluläre Karzinome (HCC) gehören zu den häufigsten Tumoren in der westlichen Welt. Sie entstehen in 70–80 % aller Fälle auf dem Boden einer Leberzirrhose, welche die Funktion der Leber in der Regel maßgeblich beeinträchtigt und deren Komplikationen wie etwa Ösophagusvarizen-Blutungen, Aszites oder hepatische Enzephalopathie zur hohen Mortalität und Morbidität der Patienten beitragen. Wesentliche Risikofaktoren für die Entstehung einer Leberzirrhose und damit eines HCC sind chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B- (HBV) oder -C-Virus (HCV), Alkohol-abusus sowie die nicht alkoholbedingte Leberverfettung (NAFLD/NASH). Adipositas, Diabetes mellitus und Nikotin-abusus sind ebenfalls assoziiert mit einer erhöhten HCC-Inzidenz, weiterhin seltene Erkrankungen wie die Hämochromatose oder die hereditäre Tyrosinämie
Typ 1. Insgesamt treten HCC mit höherer Prävalenz bei Männern und im fortgeschrittenen Alter auf – in Deutschland mit einem medianen Erkrankungsalter von 71 Jahren [1].

Interdisziplinäres Behandlungskonzept

Für die Behandlung des HCC steht inzwischen eine Vielzahl von Therapieoptionen zur Verfügung. Die Integration unterschiedlicher Behandlungsmodalitäten in ein individualisiertes Gesamt-konzept muss im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards mit Vertretern aus Onkologie, Hepatologie, Chirurgie (möglichst mit hepatobiliärem/Transplantations-Schwerpunkt), interventioneller Radiologie, Nuklearmedizin sowie Strahlentherapie erfolgen. Bei allen Patienten mit HCC sind neben dem Tumorstatus (Größe, Anzahl, Ausbreitung und Gefäßinvasion) die Leberfunktion sowie der allgemeine Leistungszustand in die Therapieentscheidung einzubeziehen. Basierend auf der Auswertung verschiedener Patientenkollektive wurden neben dem Child-Pugh-Score (CP-Score) auch neuere Scores zur longitudinalen Beurteilung der Leberfunktion etabliert. Die Parameter Albumin und Bilirubin wurden z. B. als die wichtigsten prognostischen Faktoren identifiziert und fließen in unterschiedlicher Gewichtung in den ALBI-Score ein (ALBI = (log10 Bilirubin [μmol/l] x 0,66) + (Albumin [g/l] x -0,085)). Anhand dieses Scores lassen sich drei Risikogruppen abgrenzen (ALBI 1–3), die gut mit dem Überleben korrelieren. Der Score ermöglicht insbesondere auch eine gute Diskriminierung in der Gruppe der CP-A-Patienten mit HCC.
Bei der Behandlung des HCC lassen sich grundsätzlich frühe, intermediäre und fortgeschrittene Stadien unterscheiden. Im frühen Stadium stehen neben der Transplantation auf der Basis der Milan-Kriterien die Leberteilresektion sowie ablative Verfahren (Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation (RFA/MWA)) als kurative Therapieansätze zur Verfügung.
Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) und die selektive interne Radiotherapie (SIRT) zählen zu den palliativen lokoregionären Therapien im intermediären Stadium. Sie sind bei Patienten mit ausreichend gutem Allgemeinzustand (ECOG ≤ 2), einem solitären oder multifokalen HCC ohne wesentliche extrahepatische Manifestation und mit gut erhaltener Leberfunktion einsetzbar.
Bei Patienten, die nicht auf eine lokoregionäre Therapie ansprechen oder im fortgeschrittenen Stadium (extrahepatische Metastasierung, Gefäßinfiltration) sind, sollte eine systemische Therapie initiiert werden. Nachdem Sorafenib bis 2017 die einzige zugelassene systemische Therapie darstellte, erlangten innerhalb der letzten 3 Jahre weitere Substanzen die europäische Marktzulassung. Hier stellen wir die aktuellen Optionen in der systemischen Erstlinientherapie 2020 vor.

Erstlinientherapien

Sorafenib

Im Jahr 2007 stand mit der Zulassung von Sorafenib, einem oralen Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) mit Aktivität gegen bis zu 40 Kinasen, erstmals eine sinnvolle systemische Therapieoption für das fortgeschrittene HCC zur Verfügung. In der SHARP-Studie verlängerte Sorafenib das mediane Gesamtüberleben (OS) von westlichen HCC-Patienten im Vergleich zu Placebo von 7,9 auf 10,7 Monate [2, 3]. Ein Überlebensvorteil in ähnlicher Größenordnung konnte zudem in einem asiatischen Patientenkollektiv nachgewiesen werden, mit einem medianen OS von 6,5 Monaten unter Sorafenib vs. 4,2 Monaten im Kontrollarm [4]. Obwohl das Patientenkollektiv beider zulassungsrelevanter Studien lediglich Child-A-Patienten umfasste, ist der Einsatz von Sorafenib nicht auf diese begrenzt. Verschiedene retrospektive und Beobachtungsstudien, zusammengefasst in einer kürzlich publizierte Meta-Analyse [5], zeigen die Sicherheit von Sorafenib für den Einsatz bei Child-B-Patienten. Angesichts der schlechten Prognose mit einem medianen OS von nur 4,6 Monaten ist bislang allerdings für diese Patienten ein klinisch relevanter Zusatznutzen einer onkologischen Systemtherapie nicht belegt, sodass individuell in Abhängigkeit vom klinischen Zustand entschieden werden muss.
Trotz der nur moderaten Lebenszeitverlängerung von 2,8 Monaten in der SHARP-Studie stellte die Zulassung von Sorafenib als erste Systemtherapie einen Erfolg in der HCC-Behandlung dar, an den in den folgenden 10 Jahren zunächst nicht angeknüpft werden konnte. Mehr als 10 Phase-III-Studien mit Sorafenib als Kontrollarm bestätigten zwar die Wirksamkeit des TKI, waren jedoch nicht in der Lage, eine Überlegenheit bzw. Nicht-Unterlegenheit für die jeweiligen experimentellen Arme herauszuarbeiten.
Als Multi-TKI mit Aktivität u. a. gegen RAF-Kinasen und den VEGF-Rezeptor (VEGFR)-2/3 lässt sich die Wirksamkeit von Sorafenib primär auf die anti-angiogene Komponente sowie auf die Hemmung des oft in malignen Tumoren überaktivierten RAS-Signalwegs zurückführen. Validierte prädiktive Biomarker für den Einsatz von Sorafenib stehen nicht zur Verfügung. Subgruppenanalysen auf Basis klinischer Parameter aus den beiden großen Zulassungsstudien belegen jedoch eine besondere Wirksamkeit bei Patienten mit einer Hepatitis-C-Infektion, einer niedrigen Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Ratio, sowie einer auf die Leber begrenzten Erkrankung [6].
Da der VEGFR-2 eine der wesentlichen Zielstrukturen von Sorafenib darstellt, wurde sein Ligand – VEGF-A – als potentieller Biomarker untersucht. In dem translationalen Programm der SHARP-Studie zeigte sich keine prädiktive Bedeutung; hohe VEGF-A-Spiegel waren allerdings mit einer schlechten Prognose assoziiert [7]. Ähnlich konnte auch ein hoher Angiotensin-2-Spiegel als unabhängiger negativer prognostischer Marker identifiziert werden – ebenfalls ohne prädiktive Bedeutung für die Wirksamkeit von Sorafenib. Ein nicht signifikanter Trend für ein verbessertes Überleben konnte lediglich für Patienten gezeigt werden, die Tumoren mit hoher KIT-Expression und niedrigen Plasmaspiegeln von HGF aufwiesen. Initiale Daten aus einem kleinen single-center-Patientenkollektiv (81 Patienten), die außerhalb einer randomisierten Studie gewonnen wurden, weisen zudem auf eine negativ prädiktive Bedeutung von aktivierenden Mutationen im PI3K-mTOR-Signalweg hin [8]. In der BIOSTORM-Studie wurde das translationale Programm der STORM-Studie durchgeführt, einer negativen Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit von Sorafenib im adjuvanten Setting nach Resektion oder lokaler Ablation untersucht wurde [9]. In der molekularen Aufarbeitung dieser pro-spektiven Studie konnte keine bislang publizierte Gensignatur und kein Biomarker wie Amplifikation von VEGF-A-als prädiktiv für die Effektivität von Sorafenib oder das Rezidivrisiko bestätigt werden. Als prognostische Marker für ein Rezidiv wurden der p-ERK-Level und die mikrovaskuläre Infiltration (MVI) identifiziert.

Lenvatinib

Das medikamentöse Spektrum in der Erstlinientherapie erweiterte sich erst 2018 mit der Zulassung von Lenvatinib. Es ist, ähnlich wie Sorafenib, ein oraler Multi-TKI mit verstärktem Wirkpoten-tial im VEGFR- und FGFR-Bereich. Die Zulassung erfolgte auf Basis der REFLECT-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie, die eine Nicht-Unterlegenheit von Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib in der Erstlinie belegen konnte [10]. Auch in die REFLECT-Studie wurden nur Patienten mit einer Child-A-Leberfunktion eingeschlossen, die zudem keine Hauptstamm-Infiltration der Pfortader und nur eine Tumorlast < 50 % aufweisen durften. Bei vergleichbarem Überleben (mOS Lenvatinib 13,6 Monate vs. Sorafenib 12,3 Monate) waren die objektive Ansprechrate mit 24,1 % vs. 9,2 %, nach mRECIST sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Zeit bis zur Progression inder Lenvatinib-Gruppe signifikant verbessert (7,4 vs. 3,7 Monate bzw. 8,9 vs. 3,7 Monate) (Tab. 1). 

Patienten, die unter Therapie mit beiden Substanzen ein Ansprechen aufwiesen, lebten in dieser Studie deutlich länger, sodass erstmals die prognostische Bedeutung eines Therapieansprechens beim HCC unter systemischer Therapie in einem größeren Patientenkollektiv einer Phase-III-Studie gezeigt werden konnte [11].
In einer Post-hoc-Analyse der Studie wurde die prognostische Bedeutung der Leberfunktion, gemessen am CP-Score und dem ALBI-Score, untersucht. Insgesamt zeigten sich bei den eingeschlossenen Patienten (fast ausschließlich CP-A-Patienten) deutliche Unterschiede im Überleben und Ansprechen bei besser erhaltener Leberfunktion (CP A5 und ALBI 1). Das mOS für Lenvatinib lag bei 17,4 Monaten für ALBI 1 vs. 8,6 Monaten für ALBI 2 bei einer Ansprechrate von 45 % bzw. 32 % [12].
 Die Progression der Leberfunktionsverschlechterung verlief unter Lenvatinib und Sorafenib parallel. Insbesondere bei Patienten mit CP-Score A6 oder ALBI-Score 2 war die Zeit bis zur Verschlechterung der Leberfunktion zum Child-B-Stadium für beide Substanzen relativ kurz, sodass insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Leberschädigung die Leberfunktion unter Therapie engmaschig kontrolliert werden sollte. Im Rahmen der umfangreichen Analyse zur Lebensqualität zeigte sich für beide Substanzen eine Verschlechterung der Lebensqualität unter der Therapie, wobei diese in einigen Domänen wie etwa
Diarrhö unter Lenvatinib etwas verzögert auftrat [13].
Die Biomarkeranalyse bestätigte die positiv prognostische Bedeutung niedriger Angiotensin-2-Spiegel beim HCC; zudem waren auch niedrige FGF21-Spiegel mit besserem Überleben assoziiert. Interessanterweise war die Wirksamkeit von Lenvatinib vs. Sorafenib bei Patienten mit hohen Angiotensin-2- und FGF21-Spiegeln (d. h. in der prognostisch ungünstigeren Gruppe) verbessert [3].
32,6 % der mit Lenvatinib und 38,7 % der mit Sorafenib behandelten Patienten konnten nach Progress einer Zweitlinientherapie zugeführt werden – nach Lenvatinib meist eine erneute molekulare Therapie mit Sorafenib und nach Sorafenib in der Erstlinie meist Chemotherapie oder eine Therapie im Rahmen klinischer Studien. Das mOS der sequentiell behandelten Lenvatinib Patienten lag bei 20,8 Monaten, das der Sorafenib Patienten bei 17,0 Monaten [14].

Atezolizumab/Bevacizumab

Immuncheckpoint Inhibitoren haben die Behandlungspraxis vieler onkologischer Erkrankungen in den letzten Jahren gravierend verändert. Der Erfolg dieser auf einer Sensibilisierung körpereigener Immunzellen gegen Krebszellen basierenden Therapie variiert jedoch stark nach Tumorentität sowie auch innerhalb einzelner Behandlungsgruppen. In den USA wurden die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab auf der Basis von Phase-II-Studien für die Zweitlinientherapie des HCC zugelassen [15, 16]. Allerdings konnten spätere Phase-III-Zulassungsstudien für beide Substanzen ihren primären Endpunkt – eine signifikante OS-Verlängerung – nicht erreichen.
Ende 2019 wurden ersten Daten für die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab beim HCC vorgestellt. Für den Einsatz von Bevacizumab als anti-angiogene Substanz ergab sich aufgrund der HCC-typischen Hypervaskularisation schon früh eine Rationale, und entsprechend wurde der Antikörper schon vor einigen Jahren als Monotherapie und in Kombination mit z. B. Erlotinib beim HCC untersucht. Insgesamt zeigte sich eine moderate Aktivität, die Substanz wurde aber nicht in Phase-III-Studien weiterentwickelt [17, 18]. Präklinische Arbeiten legen nahe, dass eine VEGF-Inhibition neben der anti-angiogenen Wirksamkeit auch die VEGF-vermittelte Immunsuppression reduziert und so die Anti-Tumor-Immunität verstärkt. Das Konzept der Kombination aus PD-1/PDL-1-Inhibition und Anti-VEGF-gerichteter Therapie wurde in anderen Entitäten bereits erfolgreich getestet.
Bei HCC-Patienten konnte in einer relativ großen Phase-Ib-Studie, in der die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab erstmalig. untersucht wurde, eine beeindruckende Ansprechrate von 36 % (37/104 Patienten) erreicht werden, davon in 12 Fällen Komplettremissionen. Die Krankheitskontrollrate lag bei 71 % mit einem mPFS von 7,3 Monaten und einem mOS von 17,1 Monaten. Zudem konnte, gemessen am mPFS, die stärkere Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu einer Monotherapie mit Atezolizumab belegt werden [19]. Die beiden Substanzen wurden anschließend in der Phase-III-Studie IMbrave150 im Vergleich zu einer Sorafenib-Monotherapie untersucht. Im Kombinationsarm konnte gegenüber Sorafenib eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung von mPFS und mOS (ko-primäre Endpunkte) erzielt werden. Die HR für das OS lag bei einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten bei 0,58, wobei für die Kombination das mOS noch nicht erreicht war und für Sorafenib bei 13,2 Monaten lag [20] (Abb. 1). 

Das mediane PFS war gegenüber dem Sorafenib-Arm mit 6,8 vs. 4,3 Monaten ebenfalls deutlich verbessert. Ähnlich wie in der Phase-Ib-Studie konnte mit der Kombination im Vergleich zu Sorafenib eine hohe Ansprechrate von 27 % vs. 12 % (nach RECIST 1.1) bzw. von 33 % vs. 13 % (nach mRECIST) erreicht werden (p < 0,0001). Bislang konnte beim HCC noch kein Biomarker für die Wirksamkeit der Immuntherapie identifiziert werden. Für die PDL-1-Expression zeigte sich in einigen Studien ein leichter Trend für eine höhere Effektivität, zudem scheinen asiatische Patienten mit einer viralen Hepatitis eher von einer Immuntherapie zu profitieren [21, 22].
Neben der deutlich höheren klinischen Aktivität fiel auch die Bewertung des Nebenwirkungsprofils und der
Lebensqualität zugunsten der Studienmedikation aus, sodass die Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab der nächste Therapiestandard in der syste-mischen Erstlinientherapie werden wird. Zudem laufen derzeit eine Reihe von Phase-III-Studien, die Kombinationen unterschiedlicher Checkpoint-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren mit TKI untersuchen. Es wurden bereits vielversprechende Daten aus der Studie
CheckMate 040 für die Kombination Nivolumab/Ipilimumab [23] sowie für die Kombination Lenvatinib/Pembrolizumab (Phase-II-Studie) kommuniziert [24].

Fazit

In der Klinik markiert die Studie IMbrave150 die Transition von der TKI-Monotherapie zur Immun-Kombina-
tionstherapie in der Erstlinientherapie des HCC. Trotz der hervorragenden Daten dieser Studie bleibt die systemische Behandlung des HCCs eine Herausforderung, was sich auch in den noch verbesserbaren Überlebensraten widerspiegelt. Aktuell befindet sich eine Vielzahl an Immuntherapie-Studien in der Auswertungs- oder Rekrutierungsphase. Neben noch wenigen Studien mit Monotherapie-Ansätzen werden speziell auch IO-basierte Kombinationstherapien untersucht, z. B. mit anderen Checkpoint-Inhibitoren sowie in peri-interventionellen/adjuvanten Konzepten mit Lokaltherapien.
Die Möglichkeit, dass HCC-Patienten eine systemische Sequenztherapie durchlaufen, ist eine neue klinische Entwicklung der vergangenen 3 Jahre, wobei allerdings bedacht werden muss, dass die bei den meisten Patienten vorliegende Leberzirrhose einen nachhaltigen negativen Einfluss auf das Überleben hat. Die bislang verfügbaren Optionen der Sequenztherapie beim HCC mit Fokus auf den Zweitlinienoptionen und den zukünftigen Möglichkeiten der gezielten molekularen Therapie im Sinne von Biomarker-gesteuerten Konzepten werden in der kommenden Ausgabe von Trillium Krebsmedizin im Detail vorgestellt.

Summary

The therapeutic landscape for hepatocellular carcinoma (HCC) has changed drastically in the past three years. Beyond Sorafenib, which was the only approved systemic therapy until 2017, we now have six treatment options to choose from - lenvatinib, regorafenib, cabozantinib, ramucirumab and soon the combination atezolizumab/bevacizumab.
The expanded range of therapies opens up promising possibilities, but also confronts us with new challenges: Which patient benefits most from which medication in the first line, and how can we design a meaningful sequential therapy? In addition to the interdisciplinary treatment concepts in the early and inter-mediate stages of the disease, this article discusses the systemic treatment options in the first line. The available options in the second line as well as future bio-marker-guided treatment approaches will be presented in the following issue of the journal.
Keywords: hepatocellular carcinoma, system therapy, first-line, tyrosine kinase inhibitors, immunotherapy, clinical studies