Gastrointestinale Tumoren: PARP- Inhibition beim Pankreaskarzinom

Angesichts der nach wie vor extrem schlechten Aussichten von Patienten mit Pankreaskarzinom (selbst im nicht-metastasierten Setting) ist eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens bemerkenswert. Das gilt vorerst nur für Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutation; beim Ovarialkarzinom etwa hat sich aber gezeigt, dass ein – wenngleich geringerer – Nutzen der PARP-Inhibition auch bei Patientinnen und Tumoren ohne solche Mutationen zu sehen ist. Ob das auch beim Pankreaskarzinom zutrifft, werden weitere klinische Studien zeigen müssen.

nab-Paclitaxel und Gemcitabin adjuvant?

Selbst beim operablen Pankreaskarzinom ist die Prognose der Patienten so schlecht wie bei kaum einer anderen Tumorentität. Deshalb werden adjuvante Therapien getestet, und in den letzten Jahren haben sich hier zwei Kombinationsregimes – Gemcitabin plus Capecitabin und FOLFIRINOX – der Gemcitabin-Monotherapie als überlegen erwiesen: Insbesondere FOLFIRINOX konnte in der PRODIGE-24-Studie das Gesamtüberleben von median 35 auf 54,4 Monate verlängern [3]. Die APACT-Studie, die Margaret Tempero, San Francisco, in Chicago vorstellte, wurde vor Bekanntwerden dieser Resultate geplant: Sie baut auf den Ergebnissen der MPACT-Studie auf [4] und randomisierte in 179 Zentren in 21 Ländern weltweit 866 Patienten binnen höchstens zwölf Wochen nach R0-Resektion eines Pankreaskarzinoms, Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-Paclitaxel für sechs Zyklen zu erhalten [5]. Die Patienten mussten einen ECOG-Performancestatus von höchstens 1 haben.

Primärer Endpunkt war das von einem unabhängigen Komitee bewertete krankheitsfreie Überleben, und hier, so Tempero, zeigte sich leider kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen: Unter der Kombination erreichten die Patienten median 19,4, unter Gemcitabin alleine 18,8 Monate (HR 0,88; p = 0,1824). In einer Subgruppenanalyse zeigten drei Kohorten ein mögliches Signal für ein besseres Abschneiden unter nab-Paclitaxel plus Gemcitabin: Patienten mit mäßig differenzierten Tumoren, solche mit Lymphknotenmetastasen und diejenigen mit normalen Titern des Tumormarkers CA19-9. Auch in der (vorab geplanten) Auswertung des krankheitsfreien Überlebens, wenn dieses von den Prüfärzten beurteilt wurde, schnitt die Kombination signifikant besser ab mit median 16,6 versus 13,7 Monaten (HR 0,82; p = 0,0168).

Ebenfalls statistische Signifikanz erreichte der Unterschied beim sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens mit median 40,5 Monaten unter der Kombinationstherapie gegenüber 36,2 Monaten unter der Monotherapie (HR 0,82; p = 0,045). Hier schnitten in der Subgruppenanalyse vor allem die Patienten mit einem ECOG-Status von 1, mit mäßig differenzierten Tumoren, positiven Lymphknoten und normalen CA19-9-Werten günstig ab.

Das Sicherheitsprofil von nab-Paclitaxel/Gemcitabin entsprach dem im metastasierten Setting in der MPACT-Studie. Welche Rolle die Kombination in der Adjuvanz spielen könnte, wird sich zeigen, wenn die endgültigen Daten zum Gesamtüberleben vorliegen, so Tempero. Die weitere Untersuchung des Protokolls könnte sich vor allem bei speziellen Patientengruppen (etwa denen mit positiven Lymphknoten oder denjenigen, für die eine FOLFIRINOX-Therapie nicht infrage kommt) lohnen.

Ösophagus-/Magenkarzinom

Adjuvante Therapie: auf jeden Fall mit Platin 

Beim radikal operierten Magenkarzinom ist eine adjuvante Chemo- oder Chemoradiotherapie seit Jahren Standard. Um das beste Regime zu finden, wurde eine Reihe randomisierter Studien durchgeführt, nicht immer mit Erfolg: So konnte in der ARTIST-Studie die Zugabe einer Bestrahlung zu einer Chemotherapie mit Capecitabin/Cisplatin keine Überlegenheit zeigen [6, 7]. Die koreanische Studiengruppe hat mittlerweile die Studie ARTIST-2 gestartet, in der eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie (S-1) in einem zweiten Arm randomisiert mit Oxaliplatin (SOX), und diese Kombination in einem dritten Arm um eine Strahlentherapie von 45 Gy (SOXRT) ergänzt wurde. Eine Interimsanalyse von 538 der 900 geplanten Patienten, die alle eine D2-Gastrektomie erhalten hatten und von denen zwei Drittel eine Erkrankung im Stadium III hatten, konnte Se Hoon Park, Seoul, in Chicago vorstellen [8].

Darin zeigten sich beim primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben die beiden Kombinationstherapien der alleinigen S-1-Gabe überlegen: Die 3-Jahres-Raten betrugen 65% für S-1, 78% für SOX und 73% für SOXRT. Das bedeutete eine Überlegenheit von SOX (HR 0,617; p = 0,016) und SOXRT gegenüber S-1 (HR 0,686; p = 0,057), während der Unterschied zwischen SOX und SOXRT mit einer Hazard Ratio von 0,910 (p = 0,667) nicht signifikant ausfiel. Auf Grundlage dieser Daten mit 145 Ereignissen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens sah das unabhängige Datenmonitoring-Komitee den primären Endpunkt als erreicht an und empfahl, die Studie zu beenden. Die Nachbeobachtung der mittlerweile 547 behandelten Patienten wird aber fortgeführt, um zu gegebener Zeit finale Ergebnisse auch zu den sekundären Endpunkten präsentieren zu können, zu denen auch das Gesamtüberleben zählt. 

Checkpoint-Inhibition in die Erstlinie?

Beim HER2-negativen, fortgeschrittenen Magenkarzinom ist eine platinbasierte Chemotherapie der Standard in der Erstlinie. Günstige Ergebnisse in späteren Therapielinien haben für den PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab in den USA auch bereits zur Zulassung geführt. Deshalb kam der Erstlinienstandard Chemotherapie nun in der globalen Phase-III-Studie KEYNOTE-062, die Josep Tabernero, Barcelona, vorstellte, auf den Prüfstand [9]: Darin wurden 763 Patienten, deren Karzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs PD-L1 exprimierten (CPS ≥ 1), in drei Gruppen randomisiert und erhielten entweder eine Chemotherapie (Cisplatin plus 5-FU oder Capecitabin) alleine oder den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab alleine oder beide Therapiemodalitäten in Kombination. Ein primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben in den Patienten-Strata mit einem CPS-Score von ≥ 1 bzw. ≥ 10. 

Nach median 11,3 Monaten Nachbeobachtungsdauer war Pembrolizumab der Chemotherapie bei den Patienten mit CPS ≥ 1 beim Gesamtüberleben nicht unterlegen, während bei denen mit CPS ≥ 10 ein Vorteil von 17,4 versus 10,8 Monaten beobachtet wurde (HR 0,69; 95%-KI 0,49–0,97). Nach zwölf Monaten waren noch 57% versus 47% der Patienten am Leben, nach zwei Jahren 39% versus 22%. Die kombinierte Immunchemotherapie war der alleinigen Chemotherapie in beiden Strata tendenziell, aber nicht signifikant überlegen. Beim progressionsfreien Überleben zeigte sich kein Hinweis auf eine Überlegenheit in einem der beiden Immuntherapie-Arme, während bei der Ansprechrate die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie unabhängig vom CPS-Wert besser abschnitt.

Deutlich im Vorteil war die Monotherapie mit dem Checkpoint-Inhibitor bei der Toxizität: Nebenwirkungen vom Grad 3–5 wurden hier nur bei 17% der Patienten beobachtet, hingegen bei 73% derer im Kombinations- und bei 69% im Chemotherapie-Arm. Beim Verträglichkeitsprofil ist Pembrolizumab also der Chemotherapie alleine ebenso wie der Kombination überlegen; beim Überleben ist der Antikörper bei einem CPS-Wert von ≥ 1 zumindest nicht unterlegen, bei CPS ≥ 10 schneidet er sogar günstiger ab.

PD-L1-Inhibitor bei Ösophagus­karzinom?

Auch beim Adenokarzinom von Ösophagus und gastroösophagealem Übergang werden moderne Immuntherapien untersucht. Als Beispiel sei eine Phase-II-Studie herausgegriffen, in der 24 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren dieser Lokalisationen nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie und radikaler Operation ein Jahr lang alle vier Wochen den PD-L1-Inhibitor Durvalumab erhielten [10]. Nach median 14,5 Monaten sind 17 Patienten weiterhin krankheitsfrei, von den übrigen sieben weisen sechs Fernmetastasen und einer ein lokoregionäres Rezidiv auf. Nach einem Jahr lag die rezidivfreie Überlebensrate mit 79% deutlich über den 50%, die aus historischen Kon­trollkollektiven bekannt sind. Die Gesamtüberlebensrate betrug nach einem Jahr 95,5%, nach zwei Jahren 59,2%. Die Phase-II-Studie soll zunächst um 14 weitere Patienten ergänzt werden, so Mamdani. Die Ergebnisse sind so ermutigend, dass sich die weitere Testung des Antikörpers in dieser Indikation anbietet.

Leberzellkarzinom

Operation oder RFA?

Beim lokal begrenzten hepatozellulären Karzinom mit wenigen Krankheitsherden kann man operieren oder interventionell mit Radiofrequenzablation behandeln. Welcher dieser beiden Ansätze der bessere ist, ist derzeit unklar – von vier randomisierten Studien konnten drei keinen Unterschied belegen, in einer zeigte sich ein Vorteil zugunsten der Chirurgie. Japanische Kollegen haben deshalb beide Verfahren in der randomisierten SURF-Studie noch einmal anhand von 308 Patienten verglichen, die höchstens drei Leberherde von maximal 3 cm Durchmesser aufweisen durften [11].

Nach median fünfjähriger Nachbeobachtung zeigten sich für den ko-primären Endpunkt rezidivfreies Überleben 3-Jahres-Raten von 49,8% für die Operation und 47,7% für den interventionellen Eingriff. Es gab keine perioperativen Todesfälle, aber die Radiofrequenzablation war mit einem deutlich geringeren Aufwand verbunden, was sowohl die mediane Dauer des Eingriffs (40 vs. 274 Minuten; p < 0,01) als auch die mediane stationäre Verweildauer (10,0 vs. 17,0 Tage; p < 0,01) anging. Damit fehlt für eine abschließende Beurteilung noch die Auswertung des Gesamtüberlebens, die nach zwei weiteren Jahren erfolgen soll, so Nakimi Izumi, Tokyo.

Checkpoint-Inhibition in der Zweitlinie?

Immuncheckpoint-Inhibitoren werden mittlerweile bei nahezu allen Tumor­entitäten getestet, so auch beim Leberzellkarzinom, das sich durch seine oft inflammatorische Natur einer- und ein immunsuppressives Microenvironment andererseits für solche Therapien anbietet. In einer Phase-II-Studie hatte Pem­brolizumab in der Zweitlinie nach Sorafenib-Behandlung ein positives Wirksamkeitssignal gezeigt und war ebenso wie der andere PD-1-Inhibitor Nivolumab von der US-Zulassungsbehörde FDA für ein beschleunigtes Verfahren zugelassen worden. In der Phase-III-Studie KEYNOTE-240 wurden insgesamt 413 Patienten mit metastasierter Erkrankung, die bereits Sorafenib erhalten hatten, im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, entweder Pembrolizumab oder Placebo zu bekommen [12]. Ko-primäre Endpunkte waren Gesamt- und progressionsfreies Überleben.

Nach einem Follow-up von median 13,8 Monaten war Pembrolizumab nominell sowohl beim Gesamtüberleben (median 13,9 vs. 10,6 Monate; HR 0,781; p = 0,0238) als auch beim progressionsfreien Überleben (median 3,0 vs. 2,8 Monate; HR 0,718; p = 0,0022) überlegen. Das traf auch auf alle untersuchten Subgruppen zu; allerdings wurden die vorab festgelegten sehr strengen statistischen Erfordernisse für Signifikanz damit nicht erreicht: Dafür wurden p-Werte von 0,0174 für das Gesamt- und von 0,0020 für das progressionsfreie Überleben verlangt. Da die Daten aber vergleichbar mit denen der KEYNOTE-224-Studie sind und das Verträglichkeitsprofil von Pembrolizumab den bekannten Werten entsprach, werden jetzt die Resultate einer weiteren Phase-III-Studie abgewartet, der im asiatisch-pazifischen Raum laufenden KEYNOTE-394-Studie [13].

Kolorektales Karzinom

Lebermetastasen: laparoskopische Operation schneller als offene

Die chirurgische Entfernung von Leberfiliae des kolorektalen Karzinoms kann aus einer metastasierten eine potentiell heilbare Erkrankung machen. Prinzipiell lassen sich diese Eingriffe unter bestimmten Umständen auch laparoskopisch durchführen: Diese Technik hat sich in den letzten Jahren auch weltweit stark ausgebreitet, ohne dass allerdings die langfristigen Folgen der laparoskopischen und der offenen Operation jemals in einer randomisierten kontrollierten Studie verglichen worden wären. Chirurgen am Universitätsklinikum in Oslo haben in einer monozentrischen Studie 280 geeignete Patienten mit radikal resezierbaren Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms auf eine der beiden Techniken randomisiert [14]. 

Primärer Endpunkt war dabei die postoperative Morbidität in den 30 Tagen nach dem Eingriff, und hier zeigte sich ein deutlicher Abfall von 31% nach offener auf 19% nach endoskopischer Operation. Das Gesamtüberleben, ein sekundärer Endpunkt, der nach mindestens dreijähriger Nachbeobachtung aller Patienten ausgewertet wurde, unterschied sich mit median 80 versus 81 Monaten nicht zwischen den Gruppen. Auch bei anderen sekundären Endpunkten wie der Rate an R0-Resektionen oder des Ausmaßes der Resektionsränder gab es keine nennenswerten Differenzen. Vorteile zeigte die laparoskopische Operation bei einigen perioperativen Parametern wie der Häufigkeit von Komplikationen, der Verweildauer im Krankenhaus (median 53 vs. 96 Stunden), dem Opiat-Bedarf, der nach offener Operation mehr als dreimal höher war, und bei der Lebensqualität in den ersten vier Monaten postoperativ. Zusammen mit den vergleichbaren onkologischen Ergebnissen, so die Autoren, kann diese Studie als Ermutigung für Chirurgen verstanden werden, häufiger den endoskopischen Zugang zu wählen.

Neoadjuvante Therapie beim Kolonkarzinom

Die neoadjuvante Chemotherapie ist bei einer Reihe von Tumorentitäten sehr verbreitet, darunter auch das Rektumkarzinom, aber bei den auf das Kolon beschränkten Tumoren spielt sie bisher eine untergeordnete Rolle. Dabei gibt es eine Reihe potentieller Vorteile: Bei einem Ansprechen auf die neoadjuvante Behandlung würde möglicherweise das Risiko für eine nicht radikale Resektion reduziert, außerdem würde man eventuell vorhandene Mikrometastasen bis zu vier Monate früher behandeln, als das mit einer adjuvanten Therapie geschieht, und schließlich gibt das Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie wertvolle Hinweise auf die Tumorbiologie und würde bei der Personalisierung der Behandlung helfen. 

Eine multizentrische britische Studiengruppe hat deshalb die FOxTROT-Studie aufgelegt, in der in Großbritannien, Dänemark und Schweden 1.052 Patienten mit einem Kolonkarzinom des Stadiums T3–4, N0–2, M0 im Verhältnis 2 : 1 randomisiert wurden [15]: Sie erhielten entweder zunächst neoadjuvant sechs Wochen lang FOLFOX, wurden dann operiert und anschließend 18 Wochen lang weiter mit FOLFOX behandelt, oder sie bekamen in gewohnter Weise die gesamte 24-wöchige Chemotherapie nach der Operation. Primärer Endpunkt war die Freiheit von Rezidiven oder persistierender Erkrankung nach zwei Jahren.