Die zeitgleiche Entdeckung von Mutationen im Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) durch zwei Forschergruppen aus Boston im Jahr 2004 führte rasch zu einer Revolution der Onkologie und der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Patienten, deren Tumor diese Mutationen aufwies, profitierten sehr rasch und dauerhaft von einer Therapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Damit war der Startschuss für die Identifizierung von Treibermutationen und die Entwicklung spezifischer Inhibitoren beim NSCLC gefallen.
In rascher Folge wurden weitere Treibermutationen identifiziert: Auf die ALK-Translokation folgte das ROS1-Rearrangement und kürzlich die BRAF-V600E-Mutation als Treibermutation mit zugelassenen und sehr wirksamen zielgerichteten Therapieoptionen. Weitere genetische Aberrationen im KRAS-, RET-, HER2- oder PIK3CA-Gen können im Tumorgewebe gehäuft identifiziert werden, allerdings konnten für diese Treibermutationen bislang noch keine hinreichend wirksamen Therapien entwickelt werden bzw. befinden sich diese in frühen klinischen Erprobungen.
Insgesamt verläuft die Entwicklung der zielgerichteten Therapien aber rasant: Für EGFR und ALK kennen wir mittlerweile drei Generationen von Medikamenten, die teilweise in unterschiedlichen Sequenzen eingesetzt werden können und die Chemotherapie in spätere Therapielinien verdrängen konnten.
Schlüsselwörter: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, NSCLC, Treibermutationen, EGFR-Mutation, ALK-Translokation, ROS1-Rearrangement, BRAF-Mutation, MET-Mutation, RET-Mutation, NTRK-Rearrangement, KRAS-Mutationen
Nahezu alle zielgerichteten Therapien zeigen gegenüber einer Chemotherapie ein besseres Gesamtansprechen (ORR), eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie wegen des geringeren Toxizitätsniveaus eine verbesserte Lebensqualität (Quality of Life, QoL). Aufgrund der hohen Cross-over-Raten auf die zielgerichteten Substanzen in den Kontrollarmen der betreffenden randomisierten Studien gelang es in der Regel nicht, einen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) zu zeigen. Voraussetzung für den Einsatz einer zielgerichteten Therapie ist der Nachweis der Zielstruktur im Tumorgewebe, für die je nach Erfordernis verschiedene, zum Teil redundante oder komplementäre diagnostische Verfahren zur Verfügung stehen. Über den aktuellen Stand der Therapie von Erkrankungen mit den einzelnen Treibermutationen werden wir im Folgenden berichten.
EGFR
Die Überlegenheit der zielgerichteten Therapie mit den EGFR-TKI der ersten und zweiten Generation (Gefitinib, Erlotinib und Afatinib) konnte in zahlreichen Studien eindrucksvoll demonstriert werden. Sowohl Ansprechraten (ORR), progressionsfreies und Gesamtüberleben als auch QoL waren unter der jeweiligen TKI-Therapie in der Erstlinien-Situation gegenüber einer platinhaltigen Standard-Chemotherapie signifikant und klinisch relevant verbessert. Aufgrund der hohen Rate an Postprogressions-Therapien mit EGFR-TKI im Sinne eines Cross-overs von Chemotherapie auf TKI konnte auf Einzelstudienniveau jedoch nie ein Überlebens-Benefit gezeigt werden. Allerdings war in der finalen Auswertung z. B. der OPTIMAL-Studie (Erlotinib vs platinbasierte Chemotherapie) ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten, die jemals einen EGFR-TKI erhalten hatten, gegenüber den lediglich konventionell zytotoxisch behandelten Patienten zu sehen [1]. Die gepoolte Analyse der Afatinib-Studien Lux-Lung 3 und 6 konnte zudem in einer vorgeplanten Subgruppenanalyse einen signifikanten OS-Benefit für die Subgruppe mit der häufigsten Mutation del19 demonstrieren [2], welcher jeweils auch auf Einzelstudien-Niveau (Lux-Lung 3 bzw. Lux-Lung 6) gezeigt werden konnte.
Afatinib zeigte gegenüber Gefitinib in der Lux-Lung-7-Studie einen signifikanten Vorteil hinsichtlich PFS und ORR, ein Überlebensvorteil konnte nicht ausgemacht werden [3, 4].
Die Kombination von Erlotinib mit Bevacizumab verlängert das progressionsfreie Überleben, eine OS-Verlängerung konnte aber auch mit dieser Kombination gegenüber dem Standard (Erlotinib-Monotherapie) bislang nicht nachgewiesen werden. Die Kombinationstherapie weist zudem eine vermehrte Toxizität, insbesondere eine hohe Rate von arterieller Hypertonie, Proteinurie und Blutungen auf. Die Kombinationstherapie wurde 2016 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen. Möglicherweise profitiert die Subgruppe der Raucher mehr von dieser Kombination [5, 6]; wegen der erhöhten Toxizität und dem fehlenden Nachweis eines Überlebensvorteils sollte die Entscheidung zur Kombinationstherapie in der Erstlinie jedoch sorgfältig abgewogen werden.
Dacomitinib, ein bisher experimenteller Zweitgenerations-TKI, der in den ARCHER-Studien evaluiert wurde/wird, zeigte als zweiter TKI einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber Gefitinib und in der aktuellen Auswertung auch einen signifikanten OS-Vorteil [7, 8]; die Marktzulassung ist bei der EMA eingereicht. Dacomitinib ist somit der aktuell einzige TKI, der im direkten Vergleich mit einer anderen zielgerichteten Therapie einen Überlebensvorteil zeigt.
Nach 8–14 Monaten Therapie mit den oben genannten TKI kommt es jedoch bei den meisten Patienten zu einem Tumorprogress im Sinne einer erworbenen TKI-Resistenz. In Re-Biopsie-Kohorten kann mittlerweile der Treiber der Tumorprogression in den meisten Fällen identifiziert werden. Die häufigste Resistenzmutation (T790M Exon 20) ist eine sogenannte Gatekeeper-Mutation des EGF-Rezeptors. Der mutationsspezifische TKI Osimertinib konnte in dieser Situation eine eindrucksvolle Überlegenheit gegenüber einer platinhaltigen Kombinations-Chemotherapie nachweisen [9]: Das progressionsfreie Überleben nach T790M-positiver, erworbener EGFR-TKI-Resistenz betrug in der AURA3-Studie 8,5 Monate gegenüber 4,2 Monaten im Chemotherapie-Arm. Durch die relativ geringe Wirkung auf den EGFR-Wildtyp ist Osimertinib derzeit der EGFR-TKI mit dem günstigsten Nebenwirkungsprofil. Osimertinib zeigte überdies in der Phase-III-Studie FLAURA im Vergleich zu Gefitinib oder Erlotinib ein deutlich verbessertes PFS bei erneut geringerer Toxizität auch in der Erstlinie [10]; sollten auch die OS-Daten positiv sein, wird sicherlich Osimertinib in Zukunft der Standard für die Erstlinientherapie des EGFR-mutierten NSCLC sein. Eine Zulassung für die Ersttherapie bei Vorliegen von EGFR-Mutationen existiert seit Juni 2018.
Die 40% nicht mit T790M assoziierten Resistenzen sind heterogen, in einigen Fällen kann keine Treibermutation gefunden werden, Mechanismen wie die Amplifikation von MET oder HER2 sowie andere Treibermutationen wie ALK- oder ROS1-Translokatsionen oder BRAF-Mutationen sind beschrieben. In seltenen Fällen kann auch die Transformation in ein kleinzelliges Lungenkarzinom beobachtet werden, insbesondere bei Patienten, deren Tumoren eine p53-Komutation aufweisen. Die Resistenzmechanismen unter einer Therapie mit Osimertinib sind ebenfalls heterogen, insbesondere finden sich weitere Exon20-Punktmutationen wie C797S, die nicht oder nur sehr kurz auf eine erneute Therapie mit Frühgenerations-TKI ansprechen. Insgesamt sind auch multiple parallele Resistenzmechanismen gehäuft nachweisbar.
Die Therapie dieser seltenen Mutationen bekommt durch die zunehmende Selektion einen hohen medizinischen Stellenwert; neue, spezifisch für diese Mutationen entwickelte Substanzen befinden sich in früher klinischer Prüfung. Sollte keine erneute zielgerichtete Therapie möglich sein, sollte nach Möglichkeit eine platinhaltige Chemotherapie gegeben werden. Die Daten der IMpower-150-Studie zeigen auch für die Kombination Carboplatin-Paclitaxel-Bevacizumab-Atezolizumab eine überlegene Aktivität im Vergleich zur Immuntherapie-freien Kombination [11]. Der Einsatz der Chemotherapie sollte erst nach dem Versagen sämtlicher zielgerichteter Therapieoptionen erfolgen.
ALK-Translokationen
Translokationen des Gens für die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) finden sich bei 3–4% aller Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen; bei Plattenepithelkarzinomen stellt diese Aberration ebenso wie die meisten anderen Treibermutationen eine Rarität dar. Eine Testung wird deswegen nur bei Nie-Rauchern oder Ex-Rauchern mit weniger als 15 Pack-years empfohlen.
Der Erstgenerations-ALK-Inhibitor Crizotinib konnte eindeutig seine Überlegenheit im Vergleich zur Chemotherapie in der Erst- und Zweitlinien-Situation zeigen und galt folgerichtig bis zur Zulassung der Zweitgenerations-TKI Ceritinib und Alectinib als Goldstandard in der Therapie. Alectinib zeigte in zwei Phase-III-Studien im direkten Vergleich zu Crizotinib eine hochsignifikante und klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens [12, 13]. Da auch die Rate an Metastasen im ZNS, eines recht häufigen Ereignisses bei ALK-positivem NSCLC, innerhalb der ersten zwölf Therapiemonate relevant und signifikant niedriger war, ist Alectinib seit der Zulassung die Therapie der Wahl für Patienten mit ALK-positivem Lungenkarzinom.
Ceritinib zeigt in Zulassungsstudien eine deutliche Überlegenheit gegenüber einer Chemotherapie sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinien-Situation. Die Dosis von 750 mg täglich ist allerdings auch mit einer erheblichen Toxizität vergesellschaftet. Eine Dosisreduktion auf 450 mg/d, eingenommen mit einer mäßig fetthaltigen Mahlzeit, führt jedoch zu deutlich besserer Verträglichkeit bei wohl erhaltener Effektivität [14, 15].
Das PFS nach Crizotinib-Versagen in der Erstlinie zeigte sich insbesondere mit dem (noch) experimentellen Wirkstoff Brigatinib mit 12,9 Monaten in der höheren Dosierung von 180 mg/d vielversprechend hoch [16]. Eine vielversprechende Substanz mit In-vitro-Wirksamkeit gegen fast alle bekannten Resistenz-vermittelnden Mutationen ist auch Lorlatinib [17]. In Zukunft wird auch in diesem Setting der Re-Biopsie eine zunehmende Bedeutung zukommen, da mit den bereits zugelassenen und kommenden ALK-Inhibitoren wirksame Therapieoptionen mit unterschiedlichen In-vitro-Aktivitäten, die unterschiedlichen Resistenzmutationen betreffend, zur Verfügung stehen [18] und damit eine Mutations-selektive Differenzialtherapie ermöglicht werden kann.
Für die Zukunft werden sicherlich auch Ko-Mutationen wie inaktivierende P53-Mutationen oder der Nachweis unterschiedlicher ALK-Varianten (je nach ALK-Fusionspartner) mit unterschiedlicher Prognose und anderen Resistenzmutationen von Bedeutung sein [19]. Durch den Einsatz mehrerer ALK-Inhibitoren können heute Überlebenszeiten um vier Jahre und länger erzielt werden.
Auch die Gruppe der Patienten mit vorbehandelten ALK-positiven Tumoren – eine weitere Patientengruppe, die einer Immuntherapie bisher nicht gut zugänglich war – zeigte in der IMpower-150-Studie ein besseres Outcome unter einer Vierfach-Therapie mit Platindoublette, Bevacizumab und Atezolizumab [11]. Eine Chemotherapie bei ALK-positivem NSCLC sollte Pemetrexed-haltig sein.
ROS1-Rearrangement
Die dritte Entität mit zugelassener zielgerichteter Therapieoption ist das
NSCLC mit ROS1-Rearrangement. Diese Treibermutation findet sich ebenfalls gehäuft bei Adenokarzinomen und jüngeren Patienten, die nicht oder nur wenig geraucht haben; die Häufigkeit liegt bei etwa 1%. Patienten mit ROS1-Translokation haben insgesamt eine günstigere Prognose, mit Crizotinib wurde eine zielgerichtete Therapie zugelassen, die eine hohe Ansprech-Wahrscheinlichkeit besitzt und ein auch für zielgerichtete Therapien langes progressionsfreies Überleben ermöglicht [20]. Auch unter einer Chemotherapie sieht man relativ lange Therapieverläufe, insbesondere Pemetrexed scheint bei dieser Treibermutation einen günstigen Effekt zu haben und sollte bevorzugt eingesetzt werden. Eine randomisierte Studie, die den Effekt der zielgerichteten Therapie mit einer Chemotherapie vergleichen würde, existiert nicht; aufgrund der besseren Verträglichkeit und wohl auch besseren Effektivität empfehlen die nationalen und internationalen Leitlinien den Einsatz von Crizotinib in der Erstliniensituation. Cabozantinib und Lorlatinib sind mögliche TKI in der Zweitliniensituation [21, 22], sie sind allerdings weder (in dieser Indikation) zugelassen, noch ist eine solche Zulassung mittelfristig zu erwarten. Auch bei Vorliegen dieser Mutation kann ein Gesamtüberleben über vier Jahre erzielt werden.
BRAF-Mutation
Bei ungefähr 2–4% der NSCLC-Patienten liegt eine Mutation der BRAF-Kinase vor. Bei wiederum 1–2% dieser Patienten lässt sich eine BRAF-V600-Mutation nachweisen, die eine Aktivierung des entsprechenden MAP-Signalweges (RAS-RAF-MEK-ERK-Signalkaskade) vermittelt. Mit der Kombination von Dabrafenib – einem BRAF-Inhibitor – und Trametinib – einem MEK-Inhibitor, der die im Signalweg nachgeschalteten Mitogen-aktivierten Kinasen 1 und 2 (MEK1, MEK2) inhibiert, gibt es seit April 2017 eine wirksame zugelassene TKI-Therapie für diese seltene Subentität. Dabrafenib zeigte in der Monotherapie eine ORR von 33% bei vorbehandelten Patienten mit einem PFS von 5,5 Monaten und einem OS von 12,7 Monaten. An unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist das vermehrte Auftreten von kutanen Plattenepithelkarzinomen (in dieser Studie 12%) hervorzuheben [23]. Für die Zulassung entscheidend war die Phase-II-Studie zur Wirkstoffkombination von Dabrafenib und Trametinib, die bei vorbehandelten Patienten eine ORR von 63% mit einem PFS von 9,7 Monaten erreichte. Eine Aussage zum OS sowie ein direkter Vergleich zur Chemotherapie fehlt derzeit noch. Die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib stellt jedoch aufgrund ihrer Wirksamkeit eine wichtige Therapieoption beim BRAF-V600E-mutierten NSCLC dar und sollte präferenziell bereits in der ersten Therapielinie gegeben werden.
MET-Mutationen
Veränderungen des MET-Gens wurden initial als erworbener Resistenzmechanismus nach Gefitinib-Therapie ausgemacht. Die Exon14-Alterationen und MET-Amplifikationen finden sich in ca. 2–4% der Adenokarzinome und 1–2% der Plattenepithelkarzinome und können schon a priori als Ko-Mutation bei den EGFR- (auch KRAS-, HER2- und BRAF-) mutierten NSCLCs vorkommen. Der MET-Rezeptor zeigt eine Strukturhomologie mit ROS1 und ALK, sodass auch hier Crizotinib eine wirksame Behandlung darstellt. In der aktuellen Phase-I-Studie konnte ein Tumoransprechen in Abhängigkeit von der Höhe der Amplifikation gezeigt werden (50% ORR in der Gruppe der High-level-MET-Amplifikation; [24]). Diverse MET-Inhibitoren sind in der frühen klinischen Entwicklung, darunter ist das Capmatinib (INC280) bereits in der Phase II angekommen und zeigt vielversprechende Ergebnisse im Einsatz als Monotherapie bei High-level-MET-Amplifikation [25], wie auch in der Kombination mit Erlotinib oder Gefitinib beim EGFR-mutierten/MET-amplifizierten NSCLC [26, 27]. Ein weiterer Kandidat ist das Tepotinib, welches vorwiegend bei MET-Exon14-Alterationen erprobt wird [28].
RET-Mutationen
Auch RET-Alterationen gehören mit einer Frequenz von 1% bei den Adenokarzinomen zu den seltenen Treibermutationen. Neben Kasuistiken wurden 2017 erstmals 165 Patienten aus dem globalen RET-Register zusammenfassend beschrieben [29]. Viele Multikinase-Inhibitoren haben eine RET-inhibierende Wirkung, darunter vor allem Cabozantinib, Alectinib, Vandetanib und Sunitinib. Das Tumoransprechen auf diese Inhibitoren war jedoch mit 18–37% dürftig und mit einem PFS von 2,3 Monaten von geringer Dauer. Vielversprechende Ergebnisse konnte unterdessen in einer kürzlich vorgestellten Phase-I-Studie der RET-Inhibitor LOXO-292 mit einer ORR von 77% und einer Tumorkontrollrate von 100% beim vorbehandelten NSCLC unabhängig vom Fusionspartner demonstrieren [30]. LOXO-292 zeigte auch kasuistisch eine intrakranielle anti-tumorale Aktivität. Daten zur Dauer des Ansprechens (PFS) und Dauer des Gesamtüberlebens waren allerdings noch unreif, sie geben jedoch Anlass zum Optimismus, dass auch für diese häufig bei jungen Patienten auftretende Subentität in absehbarer Zeit eine wirksame Therapieoption zur Verfügung stehen wird.
NTRK1–3
Entrectinib ist ein First-in-class-pan-TRK-Inhibitor mit hoher In-vitro-Aktivität gegen Fusionsproteine der NTRK-Kinase (sowie auch gegenüber ROS1 und ALK), einer Treibermutation, die in unterschiedlicher Frequenz bei zahlreichen soliden und hämatologischen Malignomen in zumeist niedriger Frequenz gefunden wird. Beim NSCLC wird eine Häufigkeit von 1–3% für NTRK1-Rearrangements und eine Frequenz im Promillebereich für NTRK3-Fusionen angegeben. Entrectinib wurde im Rahmen einer Phase-I-Basket-Studie an unterschiedlichen Tumorentitäten geprüft. Die positiven Signale aus der Phase-I-Studie führten zur Konzeption der Phase-II-Studie „STARTRK2“, deren vorläufige Ergebnisse Mitte 2017 vorgestellt wurden. Aufgrund eines ORR von 78% und eines langen PFS von 29,6 Monaten wurde seitens der amerikanischen Arzneiagentur (FDA) bereits eine Zulassung gewährt [31]. Seitens der EMA wurde Entrectinib in das sogenannte PRIME-Programm aufgenommen, um ein beschleunigtes Zulassungsverfahren zu erhalten.
Weitere NTRK-Inhibitoren sind in der frühen Entwicklung, darunter
LOXO-101, TPX-0005, Larotrectinib und TSR-011, bisher allerdings nur in frühen klinischen Phasen.
Andere Treibermutationen: KRAS
Die häufigste Treibermutation des Adenokarzinoms ist die aktivierende KRAS-Mutation, die eigenständig sowie in Kombination mit EGFR- und anderen Mutationen auftritt. Seit über einem Jahrzehnt wird versucht, eine KRAS-inhibierende Therapie zu etablieren, die gegenüber den aktuellen Therapiestandards einen Vorteil bringt, bisher allerdings ohne nachhaltigen Erfolg [32]. Aktuelle Therapiebestrebungen testen vor allem die Inhibition multipler Targets, die Einfluss auf den MAP-Kinase-Signalweg haben, darunter die Inhibition von MEK, PI3K, CDK4/6, FAK, HSP90 oder FGFR1. Präliminäre Ergebnisse waren zum Teil vielversprechend, die erzielten Effektivitätsdaten müssen jedoch in größeren Studien verifiziert werden.
Weitere Treibermutationen mit klinischem Potenzial sind FGRF1- und DDR2-Mutationen bzw. Amplifikationen, die bisher außerhalb von frühen klinischen Studien noch keine praktische Bedeutung haben.
Fazit
In Anbetracht der Dynamik bei der Entdeckung von Treibermutationen und der damit einhergehenden Entwicklung von zielgerichteten Therapien ist langfristig mit einer weiteren Diversifizierung des Mutationsspektrums des NSCLCs zu rechnen. Um dem notwendigen medizinischen Erkenntnisgewinn gerecht zu werden, ist ein konsequenter Einschluss von Patienten (mit möglicherweise seltenen Treibermutationen) in klinische Studien unabdingbar.
