Non-Hodgkin-Lymphome: neue Therapiestrategien auf dem Prüfstand

Die Immunchemotherapie mit einer anschließenden zweijährigen Rituximab-Erhaltungstherapie ist seit Jahren der Behandlungsstandard beim neu diagnostizierten und therapiebedürftigen follikulären Lymphom. Im Bestreben, eine Chemotherapie-freie Therapiestrategie zu entwickeln, wird eine Reihe von Kombinationen getestet, darunter die mit Rituximab und dem Immunmodulator Lenalidomid („R2“), die in einer Phase-II-Studie vielversprechende Aktivität gezeigt hatte [1, 2]. Fest etabliert werden sollte diese Kombination in der Phase-III-Studie RELEVANCE, in der 1.030 Patienten mit follikulärem Lymphom und hoher Tumorlast randomisiert wurden, entweder eine klassische Immunchemotherapie (Rituximab in Kombination mit CHOP, Bendamustin oder CVP) oder die Kombination aus Rituximab und Lenalidomid zu erhalten. Wie Nathan Fowler, Houston, in Chicago und Frank Morschhauser, Lille, in Stockholm, berichteten [3, 4], wurde Lenalidomid für sechs bis zwölf vierwöchige Zyklen (mit jeweils einer Woche Pause) in einer Dosierung von 20 mg/d gegeben. Rituximab erhielten alle Patienten in der üblichen Dosierung von 375 mg/m2 während der Induktionstherapie und anschließend für bis zu zwei Jahre alle zwei Monate als Erhaltungstherapie.

Nach median 38 Monaten Nachbeobachtungszeit konnte für keinen der beiden ko-primären Endpunkte der Komplettremissionsrate nach 120 Wochen (48% vs. 53%); p = 0,13) und des progressionsfreien Überlebens (77% vs. 78% nach drei Jahren; Hazard Ratio 1,10; p = 0,48) eine Überlegenheit eines der beiden Protokolle bestätigt werden (Tab. 1). Diese Ergebnisse waren konsistent für alle untersuchten Subgruppen. Auch beim Gesamtüberleben ist zumindest bisher kein Unterschied zu verzeichnen (nach drei Jahren jeweils 94%). Die beiden Regimes unterschieden sich aber hinsichtlich der Häufigkeit von Grad-3/4-Nebenwirkungen: Unter der Immunchemotherapie gab es mehr Neutropenien (50% vs. 34%) und febrile Neutropenien (6% vs. 2%) und auch einen häufigeren Gebrauch von Wachstumsfaktoren, während unter der Lenalidomid-Therapie kutane Reaktionen vom Grad 3 oder 4 öfter auftraten (7% vs. 1%). Neue Primärmalignome wurden bei 7% der Patienten unter R2 und bei 9% unter Immunchemotherapie diagnostiziert, und Todesfälle durch Toxizitäten traten in beiden Armen bei 1% der Patienten auf. Rund 70% aller Patienten in beiden Gruppen beendeten die gesamte Therapie wie geplant.

Damit konnte erstmals in einer randomisierten Phase-III-Studie die Nicht-Unterlegenheit einer Chemotherapie-freien Behandlungsvariante gegenüber einer klassischen Immunchemotherapie mit Rituximab beim neu diagnostizierten follikulären Lymphom bestätigt werden. Im Falle einer Zulassung von Lenalidomid für diese Indikation könnten die unterschiedlichen Sicherheitsprofile möglicherweise als Entscheidungshilfe für oder gegen eine der Therapien dienen. Die Ergebnisse sind mittlerweile auch voll publiziert [5].

Ebenfalls von Frank Morschhauser wurde in Stockholm eine Phase-II-Studie präsentiert, in der ein neues Therapieprinzip beim rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphom erprobt wurde, für das neue Behandlungsformen dringend gesucht werden: Die Histon-Methyltransferase EZH2 spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Keimzentrumsreaktion, durch die die terminale Differenzierung von B-Lymphozyten im Keimzen­trum verhindert wird. Aktivierende Mutationen von EZH2 sind beim follikulären Lymphom gar nicht selten und stehen im Verdacht, onkogene Treibermutationen zu sein. Deshalb wurde mit Tazemetostat ein potenter, selektiver und oral verfügbarer Inhibitor dieses Enzyms entwickelt, der in einer Phase-I-Studie bereits Aktivität bei verschiedenen Erkrankungen, darunter auch Non-Hodgkin-Lymphomen, gezeigt hatte – unabhängig davon, ob das EZH2-Gen mutiert war oder nicht.

In einer multizentrischen Phase-II-Studie waren Patienten mit rezidivierten oder refraktären follikulären oder diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen eingeschlossen worden – sowohl solche mit mutiertem als auch solche mit Wildtyp-EZH2. Sie hatten Tazemetostat in einer Dosierung von zweimal täglich 800 mg erhalten. Morschhauser stellte in Stockholm die Ergebnisse der bisher 76 Patienten mit follikulärem Lymphom vor, die zuvor im Median bereits drei Therapien bekommen hatten [6]. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate: Kein Patient in der Kohorte mit mutiertem EZH2 (n = 22) war progredient, die Ansprechrate lag bei 82% mit einer Komplettremission (5%). Das progressionsfreie Überleben beträgt im Median mehr als 48 Wochen, die Dauer der Remissionen mehr als 32 Wochen. Zehn der 18 Patienten, die angesprochen hatten (56%), sind unter der Therapie weiterhin in Remission, so Morschhauser.

Bei den 54 Patienten mit Wildtyp-EZH2 lag die Gesamtansprechrate mit 35% deutlich niedriger, mit drei Komplettremissionen (6%); 16 dieser Patienten (30%) waren unter Tazemetostat progredient, aber auch hier sind elf der 19 ansprechenden Patienten (58%) weiterhin in Remission.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Tazemetostat waren Nausea, Anämie, Fatigue, Diarrhö und Asthenie, aber sie waren lediglich bei 12% der Patienten vom Grad 3 oder höher. Angesichts dieser guten Verträglichkeit und der ausgezeichneten Wirksamkeit bei diesen stark vorbehandelten Patienten – insbesondere bei denen mit EZH2-Mutationen – erscheint es lohnend, diese Therapieoption in weiteren Studien für das fortgeschrittene follikuläre Lymphom zu evaluieren.

Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab nach Immunchemotherapie gehört heute – vor allem aufgrund der Daten der PRIMA-Studie [7] – zum klinischen Standard beim follikulären Lymphom, nicht jedoch beim Marginalzonen-Lymphom, wo es bislang noch nicht viele Daten dazu gab. In der NHL7-2008-Studie der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) waren neben Patienten mit follikulärem auch 119 Patienten mit nicht vorbehandeltem Marginalzonen-Lymphom (Lymphknoten- und Milz-Befall, nicht aber MALT-Lymphome) eingeschlossen worden, über die Mathias Rummel, Gießen, in Stockholm berichtete [8]: Von den 108 Patienten, die auf eine Induktions-Immunchemotherapie mit Bendamustin und Rituximab mit mindestens einer partiellen Remission angesprochen hatten, konnten 104 auf eine Rituximab-Erhaltungstherapie (alle zwei Monate für insgesamt zwei Jahre) oder Beobachtung randomisiert werden. 

Nach median 76 Monaten Nachbeobachtung zeigte sich bei vergleichbarer Toxizität in den beiden Armen ein deutlicher Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens für die Erhaltungstherapie: Der Medianwert war in diesem Arm noch nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 92,2 Monate; die Hazard Ratio von 0,35 (95%-Konfidenzintervall 0,17–0,76) bedeutet eine geschätzte relative Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um etwa zwei Drittel, die auch signifikant ausfiel (p = 0,008). Bei einer Gesamtüberlebensrate nach sechs Jahren von 92% im Erhaltungs- versus 86% im Kontrollarm könnte auch das Mortalitätsrisiko etwa halbiert werden (HR 0,52), aber dieser Unterschied ist bisher noch nicht signifikant, so Rummel (95%-KI 0,20–1,39). Angesichts der beträchtlichen Verlängerung der Progressionsfreiheit sollte die Erhaltung damit aber auch beim Marginalzonen-Lymphom künftig zur Standardtherapie gehören.

Der Morbus Waldenström stand lange Zeit im Schatten häufigerer Lymphom-Erkrankungen, aber in den letzten Jahren sind vor allem durch stärkere internationale Kooperation erhebliche Fortschritte zu verzeichnen. Überwogen bis vor Kurzem die Kombination des CD20-Antikörpers Rituximab mit Zytostatika oder zielgerichteten Substanzen wie Bortezomib, ist nun auch – aufgrund von hervorragenden Phase-II-Daten – Ibrutinib, der erste in die Klinik eingeführte Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) in den USA und der Europäischen Union zur Behandlung der rezidivierten Waldenström-Makroglobulinämie zugelassen [9]. In einer Substudie der Phase-III-Studie iNNOVATE hatten Patienten mit Rituximab-refraktärem Morbus Waldenström einen deutlichen Nutzen von Ibrutinib erfahren [10]. In die Hauptstudie, die Meletios Dimopoulos, Athen, beim EHA-Kongress vorstellte, waren 150 therapienaive ebenso wie rezidivierte, aber nicht Rituximab-refraktäre Waldenström-Patienten eingeschlossen [11]; 45% der Patienten fielen in das therapienaive Stratum. Sie wurden randomisiert, achtmal Rituximab entweder mit Plazebo oder mit Ibrutinib als Dauertherapie zu erhalten. 

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, bestimmt durch ein unabhängiges Experten-Komitee, und hier konnte die Kombination aus dem Antikörper und dem BTK-Inhibitor das Risiko für Progression oder Tod um 80% reduzieren, so Dimopoulos: Der Medianwert war im experimentellen Arm noch nicht erreicht, im Plazeboarm lag er bei 20 Monaten, die Hazard Ratio betrug 0,20 (95%-KI 0,11–0,38; p < 0,0001; Abb. 1); nach 30 Monaten waren 82% bzw. 28% der Patienten noch progressionsfrei am Leben. Im Gegensatz zur Ibrutinib-Monotherapie war die Wirkung der Kombination unabhängig von molekulargenetischen Veränderungen in den Genen MYD88 und CXCR4. Auch die Ansprechrate war unter der Kombination mehr als verdoppelt (72% vs. 32%; p < 0,001), ebenso zeigten mehr Patienten einen nachhaltigen Anstieg der Hämoglobin-Werte (73% vs. 41%; p < 0,001). Drei von vier Patienten im Kombinationsarm wurden zum Zeitpunkt der Analyse noch behandelt. Beim Gesamtüberleben ist nach so kurzer Zeit bei einer relativ indolenten Erkrankung wie dem Morbus Waldenström noch kein Unterschied zu erwarten: Die 30-Monats-Raten lagen bei 94% versus 92%.

Grad-3/4-Nebenwirkungen, die im Kombinationsarm häufiger auftraten, waren Vorhofflimmern (12% vs. 1%) und ein Hypertonus (13% vs. 4%), während Infusionsreaktionen (1% vs. 16%) und ein IgM-Flare (alle Schweregrade 8% vs. 47%) im Rituximab-Arm häufiger waren. Schwerere Blutungen waren in beiden Gruppen gleich oft zu sehen (4%). Lediglich in 5% bzw. 4% der Fälle musste die Behandlung wegen Nebenwirkungen unterbrochen werden. 

Die Zugabe von Ibrutinib zu Rituximab stellt damit für alle Waldenström-Patienten (neu diagnostiziert ebenso wie rezidiviert) einen wirksamen Therapieansatz dar, unabhängig vom Prognose-Score und vom Genotyp der Erkrankung. Die Daten wurden im Anschluss an den EHA-Kongress voll publiziert [12]. 

In einer einarmigen Phase-II-Studie wurde der neue BTK-Inhibitor Acalabrutinib ebenfalls bei therapienaiven (n = 14) und rezidivierten oder refraktären Patienten (n = 92; median zwei Vorbehandlungen) mit Waldenström-Makroglobulin­ämie getestet [13, 14]. Nach median 25 Monaten Nachbeobachtung waren die Hälfte der therapienaiven und drei Viertel der vortherapierten Patienten immer noch in Behandlung mit der Studienmedikation, so Roger Owen, Leeds. Die Ansprechraten (einschließlich „minor re­sponses“) lagen bei 93% bzw. 94%; wurden nur mindestens partielle Remissionen gewertet, so hatten 79% bzw. 78% der Patienten angesprochen. Bei sehr guten partiellen Remissionen schienen die rezidivierten/refraktären Patienten einen gewissen Vorteil zu haben (32% vs. 7%), die 2-Jahres-Rate für progressionsfreies Überleben fiel für die therapienaiven Patienten etwas günstiger aus (90% vs. 82%), beim Gesamtüberleben gab es mit 92% bzw. 89% keine nennenswerten Unterschiede.

Auch dieser Inhibitor scheint also beim Morbus Waldenström hochgradig wirksam zu sein, mit anhaltenden Remissionen und einem akzeptablen Sicherheitsprofil.

Eine weitere hochwirksame neue Substanz, die immer mehr Eingang in die Therapie verschiedener hämatologischer Erkrankungen findet, ist der Apoptose-Induktor Venetoclax – bisher lediglich zugelassen bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), aber in klinischer Erprobung bei einer Vielzahl anderer Indikationen, darunter auch beim Morbus Waldenström: In einer Phase-II-Studie, die Jorge Castillo, Boston, in Stockholm präsentierte, wurden 30 Patienten mit symptomatischer Waldenström-Makroglobulinämie mit dem BCL2-Inhibitor behandelt [15]. Dabei wurde eine höhere Dosierung gewählt als sie bei der CLL angewendet wird: Die Patienten erhielten zunächst 200 mg/d, die im Wochenabstand über 400 auf 800 mg/d erhöht wurden; in dieser Dosierung wurde die Substanz dann über maximal zwei Jahre gegeben.

Die Patienten hatten vorher im Median zwei Therapien erhalten, bei der Hälfte waren darunter auch BTK-Inhibitoren gewesen. Nach sechs Monaten hatten sich alle Krankheitsparameter (Serum-IgM, Knochenmarksbeteiligung, Hämoglobin) hochsignifikant gebessert (p < 0,001). Die Ansprechrate (einschließlich „minor response“) lag bei 81%, 74% der Patienten erzielten mindestens eine partielle Remission, und die Wirkung war unabhängig in allen untersuchten Subgruppen. Allerdings scheinen Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber BTK-Inhibitoren sowie diejenigen mit CXCR4-Mutationen langsamer und weniger tief anzusprechen. Eine Krankheitsprogression zeigte unter der Behandlung mit Venetoclax lediglich ein einziger Patient; bei ihm lagen Mutationen von MYD88, CXCR4 und TP53 vor. 

Die Therapie war gut verträglich; trotz der zehnmal höheren Start- und der doppelt so hohen Enddosis im Vergleich zur CLL (die bei allen Patienten erreicht und nur bei zwei auf 600 mg/d reduziert wurde) wurden lediglich bei einem Patienten Laborhinweise auf ein Tumorlyse-Syndrom gefunden, das aber klinisch nicht in Erscheinung trat.

Auch beim Mantelzell-Lymphom, das eine Mittelstellung zwischen indolenten und aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen einnimmt, besteht insbesondere im rezidivierten bzw. refraktären Stadium, wo die Überlebensdauer der nicht selten noch jungen Patienten bei rund zwei Jahren liegt, dringender Bedarf an neuen Therapien – auch wenn in den letzten Jahren bereits einige neue Medikamente für diese Indikation zugelassen wurden (Lenalidomid, Ibrutinib). Nach Versagen von Ibrutinib beträgt die mediane Überlebenszeit beispielsweise nur etwa vier Monate. In einer Phase-I-Basketstudie hatten von 28 Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die zuvor keine BTK-Inhibitoren erhalten hatten, 21 angesprochen (75%), davon sechs (21%) mit einer Komplettremission. Darüber hinaus gibt es bisher keine Daten zum rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom, weshalb Toby Eyre, Oxford, beim EHA-Kongress Ergebnisse von 20 Patienten präsentierte, die nach Versagen von BTK-Inhibitoren im britischen Compassio­nate-Use-Programm Venetoclax erhalten hatten – ebenfalls mit einer Zieldosis von 80 mg/d [16]. Die Patienten hatten zuvor median drei Therapielinien erhalten, 29% waren in der ersten Remission mit einer autologen Stammzelltransplantation konsolidiert worden.

Die Ansprechrate auf Venetoclax lag bei 60%; ein Drittel dieser Patienten erzielte eine Komplettremission. Das progressionsfreie Überleben betrug median 2,6 Monate, das Gesamtüberleben median 4,3 Monate. Patienten, die auf BTK-Inhibitoren zuvor angesprochen hatten, zeigten eine höhere Ansprechrate unter Venetoclax als jene mit primärer Resistenz gegenüber den BTK-Hemmern (72,7% vs. 44,4%), aber das wirkte sich nicht positiv auf das progressionsfreie Überleben aus.

Die Verträglichkeit des BCL2-Inhibitors war gut, insbesondere kam es zu keinem klinischen Tumorlyse-Syndrom. Damit dürfte Venetoclax sich als Partner für künftige Kombinationsansätze beim Mantelzell-Lymphom anbieten.

Wenn man sich die Programme der entsprechenden Sitzungen beim EHA-Kongress ansieht, kündigt sich auch bei den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen etwa 20 Jahre nach der Einführung von Rituximab wieder eine neue Ära an. Dieses Mal geht es allerdings nicht um ein Medikament, sondern um eine Vielzahl verschiedener Substanzklassen, zu denen in Stockholm vielversprechende Ergebnisse vorgestellt wurden, darunter Immuncheckpoint-Inhibitoren, Antikörper-Toxin-Konjugate und CAR-T-Zellen:

Der Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab kann die Blockade von T-Lymphozyten, die durch die Interaktion von PD-L1 mit dem PD-1-Antigen auf Tumorzellen verursacht wird, aufheben; er ist bislang zur Therapie des Urothelkarzinoms und des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms zugelassen. In einer US-amerikanisch-italienisch-australischen Phase-I/II-Studie wurde er mit dem Standardprotokoll R-CHOP kombiniert [17] und bei 42 Patienten mit neu diagnostiziertem diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) angewandt, die ein Stadium III oder IV und einen IPI-Score von mindestens 2 oder ein Stadium II mit „Bulky disease“ aufwiesen (mindestens ein Lymphknoten ≥ 7 cm). Die Patienten erhielten acht Zyklen R-CHOP-21, jeweils mit Atezolizumab an Tag 1. Bei Patienten mit kompletter Remission schloss sich daran eine Konsolidierung mit Atezolizumab alle drei Wochen über ein Jahr an. Die theoretische Vorstellung hinter dieser Strategie ist, so Anas Younes, New York, dass Rituximab (und natürlich auch die Chemotherapie) die Abtötung der Lymphomzellen induziert, wobei Tumor-Antigene freigesetzt werden; gegen diese richten sich T-Lymphozyten, deren Aktivität durch Atezolizumab wiederhergestellt wird. Die vorab geplante Interimsanalyse, die Younes vorstellte, fand statt, nachdem die ersten 15 Patienten die Induktionstherapie beendet hatten. Primärer Endpunkt war neben der Sicherheit die Rate an Komplettremissionen nach Ende der Induktion, bestimmt mithilfe des PET/CT.

13 der 15 Patienten hatten auch bereits die Konsolidierungsphase begonnen, die mediane Beobachtungsdauer betrug für alle 42 Patienten 5,3 Monate, speziell für die Konsolidierungsphase 1,6 Monate. Es gab nur komplette Remissionen entsprechend den modifizierten Lugano-Kriterien 2014, und zwar bei 13 Patienten (87%). Von sechs Patienten standen Proben zur Verfügung, die zu Beginn positiv für eine minimale Resterkrankung (MRD) getestet wurden; fünf von ihnen waren nach Ende der Induktionsphase negativ geworden.

Grad-3/4-Nebenwirkungen wurden während der Induktionsphase bei 64% der Patienten registriert, während der Konsolidierung bislang nur bei 15%. Das bedarf natürlich der längeren Nachbeobachtung von noch mehr Patienten, aber wenn das Sicherheitsprofil unverändert bleibt, sieht die bisherige Aktivität dieser Kombination sehr vielversprechend aus, und es ist zu hoffen, dass die einjährige Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor vielleicht die Komplettremissionsrate noch erhöht, vor allem aber das Rezidivrisiko gegenüber der reinen Induktionstherapie reduziert.

B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome tragen auf ihrer Oberfläche das CD79b-Antigen, gegen das sich das Antikörper-Toxin-Konjugat Polatuzumab Vedotin richtet. Es wird in Kombination mit Bendamustin und Rituximab in einer randomisierten Phase-Ib/II-Studie bei jeweils 80 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom bzw. DLBCL geprüft. Nach median 15 Monaten war beim follikulären Lymphom noch kein Unterschied beim PET-Ansprechen und beim progressionsfreien Überleben nachzuweisen, aber bei den Patienten mit DLBCL, so Laurie Sehn, Vancouver, war bei beiden Parametern bereits ein signifikanter Vorteil durch die Zugabe des Immunkonjugats zu erkennen [18, 19]:

In den unabhängig begutachteten PET-Daten wurde im Verumarm bei 40% und im Kontrollarm bei 15% der Patienten eine Komplettremission diagnostiziert (primärer Endpunkt; p = 0,012), und auch beim progressionsfreien Überleben schnitt Polatuzumab Vedotin signifikant besser ab (median 6,7 vs. 2,0 Monate; HR 0,31; p < 0,0001), ebenso beim Gesamtüberleben (median 11,8 vs. 4,7 Monate; HR 0,35; p = 0,0008). Diese Überlegenheit war beim Ansprechen sowie bei den zeitabhängigen Parametern unabhängig von der Therapielinie oder vom Rezidivstatus (Tab. 2).